Die photodynamische Therapie - ihre heutige und zukünftige Rolle in der Krebsbehandlung

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  Inhaltsverzeichnis  

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  Inhaltsverzeichnis  1

  Einleitung  2

  Das Wirkprinzip der photodynamischen Therapie (PDT)  4

  Fig 1: Aktionsmechanismus der photodynamischen Therapie  4

  Fig 2 :Typ I und Typ II Reaktion bei der photodynamischen Therapie  5

  Langzeitwirkung der PDT  7

  Weitere Faktoren welche die PDT-Wirkung beeinflussen  9

  Der klinische Einsatz der PDT  10

  Tab 1 ::Photosensitizer im Einsatz bei malignen Tumoren  12

  Tab 2: Tumorart und zugelassene Photosensitizer  12

  Bewertung und Ausblick der Photodynamischen Therapie (PDT)  13

  Nachteile und Nebenwirkungen der PDT  14

  Die Zukunft der PDT  14

  Zusammenfassung  15

  Literaturverzeichnis  16

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Die photodynamische Therapie - ihre heutige und zukünftige

Rolle in der Krebsbehandlung

Einleitung

Die Behandlung von Patienten mit Sonnenlicht war schon den Ärzten im alten China, Ägypten und Indien vor 3000 Jahren bekannt. So setzten sie z.B. Kinder mit Rachitis und Erwachsene mit Wunden, Psoriasis oder Hautkrebs kurzzeitig und wiederholt dem Sonnenlicht aus. (1,2,3)

Daran erinnerte sich der dänische Arzt Nils Finsen am Ende des 19. / Anfang des 20. Jahrhunderts und setzte die von ihm so genannte „Lichttherapie“ mit wärmendem Rotlicht (1901) zur besseren Heilung von Patienten mit Pockenpusteln und ultraviolettem Licht zur Behandlung von Hauttuberkulose ein. 1903 erhielt er für die Einführung dieses neuen Therapieprinzips den Nobelpreis. ( 4 )

Schon ein Jahr zuvor (1900) war dem Studenten Oskar Raab (5) am Pharmakologischen Institut der Universität München bei der Suche nach den Wirkungen von fluoreszierenden Akridinfarbstoffen (Eosin) auf lebende Zellen unter gleichzeitigem Einsatz von Licht bestimmter Wellenlänge die abtötende Wirkung auf die von ihm verwandten Infusorien (Paramecium caudatum) aufgefallen. Sein Institutsleiter, Prof. Hermann von Tappeiner und A. Jesionek berichteten wenig später (1903) den ersten Fall der erfolgreichen Behandlung eines Basalzellkarzinoms der Haut unter kombiniertem Einsatz von oberflächlich eingesetztem Eosin und normalem weißen Licht. Sie nannten diese Wirkung „photodynamische Aktion“ (6). In Wirklichkeit waren sie dabei auf ein neues Wirkungsprinzip gestoßen, konnten es aber noch nicht erklären. 1907 führte von Tappeiner und A. Jodbauer es auf die sensibilisierende Wirkung von fluoreszierenden Substanzen auf geschädigte Hautzellen durch Licht zurück (7).

Damit war ein wichtiger Forschungsanstoß gegeben, dem dann W. Hausmann 1913 mit seiner Entdeckung der sensibilisierenden Wirkung auch des Hematoporphyrins als Sensibilisator (8) und F. Meyer-Betz (1913) über die „biologische photodynamische Wirkung des Hematoporphyrins und anderer Derivate des Blutes und Galenafarbstoffs“ folgten. Er machte diesen Versuch zur klinischen Überprüfung der sensibilisierenden Wirkung des

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Hematoporphyrins nach Belichtung mit nachfolgender Rötung, Schwellung und Schmerzen auf seiner eigenen Hand (9).

Seit der ersten Behandlung eines Patienten mit Basiliom der Haut mittels topisch appliziertem Eosin und weißem Licht 1903 durch die beiden Münchner Pharmakologen von Tappeiner und Jesionek dauerte es über 50 Jahre bis sich die ersten Kliniker, Richard Lipson und E.J. Baldes von der Mayoklinik in Boston, USA, dieser neuen Therapiemethode wieder erinnerten (10). Ihnen stand dabei ein durch Samuel Schwarz 1955 aus Hämatoporphyrin verbesserter Photosensitizer Hämatoporphyrin Abkömmling zur Verfügung (11).

Sie erkannten, dass sich der PS spezifisch in Tumoren ansammelte und zur Fluoreszenz anregte. Damit ließen sich Tumoren markieren und auffinden. Der erste therapeutische Einsatz der PDT gegen Tumoren, implantierten Gliomen in Ratten, erfolgte erst 1972 durch J. Diamond et al. Ihnen gelang es, das Wachstum der Gliome über 10-20 Tage zu unterdrücken (12 ).

Der erste Erfolg der Heilung von Tumoren bei Tieren (Mäusen) kam 1975 durch Thomas Dougherty et al. (13).

Sie berichteten von der kompletten Heilung von Mammatumoren bei Mäusen nach der PDT mit HPD und Rotlicht. J.F. Kelly et al. berichteten 1975 von der Heilung von Blasen-Ca. bei Mäusen und 1976 von der ersten Heilung von Blasen-Ca beim Menschen mittels PDT (14).

Ihnen folgten Berichte vom erfolgreichen Einsatz der PDT in gezielten Kohortenstudien beim Menschen durch Y.Hayata et al. 1982 in der Behandlung von obstrukturierendem Lungen-Ca mit bronchoskopischer Kontrolle. Das Tumorwachstum konnte bei 13 von 14 Patienten verlangsamt werden, ein Patient wurde geheilt (15). Alle Patienten waren im Spätstadium der Erkrankung.

J.S. McCaughan et al. (16) folgten 1984 mit Erfolgsberichten der Behandlung von Ösophagus-Tumor, O.J.Balchum et al. (17) mit der Behandlung von Lungen-Ca und 1985 wieder Y.Hayata et al. mit der Behandlung von Magentumoren (18).

Es folgten weitere Berichte über den Einsatz von PDT bei Tumoren im Bereich der Brust, des Auges, Gehirns, Kopfs und Nackens, des Colorektalbereichs, des Pankreas, der Haut, des Peritoneums, des Mesentheriums und der Gallengänge. Am häufigsten wurde dazu das von Th. Dougherty 1984 entwickelte Photofrin, ein acetyliertes Hämatoprophyrins (HPD) verwandt (19).

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Das Ergebnis war: Die PDT ist sehr erfolgreich bei der Tumorbehandlung im kleinen, begrenzten und flächigen Frühstadium. Im fortgeschrittenen Haupt- und Endstadium verlangsamt sie zumindest das Tumorwachstum.

Das Wirkprinzip

Voraussetzung für die photodynamische Therapie ist das Vorhandensein von 3 Elementen:

• Photosensitizer (PS)

• Licht

• Sauerstoff

Fig.1: Aktionsmechanismus der photodynamischen Therapie (PDT) Dolmans (20)

Wird Licht bestimmter Wellenlänge (630-689 nm) ausgesetzt, wird der PS aktiviert, d.h., durch Absorption von Lichtenergie in Form von Photonen aus seinem Grundzustand (Singletstadium = Phase I) in einen relativ langlebigen, elektronisch angeregten Zustand (Tripletzustand = Phase II) angehoben. Dabei durchläuft er ein sehr kurzlebiges „angeregtes Singletstadium“ (21)

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Das angeregte Triplet kann nun auf zweierlei Weise wirken (Fig.2) Dalmans (20)

Fig 2: Typ I und Typ II Reaktion bei der photodynamischen Therapie (PDT) ( 20)

Zum einen kann es direkt mit dem umgebenden Gewebe in den Zellmembranen und dem Zellinnern (z.B. den Mitochondrien oder vorhandenen anderen Molekülen der Gewebe) reagieren, indem es ein Wasserstoffatom plus Elektron abgibt. Dieses Radikal reagiert dann mit dem in der Umgebung vorhandenen Sauerstoff und wird zu einem aktivierten Singlet – Sauerstoff. ( Typ I Reaktion).

Zum andern kann das angeregte Triplet seine aufgenommene Energie direkt auf den vorhandenen Sauerstoff übertragen, das dann zu einem hochaktiven Radikal (Radical Oxygen Species = ROS) wird. ( Typ II Reaktion).

Weil fast alle PS mit Sauerstoff reagieren, ist die PDT Sauerstoff abhängig. Sie wirkt deshalb nicht in sauerstoffarmem Gewebe, so auch nicht von schlecht durchbluteten Tumoren nach der Zerstörung ihrer ernährenden Gefäße bei einer Form der PDT mit Kurzzeitbelichtung. Dies limitiert ihren Einsatz (22).