Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis   

Abk  ürzungsverzeichnis  IV

Abbildungsverzeichnis   VII

Tabellenverzeichnis   VII

1  Einleitung  1

2  Demenzen  3

3  Die Alzheimer-Krankheit.  4

3.1  Geschichte der Alzheimer-Krankheit.  5

3.2  Verlauf und Symptome  6

3.3  Molekularbiologie der Alzheimer-Krankheit.  9

3.3.1  Das β-Amyloid Vorläuferprotein  11

3.3.2  Die Prozessierung von APP  14

3.3.2.1  Der amyloidogene Weg  14

3.3.2.2  Der nicht-amyloidogene Weg.  17

3.3.3  γ-Sekretase  17

3.3.4  Das Aβ42 und die Amyloid-Hypothese.  20

3.3.5  Neurofibrillenbündel  23

3.3.6  Oxidativer Stress  25

3.3.6.1  Reaktive Sauerstoffspezies  25

3.3.6.2  Abwehrmechanismen  26

3.3.6.3  Oxidativer Stress in der Alzheimer-Krankheit  27

3.4  Heutige Behandlungsmöglichkeiten.  29

4  Polyphenole in der Alzheimer-Krankheit  32

4.1  Polyphenole  34

4.1.1  Klassifizierung und Struktur.  34

4.1.2  Vorkommen.  36

4.1.3  Bioverfügbarkeit und Metabolismus  37

II

Inhaltsverzeichnis

4.2  Catechine aus grünem Tee.  41

4.2.1  ROS und Chelatierung von Metallionen  43

4.2.2  Aβ.  46

4.2.3  Signaltransduktionswege  49

4.2.3.1  Proteinkinase C.  49

4.2.3.2  Apoptose.  51

4.2.3.3  Mitogen-aktivierte Proteinkinase und Inflammation.  54

4.3  Curcumin aus Curcuma  59

4.3.1  ROS und Chelatierung von Metallionen  60

4.3.2  Aβ.  62

4.3.3  Inflammation.  63

4.3.4  Apoptose  65

5  Zusammenfassung und Schlussfolgerung.  67

6  Literaturverzeichnis  72

III

Abkürzungsverzeichnis

•OH Hydroxylradikal 6-OHDA 6-Hydroxydopamin AD Alzheimer Demenz ADDL Aβ-derived diffusible ligands AICD APP intrazelluläre Domäne α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- AMPA isoxazolepropionate Aph-1 anterior pharynx-defective phenotype 1 APLP Amyloid Precursor-like Protein Apo Apolipoprotein β-Amyloid-Vorläuferprotein APP APPs abgesondertes aminoterminales APP Derivat AS Aminosäure(n) β-Amyloid Aβ β-site APP-cleaving enzyme BACE BBB Blut-Hirn-Schranke C (-)-Catechin Ca Calcium CAM Zelladhäsionsmolekül cytosolischen β-Glucosidase CBG CD cytosolische Domäne COMT Catechol-O-methyl-Transferase COX Cyclooxygenase CTD carboxy-terminale Domäne CTF C-terminales Fragment Cu Kupfer DNA Desoxyribonukleinsäure EC (-)-Epicatechin EC 50 mittlere effektive Konzentration ECG (-)-Epicatechin-3-gallat EGC (-)-Epigallocatechin EGCG (-)-Epigallocatechin-3-gallat ENK extrazellulär-regulierte Kinase

IV

ER Endoplasmatisches Reticulum European Community Concerted Action on the Epidemiology and Prevention of Dementia EURODEM Group Fe Eisen GC (-)-Gallocatechin GLUT-1 Glucosetransporter 1 H 2 O 2 Wasserstoffperoxid High-performance liquid chromatography mass HPLC-MS spectrometry HUVEC ausdifferenzierte Nabelschnurzellen IC 50 mittleren inhibitorische Wert IKK IκBα-Kinasekomplex IL Interleukin IRE Eisen Response Element Inhibitor von κB IκB JNK c-Jun terminale Kinase kb Kilobase kDa Kilo Dalton KPI Kunitz-Typ-Protease-Inhibitor LPH Laktase-Phlorizin-Hydroxylase MAPK mitogen aktivierte Proteinkinase MKP mitogen aktivierte Proteinkinase Phosphatase Mn Mangan mRNA messenger Ribonukleinsäure MRP Multi-Drug-Resitance-assoziierte Proteine Nct Nicastrin NFT Neurofibrillenbündel NF-κB nuclearer factor kappa B NMDA N-methyl-D-aspartate NO Stickstoffmonoxid NOS NO-Synthase NSAR nichtsteriodale Antirheumatika O 2 Sauerstoff

^- O 2 Superoxid-Anionen PBS phosphat-gepufferter Salzlösung

V

PE Polyphenolgemisch Pen-2 Präsenilin-Enhancer 2 PG Prostaglandin PHF gepaarte helikale Filamente PHOX phagozytotische Oxidase PKC Proteinkinase C PS Präsenilin ROS reaktive Sauerstoffspezies rRNA ribosomale Ribonukleinsäure SGLT-1 Natrium/Glucose-abhängiger Cotransporter 1 SOD Superoxid-Dismutase SP Signalpeptid TACE Tumornekrosefaktor-α-Konvertase τ-Protein Tau

transgene Tiere mit der schwedischen Mutation Tg APP SW des APP TGN trans-Golgi network TMD Transmembrandomäne TNF Tumornekrosefaktor UDP-GT Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase Zn Zink

VI

Abbildungs  - und Tabellenverzeichnis  

Abbildungsverzeichnis   

Abb.  1: a. Alois Alzheimer. b. Patientin Auguste D.  

Abb.  2: Extrazelluläre Plaques und intrazelluläre NFT im cerebralen Cortex  

Abb.  3: Das APP.  

Abb.  5: Die Prozessierung von APP  

Abb.  6: Der γ-Sekretase Komplex  

Abb.  7: Mögliches intramembranes Schnittmodell der γ-Sekretase.  

Abb.  8: Schritte der Amyloid-Hypothese.  

Abb.  9: Mögliche Konformationen von Aβ42  

Abb.  10: Mögliche Bildung von NFT  

Abb.  11: Mikroglia-vermittelte Neuronenschädigung.  

Abb.  12: Klassifizierung der Polyphenole  

Abb.  13: Schematische Darstellung der Absorption von Flavonoiden.  

Abb.  14: Strukturen der Catechin-Hauptvetreter in grünem Tee  

Abb.  15: Postuliere Struktur des Catechin-Kupfer-Komplexes  

Abb.  16: Postuliertes Schema zur neuroprotektiven Wirkung und der Regulation  

der  APP-Prozessierung durch EGCG  

Abb.  17: Postulierte Mechanismen von EGCG-vermittelten anti-inflammatorischen  

Effekten  in IL-1β und Aβ25-35 stimulierten humanen Astrozyten.  

Abb.  18: Postulierte neuroprotektive Wirkungen von EGCG  

Abb.  19: Strukturformel von Curcumin.  

Abb.  20: Struktur des Cu 2 -Curcumin Komplexes  

Tabellenverzeichnis   

Tab.  1: Catechingehalt von aufgebrühtem grünen und schwarzen Tee in mg/l  

VII

1 Einleitung

Heute leben wir in einer alternden Gesellschaft. Steigende Lebenserwartungen und die Zunahme älterer Menschen in der Gesellschaft führen zu einem enormen Anstieg altersabhängiger Erkrankungen wie Demenzen und deren häufigsten Vertreter, der Alzheimer-Krankheit (AD). Der Demographische Wandel und die damit steigenden Krankheitsraten stellen uns vor ein großes soziales und ökonomisches Problem. Das Statistische Bundesamt erwartet für Deutschland einen Bevölkerungsrückgang von heute bis im Jahr 2050 auf 69 - 74 Mio. Einwohner, bei gleichzeitiger einer fast Verdreifachung der 80-Jährigen und Älteren von heute ca. 4 Mio. auf geschätzte 10 Mio. Menschen (Statistisches Bundesamt 2006a). Allein in West-Europa wird von einer Verdopplung der Demenzerkrankungen bis zum Jahre 2040 ausgegangen (vgl. Kap. 2). Die Folge dieser Entwicklung stellt eine enorme Kostenexplosion im Gesundheitssystem dar. Zudem ist die AD ist eine tödliche Erkrankung und Patienten stehen unter einem sehr hohen Leidensdruck. Aus diesen Gründen ist es erforderlich, die Forschungen in der Alzheimerprävention und Behandlung voranzutreiben. Besonders wichtig erscheint es dabei vor allem neben der medikamentösen Entwicklung Wege zu ergründen, mit denen es gelingt auf natürliche Weise die AD zu bekämpfen.

Einige Studien geben Hinweise darauf, dass sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe wie Polyphenole protektiv auf Neuronen wirken können. Könnte durch Polyphenole ein Voranschreiten der Erkrankung verlangsamt oder deren Ausbruch verzögert werden, stünden polyphenolreiche Lebensmittel in einem anderen Licht. Eine gesunde Ernährung würde nicht nur den Körper, sondern auch das Gehirn länger fit halten. Eventuell könnten die natürlichen Polyphenole auch pharmakologisch genutzt werden und so das Auftreten der AD verringern.

In dieser Arbeit sollen die protektiven Wirkungen von Polyphenolen aus grünem Tee und Curcuma auf die AD bezogen dargestellt werden. Beides sind Lebensmittel, die im internationalen Vergleich in Deutschland recht wenig verzehrt werden, doch gibt es Hinweise darauf, dass beispielsweise die Prävalenz im Alter zwischen 70 und 79

1

Jahren an AD zu erkranken in Indien um ein 4,4-faches niedriger ist als in Nordamerika (Ganguki et al. 2002).

In dem bereits beschriebenen Problembereich, möchte ich zunächst auf den wissenschaftlichen Stand der Alzheimerforschung eingehen und die

Molekularbiologie der AD vorstellen. Daraufhin wird der Einfluss von Polyphenolen auf die AD dargestellt. Der Schwerpunkt liegt hier auf den Polyphenolen des grünen Tees und Curcuma, der Hauptzutat von Curry.

2

2 Demenzen

Die AD ist die am häufigsten auftretende Form der Demenzen. Demenz ist keine einzelne Erkrankung, sondern stellt ein Syndrom dar. Trotz vollen Bewusstseins sind die geistigen Leistungen wie Gedächtnisfunktionen, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache und Urteilsvermögen mehr oder weniger eingeschränkt. Zusätzlich können Emotionen nicht mehr adäquat kontrolliert werden, und es kommt zu Veränderungen der Motivation und des Sozialverhaltens. Die Konsequenz daraus sind Beeinträchtigungen der Lebensqualität, im beruflichen wie auch im privaten Leben (Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information (web 1), Schmidtke 2005).

Nach einer Delphi-Studie von Ferri et al. (2005) leiden Ende 2005 ca. 5 Millionen Menschen in West-Europa an Demenz, 2040 sollen es ca. 10 Millionen sein. In der Gruppe der über 85-Jährigen ist jeder vierte an Demenz erkrankt. Durch die steigende Lebenserwartung wird in Entwicklungsländern bzw. in Schwellenländern wie China und Indien ein rasanter Anstieg an Demenzerkrankungen erwartet. Weltweit lag nach Ferri et al. 2005 die Anzahl der Erkrankten bei ca. 25 Millionen Menschen.Es wird vermutet, dass sich die Zahl der erkrankten Personen im Jahre 2020 von 42 Millionen bis 2050 auf 81 Millionen verdoppeln wird (Ferri et al. 2005).

Aufgrund der alternden Gesellschaft könnten diese enorm steigenden Zahlen in Zukunft ein erhebliches Problem für unser Gesundheitswesen darstellen. Bereits 2004 standen die Ausgaben für psychische Erkrankungen und Verhaltensstörungen mit 22,8 Mrd. Euro (10,1%) an vierter Stelle der Gesamtausgaben. In dieser Sparte stellt die Demenz mit 2,7% die kostenintensivste Erkrankung dar (Statistisches Bundesamt 2006b).

3 Die Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit, auch Alzheimer Demenz oder lat. Morbus Alzheimer genannt, wurde erstmals 1906 von Alois Alzheimer bei einer Patientin beobachtet und beschrieben. Meist sind ältere Menschen betroffen, die mit zunehmendem Alter fortlaufend an geistig-mentaler Gehirnfunktion verlieren (Eckert 2002, Förstl and Kurz 1999).

Die AD wird als eine idiopathische, neurodegenerative Erkrankung beschrieben, die hauptsächlich das Großhirn betrifft. Ferner können auch das Zwischenhirn sowie der Hirnstamm beeinträchtig sein (Schmidtke 2005). Charakteristisch sind neuropathologische und neurochemische Merkmale. Der Entwicklungszeitraum der Krankheit beträgt mehrere Jahre und erfolgt schleichend, wobei die Äthiologie noch nicht genau bekannt ist (Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information, web 1). AD stellt die häufigste aller Demenzerkrankungen dar.

Bekannte Risikofaktoren an einer neurodegenerativen Störung zu erkranken sind steigendes Lebensalter, genetische Polymorphismen und Trisomie 21. Andere Faktoren wie das Geschlecht, oxidativer Stress, Inflammation, Rauchen, aber auch Krankheiten wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Tumore, Schlaganfälle oder Schädel-Hirn-Traumata, Depressionen, Infektionen, Vitaminmangel oder

Chemikalien können Auslöser für eine Erkrankung an AD sein. Nicht außer Acht zu lassen sind auch soziale Faktoren wie eine geringe Bildung (Brown et al. 2005). Der bedeutendste aller Risikofaktoren ist jedoch das steigende Alter. Ab einem Alter von 85 Jahren scheinen Frauen ein höheres Risiko zu haben an AD zu erkranken als Männer. Im Alter zwischen 65 und 100 Jahren haben Frauen ein Risiko von 45% an AD zu erkranken, Männer hingegen zu 33% (Jellinger 2006b). Andersen et al. (1999) zeigten ebenso ein erhöhtes Risiko für Frauen auf. Dies wurde anhand von Auswertungen mehrerer harmonisierter Studien der European Community Concerted Action on the Epidemiology and Prevention of Dementia Group (EURODEM) belegt (Andersen et al. 1999).

Im Durchschnitt tritt die Krankheit mit ca. 80 Jahren auf, dabei wird die AD je nach Erkrankungsalter in verschiedene Formen unterteilt. Sind Patienten unter 65 Jahren betroffen, wird von einer präsenilen AD gesprochen, die sich physiologisch von der senilen Form bei über 65-Jährigen nicht unterscheidet. (Schmidtke 2005, Schmidtke und Hüll 2005).

Bevor die pathophysiologische Entstehung der AD beschrieben wird, soll zunächst ein Überblick über die Geschichte der AD gegeben werden.

3.1 Geschichte der Alzheimer-Krankheit

Alois Alzheimer (1864 - 1915) (Abb.1a), ein deutscher Psychiater, untersuchte im Jahr 1901 eine Patientin, Auguste D. (Abb.1b), die sich nur noch an ihren Vornamen erinnern konnte. Altersdemenzen waren Alois Alzheimer bereits bekannt, allerdings bei deutlich älteren Patienten - Auguste D. war erst 51 Jahre alt. Aus diesem Grund untersuchte er anhand des Krankheitsverlaufes dieser Patienten, ob auch wesentlich jüngere Menschen dement werden können. Durch sein großes Interesse an dieser Erkrankung verfolgte er den Verlauf ihrer Krankheit bis zu deren Tod über viereinhalb Jahre (Eckert 2002).

Nach dem Tod der Patientin im Jahre 1906 untersuchte er mikroskopisch ihr Gehirn und entdeckte atrophische Veränderungen der Hirnrinde. Er beschrieb als erster die Fibrillenbildung innerhalb der Nervenzellen und Plaque-Ablagerungen in der gesamten Hirnrinde (Jellinger 2006b) (s. Kap. 3.3)

Zu damaliger Zeit wurden psychische Erkrankungen nicht mit Veränderungen des Gehirns in Zusammenhang gebracht, sondern auf traumatische Erlebnisse in der Kindheit zurückgeführt. So stieß sein Vortrag über die Erkrankung der Patientin Auguste D. im Jahre 1906 bei einer Versammlung der Süddeutschen Irrenärzte auf Desinteresse. Doch schon 1907 erschien sein Vortrag in dem Artikel „Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde“ in der Allgemeinen Zeitschrift für Psychiatrie und Psychisch-Gerichtliche Medizin (Jellinger 2006b). Bereits wenig später wurde der Erkrankung mehr Beachtung geschenkt und sie wird 1910 in Kraepelins Lehrbuch der Psychiatrie erstmals aufgeführt.

Die erstmalige Beschreibung dieser Erkrankung durch Alzheimer legte vor mehr als 100 Jahren den Grundbaustein zur Untersuchung der Alzheimer-Krankheit, von der heute weltweit Millionen Menschen betroffen sind (Eckert 2002). Wie sich die Symptomatik erkennbar macht und welchen Verlauf diese nimmt, soll im folgenden Kapitel dargestellt werden.

3.2 Verlauf und Symptome

Die Einteilung des Verlaufs der Krankheit erfolgt in drei Stadien: ein frühes, ein mittleres und ein spätes Stadium. Der Verlauf der AD ist kontinuierlich progredient und schließlich letal. Es sind große individuelle Unterschiede zu verzeichnen, die in erster Linie durch begleitende psychiatrische Symptome auszumachen sind (Schmidtke 2005). Die Stadien lassen sich je nach auftretenden Symptomen folgendermaßen einteilen:

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Frühes Stadium der AD

Zu Beginn der Erkrankung leiden die Patienten in erster Linie an einer verminderten Lern- und Gedächtnisleistung, wobei vorwiegend das Kurzzeitgedächtnis betroffen ist. Ereignisse die lange zurück liegen, sind jedoch in ihrer Abrufung nicht beeinträchtigt. Zusätzlich können auch Wortfindungsstörungen oder

visuokonstruktive Defizite vorliegen. Der Begriff visuokonstruktive Defizite bedeutet, dass die Fähigkeit komplexe Formen oder Muster zu erkennen, verloren geht. Ebenfalls ist die Kommunikation durch Nachlassen der Konzentrationsfähigkeit, dem vermindertem Wortschatz und Wortfluss erschwert, doch sind sie bei zufälligen Begegnungen auffallend eloquent. Aufgrund gelegentlicher räumlicher

Desorientierung und verminderten Fähigkeiten Distanzen und Geschwindigkeiten einschätzen zu können, was das Unfallrisiko im Straßenverkehr deutlich erhöht, sollten Patienten mit AD auf das Autofahren verzichten. Wie weit die Wortfindungsstörungen, das schrumpfende Vokabular und Visuokonstruktion vorangeschritten sind kann durch neuropsychologische und Zeichentests z.B. durch den Uhren-Zeichen-Test ermittelt werden (Förstl and Kurz 1999). Im alltäglichen Leben beurteilen betroffene Patienten Situationen häufig falsch, ohne einschätzen zu können wie sich die Folgen auf ihren Alltag auswirken. Betroffenen merken, dass sie sich verändern und versuchen dies zu überspielen. In dieser frühen Phase der Erkrankung sind die Patienten noch in der Lage ihr Leben größtenteils selbst zu bewerkstelligen und bedürfen keiner Pflege. Bei organisatorischen Dingen benötigen sie jedoch Unterstützung von Außenstehenden.

Aufgrund der angespannte Situation, die Patienten bemerken dass ihre kognitiven Fähigkeiten nachlassen und sie hin und wieder Hilfe benötigen, beginnt bei vielen Patienten der Leistungsdruck. Ca. 30% der Patienten weisen eine Depression auf, die in der Regel vorübergehend ist, jedoch die Lebensqualität stark einschränkt (Robert-Koch-Institut 2005, Schmidtke 2005).

Die Patienten reagieren empfindlich auf Veränderungen, äußere wie innere, und es kann zu plötzlichen Verwirrtheitszuständen kommen. Innere Veränderung können z.B. durch die Einnahme ungeeigneter Medikamente oder mangelnde Flüssigkeitszufuhr entstehen, während äußere Veränderungen durch

Krankenhausaufnahmen, Operationen oder zusätzliche Erkrankungen gefördert werden.

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Mittleres Stadium der AD

Patienten im mittleren Stadium der AD neigen dazu in der Vergangenheit zu leben (Beatty et al. 1988). Die kognitiven Funktionen wie Planung, Organisation und logisches Denken verschlechtern sich stetig. Es bleibt nicht allein bei Wortfindungsstörungen, auch das Vermögen gelesene Texte zu verstehen sinkt kontinuierlich in diesem Stadium der Erkrankung (Cummings et al. 1986). Des Weiteren sind die Patienten leicht ablenkbar und sie verlieren die Fähigkeit den eigenen Haushalt zu führen und ihr Leben selbstständig zu gestalten. Sie benötigen ständige Hilfe im Alltag, beim Essen, in der persönlichen Hygiene und dem Haushalt. Desorientierung und Inkontinenz sind darüber hinaus weit verbreitet. Ebenfalls kann es bereits zur Prosopagnosie, das heißt die Unfähigkeit bekannte Gesichter zu erkennen, kommen.

Neben diesen kognitiven Verlusten kommt es auch zu Störungen der Motorik, der Koordination und zu einer Persönlichkeitsveränderung. Patienten verlieren häufig die emotionale Kontrolle. Diese sind durch Wutausbrüche mit physischer oder verbaler Aggression gekennzeichnet. Für Pflegende und Angehörige ist dieses Stadium eine außerordentliche Belastung, da der Patient unter ständiger Aufsicht stehen muss. Elektrische Geräte und andere alltägliche Gebrauchsgegenstände stellen diesbezüglich eine ständige Gefahrenquelle dar (Förstl and Kurz 1999).

Spätes Stadium der AD

Im späten Stadium sind kognitive Fähigkeiten auf ein Minimum geschrumpft. So führt das Endstadium der Erkrankung zu einem Verlust des eigenen Herkunftswissen s und des Namens. Die Patienten sind nicht mehr fähig sich zu artikulieren und damit deutlich zu machen, was ihnen fehlt. Emotionale Reaktionen sind jedoch noch möglich. Während der Pflege kommt es häufig zu durch Interventionen der Pflegenden zu Missverständen bei den Betroffenen, sodass diese oft aggressiv reagieren oder ihren Missmut durch Geschrei äußern, welches aber auch der Ausdruck von Schmerzen sein kann. Viele Patienten sind apathisch und ausgezehrt, benötigen bei allen motorischen Bewegungen Hilfe und das Kauen und Schlucken fällt ihnen sehr schwer. Eine zweifache Inkontinenz ist ebenfalls häufig zu beobachten (Förstl and Kurz 1999).

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Nach dem Diagnosezeitpunkt der AD haben die Betroffenen im Durchschnitt noch fünf bis acht Jahre zu leben.

Aufgrund der Unscheinbarkeit der Erkrankung im präklinischen Stadium und der fehlenden verlässlichen Symptome ist eine Diagnose vor manifestierten irreparablen Schäden nicht möglich (Förstl and Kurz 1999). Eine Demenzerkrankung beginnt bereits fünf Jahre bevor eine klinische Diagnose nach heutigen Kenntnissen möglich ist (Jost and Grossberg 1995).

In den letzten Jahren gewann die AD-Forschung durch zunehmende molekularbiologische Kenntnisse an Bedeutung. Das folgende Kapitel stellt den aktuellen Stand der AD aus molekularbiologischer Sicht dar. Anhand der Mechanismen kann anschließend der Einfluss von Polyphenolen auf die Erkrankung aufgezeigt werden.

3.3 Molekularbiologie der Alzheimer-Krankheit

AD ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung, deren Entstehung sehr komplex und noch nicht exakt geklärt ist.

Heute werden in erster Linie lösliche Aggregate des β-Amyloid Peptids (Aβ) als molekulare Ursache der AD angesehen. Dieses neurotoxische Aβ wird aus dem β-Amyloid Vorläuferprotein (APP, β-amyloid precursor protein) von zwei Sekretasen herausgetrennt (vgl. Kapitel 3.3.2) und führt zu massiven Schädigung des Gehirnses bilden sich extrazelluläre senile Plaques im Neutrophil. Eine weitere Ursache der AD können Neurofibrillenbündel (NFT, neurofibrillary tangle), intrazelluläre Aggregate des Tau-Proteins sein (vgl. Abb.2). Die Bildung und Ablagerung dieser beiden pathologischen Eiweißprodukte ist folglich für den Funktionsverlust der Nervenzellen, dem Verlust von Synapsen, der Rarefizierung von Dendriten und schließlich dem Absterben von Nervenzellen verantwortlich (Fassbender et al. 2001a, Blennow 2006, Kang et al. 1987, Schmidtke 2005).

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Abb. 2: Extrazelluläre Plaques und intrazelluläre NFT (Tangles) im cerebralen Cortex

(Blennow 2006)

Prinzipiell sind genetisch bedingte Auslöser (Familiäre AD), und die sporadische Form zu unterscheiden. Die familiäre AD wird autosomal dominant vererbt, manifestiert sich stets in der präsenilen Form, tritt aber mit einer Prävalenz von unter 0,1% sehr selten auf. Hierfür können Mutationen auf Chromosom 21, 14 und 1 sowie das Vorhandensein des Apo (Apolipoprotein) E4-Allels verantwortlich sein (Blennow et al. 2006, Jellinger 2006a). Das Chromosom 21 codiert das APP und das Chromosom 14 das Presenilin 1 (stellt einen Teil des Komplexes, der für die Bildung des Aβ verantwortlich ist, dar). Homolog zu Presenilin 1 existiert Presenilin 2, dessen genetische Information auf Chromosom 1 liegt (Bird 2008). Vorwiegend ist AD aber eine sporadisch auftretende Erkrankung mit den in Kapitel 3 zu Anfang beschriebenen Risikofaktoren.

In den folgenden Kapiteln wird die Entstehung des Aβ und die Prozessierung des APP und der NFT erläutert sowie auf die Rolle von Oxidativen Stress bezüglich der Entstehung der AD eingegangen.

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3.3.1 Das β-Amyloid Vorläuferprotein

APP ist ein membrangebundenes Peptid, welches ubiquitär in allen Zellen des Organismus exprimiert wird und gehört zur Gruppe der Zelladhäsionsmoleküle (CAM, cell adhesion molecule). CAM vermitteln intrazelluläre Signalleitung und Adhäsion (Cotman et al. 1998, Tanzi et al. 1988). 1987 identifizierten Kang et al. das APP und belegten, dass Aβ von APP abgespalten wird (Kang et al. 1987). APP stellt ein Typ I Transmembranes-Glycoprotein dar, mit einer Länge von 695 - 770 Aminosäuren (AS) (Price et al. 1998, Walsh 2007). Lokalisiert ist es auf dem langen Arm von Chromosom 21q und wird von insgesamt 19 Exons codiert. Das Gen erstreckt sich auf der DNA (Desoxyribonukleinsäure) über ca. 400 kb (Kilobasen) (Walsh et al. 2007, Lamb et al. 1993).

APP besitzt ein NH 2 -terminales Signalpeptid, eine große extrazelluläre Ektodomäne, eine Transmembrandomäne (TMD) und eine kurze cytoplamatische carboxyterminale Domäne (CTD) (Price and Sisodia 1998) (s. Abb. 3).

Abb. 3: Das APP. Zu sehen sind das N-terminale Signalpeptid (SP), die Ektodomäne, die

Transmembrandomäne (TMD) und die cytosolische Domäne (CD) (modifiziert nach Chen

and Schubert 2002)

Des Weiteren sind in Abbildung 3 posttranslationale Modifikationen, N- und O-Glycolysierungen, Phosphorylierungen und Sulphatierungen dargestellt. Zusätzlich enthält die extrazelluläre Domäne ein Metall- (Kupfer und Zink) Bindemotiv, eine Heparin- und Collagen-bindende Domäne sowie neurotrophische und Adhäsionsdomänen (Thinakaran and Koo 2008).

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APP gelangt über den sekretorischen Weg zur Zellmembran und unterliegt im endoplasmatischen Reticulum (ER) sowie im Golgi-Apparat den genannten posttranslationalen Modifikationen (Weidemann et al. 1989). Nach Internalisierung wird APP durch Endozytose aufgenommen, teilweise recycelt und entweder wieder zur Zellmembran transportiert oder durch Endosomen zum Golgi-Apparat oder in proteinabbauende Lysosomen befördert (vgl. Abb 4) (Vetrivel and Thinakaran 2006, Thinakaran and Koo 2008).

An der Zellmembran befindet sich nur ein kleiner Teil der entstandenen APP-Moleküle (in Zellversuchen mit Überexpression von APP ca. 10%), während der größte Teil im steady state zwischen Golgi-Apparat und trans-Golgi network (TGN) anzutreffen ist (Thinakaran and Koo 2008).

Abb. 4: Wege der Reifung und des Abbaus von APP. 1: Reifende APP Moleküle gelangen

nach posttranslationalen Modifizierungen im ER und Golgi Apparat an die Zellmembran.

2: Nach Internalisierung wird APP durch Endozytose aufgenommen. 3: APP wird recycelt

und wieder an die Zelloberfläche gebracht oder in Lysosomen degradiert. Die schwarzen

Balken stellen APP dar (Thinakaran and Koo 2008).

Ferner sind noch zwei weitere APP-ähnliche Proteine bekannt, das Amyloid Precursor-like Protein (APLP)1 (Wasco et al. 1992) und APLP2 (Wasco et al. 1993). Während diese ebenfalls wie das APP eine hoch konservierte cytoplasmatische Domäne aufweisen, fehlt ihnen jedoch die Aβ-Sequenz. Wonach zu schlussfolgern ist, dass ausschließlich APP für die Entstehung der charakteristischen senilen

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