Autor: Eva Schleich

Dioxine

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung

2. Chemischer

Aufbau

3. Physikalische und physikochemische Eigenschaften

3.1 Molekulargewicht

3.2 Schmelz- und Siedepunkt

3.3 Dampfdruck

3.4 Wasserlöslichkeit

4. Daten zur Molekülstruktur

5. Analytik

6. Entstehung

6.1 Dioxinquellen

6.2 Ausgewählte Dioxin- Quellen

6.2.1

Papier- und Zellstoffindustrie

6.2.2 Müllverbrennungsanlagen
6.2.3 Chlorhaltige

Rückstände

6.2.4 Fossile

Brennstoffe

6.2.5

Der Seveso- Unfall

7. Ausbreitung

8. Maßnahmen zur Verringerung der Dioxin- Belastung

9. Toxikokinetik

9.1 Resorption und Verteilung

9.2 Metabolismus und Exkretion

10. Toxikodynamik

10.1 Wirkungsmechanismus

10.1.1

Theorien zum Wirkungsmechanismus

---

2

10.2 Akute Toxizität

10.2.1

Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien

10.2.2

Erfahrungen über akute Toxizität beim Menschen

10.3 Chronische Toxizität

10.3.1

Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien

10.3.2

Erfahrungen über chronische Toxizität beim Menschen

10.4 Schlußfolgerungen

11. Quellen

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3

1. Einleitung

Unter dem Begriff Dioxine werden die Stoffklasse der

polychlorierten Dibenzodioxine (PCDD)

und in

letzter Zeit auch die Stoffklasse der

polybromierten Dibenzodioxine (PBDD)

zusammengefaßt .

Auch

polychlorierte Dibenzofurane (PCDF

) werden seit kurzem unter dem Begriff ,,Dioxine"

subsumiert.

Der bekannteste Vertreter aus der Klasse der Dioxine ist das

2,3,7,8-Tetrachlor-dibenzodioxin
(2,3,7,8, TCDD)

das auch unter dem Begriff Seveso- Dioxin bekannt ist.

Es ist wahrscheinlich der giftigste Vertreter der

polyhalogenierten Arylkohlenwasserstoffe

und gehört

zu den am intensivsten untersuchten chemischen Substanzen.

Es liegen heute umfangreiche Untersuchungsergebnisse über das tatsächliche Gefährdungspotential

sowie über technische Voraussetzungen und Möglichkeiten zur Vermeidung der Entstehung von

Dioxinen und Furanen vor, um gezielte Gegenmaßnahmen ergreifen zu können.

In keinem Fall werden Dioxine gezielt industriell hergestellt. Sie können jedoch als Nebenprodukte in

Spuren aufgrund intensiver industrieller Tätigkeit oder aus natürlichen Quellen oder sonstigen

Schadfeuern gebildet werden.

Die zum Teil sehr hohen gemessenen Dioxin- Konzentrationen (vor dem Hintergrund heute gültiger

Grenzwerte, die sehr niedrig angesetzt sind und dadurch einen großen Sicherheitsspielraum

enthalten) sind vorwiegend auf die in der Vergangenheit fehlenden Kenntnisse über die

Entstehungsbedingungen zurückzuführen.

In diesen Fällen ist es sehr schwierig und aufwendig solche Verbindungen wieder zu beseitigen. (Der

natürliche Abbau verläuft sehr langsam.)

2. Chemischer Aufbau

Dioxine sind tricyclische, fast planare aromatische Ether (Oxaarene).

1 bis 8 H-Atome können am Grundkörper (Dibenzo-p-dioxin/ Dibenzofuran) durch Halogenantome

(relevant sind Chlor und/oder Bromsubstituenten) ersetzt werden.

Die größte Relevanz haben Chlorsubstituenten, Brom wurde erst in den letzten Jahren als gefährlicher

Substituent entdeckt.

Je nach Anzahl (max. 8) und Position der Chloratome im Molekül sind bei den PCDD 75 und bei den

PCDF 135 verschiedene Einzelverbindungen theoretische denkbar.

Als toxikologisch angesehen werden bei den PCDD und PCDF jedoch nur 17 Kongeneren 1die in der

2,3,7,8- Stellung substituiert sind.

Andere Kongenere die mit den 2,3,7,8- Verbindungen entstehen werden als weniger toxisch

eingestuft, wobei zwischen den einzelnen Verbindungen große Unterschiede bestehen können.

Deren Toxizität wird über Umrechnungsfaktoren bestimme = Toxizitäts- Äquivalent (TE) bezogen auf

2,3,7,8- TCDD.

1

Kongenere

(von lat. Con genus- mit gleichem Stamm):

Kongenere sind einzelne Vertreter, die von einem bestimmten Grundkörper einer bestimmten Substanzklasse abgeleitet

wurden.

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4

3. Physikalische und physikochemische Eigenschaften

3.1 Molekulargewicht

Die entsprechenden Molekulargewichte lassen sich aus den Atomgewichten für die entsprechende

Summenformel berechnen.

3.2 Schmelz- und Siedepunkte

Dioxine in reiner Form existieren bei 25°C als kristalline, farblose Festkörper.

Für eine Reihe von Kongeneren wurden mit klassischen verfahren Schmelzpunkte bestimmt. (z.B.

Mikro- Heiztisch)

Siedepunkte wurden von Rohrdorf bei Kongeneren, für die experimentell bestimmte Schmelzpunkte

vorlagen, mit Hilfe der Dampfdruck- Korrelationsmethode berechnet.

Die in 1,6; 2,7 und 2,3,7,8- Stellung halogensubstituierten Kongenere haben besonders hohe

Schmelzpunkte.

3.3 Dampfdruck

Der Dampfdruck einer Substanz stellt ein Maß für ihre Flüchtigkeit dar.

Er reguliert zusammen mit dem Octanol- Wasser- Verteilungskoeffizienten und der Wasserlöslichkeit

die Verteilung zwischen Boden, Wasser und Luft.

Die PXDD und PXDF werden zu den schwerflüchtigen Substanzen gerechnet.

Methoden zur Dampfdruckbestimmung sind Gassättigung, Gaseffusion und Gaschromatographie.

Dampfdrücke nehmen mit steigenden Halogenierungsgrad ab. Innerhalb der gleichen Halogen

Homologengruppe treten zwischen den verschiedenen Halogen- Isomeren 2beträchtliche

Unterschiede auf.

Bromierte Kongenere besitzen weit niedrigere Dampfdrücke als die entsprechenden chlorierten

Komponenten.

Der Dampfdruck ist stark temperaturabhängig d.h. daß die Angaben auf die Umgebungstemperatur

bezogen sein müssen.

3.4 Wasserlöslichkeit

Die Wasserlöslichkeit eines Stoffes gibt die maximale Menge eines Stoffes an, die sich in einem

definierten Volumen reinen Wassers bei einer bestimmten Temperatur bei Vorhandensein eines

Bodenkörpers löst.

Dieser Parameter hat einen wesentlichen Einfluß auf den Transport, die Verteilung und den Verbleib

einer Substanz in der Umwelt im allgemeinen und für die Verfügbarkeit für Organismen, die im Wasser

leben, im besonderen.

2

Isomere

Dioxine mit gleicher Art und Anzahl von Substituenten, deren Stellung jedoch unterschiedlich ist.

---

5

PXDD und PXDF sind Substanzen mit einer Wasserlöslichkeit im Bereich von Mikro- bis Nanogramm

pro Liter.

(Vgl. ,,schwer wasserlösliches" Bariumsulfat hat eine Wasserlöslichkeit bei 25°C von 2,5 mg/l)

Die Wasserlöslichkeit der PXDD und PXDF steigt stark mit zunehmender Temperatur und nimmt mit

zunehmendem Halogenierungsgrad ab.

4. Daten zur Molekülstruktur

Für die C ­ Br - Bindung in bromierten PXDD und PXDF kann von einer mittleren Bindungslänge von

1,85 Å 3ausgegangen werden.

Die PXDD und PXDF sind fast vollkommen planare Moleküle. So weicht z.B. kein nicht- H- Atom in

der Struktur von 2,3,7,8- Tetrachlordibenzodioxin und 2,3,7,8- Tetrachlordibenzofuran um mehr als

0,018 Å

aus der Molekülebene ab.

Die durch unterschiedliche Halogensubstituenten zwischen den Kongeneren variierenden

Molekülabmessungen beeinflussen viele wichtige Eigenschaften dieser Substanzen: z.B. wird das

hohe toxische Potential des 2,3,7,8- TCDD, das nur an den lateralen Positionen substituiert, durch

seine strukturbedingte, bevorzugte Bindung an den sogenannten Dioxin- Rezeptor in den Leberzellen

erklärt. Andere Tetrachlordibenzodioxine sind zu so einer Bindung nicht fähig.

5. Analytik

Die moderne Analytik erlaubt es heute in den verschiedenen Stoffgemischen einzelne Dioxine im

Bereich von 1pg (1. 10 ­12g) durch hoch auflösende Gaschromatographie4, gekoppelt mit Sektorfeld-

Massenspektroskopie5, nach zuweisen.

Zuverlässige Bestimmungsmethoden liegen nur für die wichtigsten Kongeneren vor.

3

Å,

Einheitenzeichen für Ångström. nichtgesetzl. Längeneinheit: 1ÿÅÿ= 10ý10ÿmÿ= 0,1ÿnm.

4

Gas|chromatographie,

Verfahren der chem. Analyse zur Trennung und quantitativen Bestimmung verdampfbarer Stoffgemische. Die verdampfbare

oder gasförmige Substanz wird von einem inerten Trägergas (z.ÿB. Helium) über die in einem längeren, dünnen Rohr

(Trennsäule) befindl.

stationäre

geleitet. Aufgrund von Adsorptions- und Löslichkeits-Verteilungsvorgängen wandern die

Einzelsubstanzen mit verschiedener Geschwindigkeit durch die

Trennsäule,

an deren Ende sich geeignete

Detektoren

befinden. Zur qualitativen Identifizierung dienen die unterschiedl. Verweilzeiten in der Säule

(Retentionszeiten),

zur

Bestimmung der Stoffe die Stärke des Detektorsignals.ÿþ Die G. gestattet die Bestimmung und Trennung chemisch sehr ähnl.

Substanzen mit kleinsten Mengen

5

Massenspektroskopie

(Massenspektrometrie), Verfahren zur Ermittlung von Aussagen über Massenspektren, absolute Massen und relative

Häufigkeiten von Teilchen, speziell von Isotopen. Sie beruht auf der Eigenschaft elektr. und magnet. Felder, Ionen nach ihrer

spezif. Ladung (Quotient aus Ladung und Masse), ihrer kinet. Energie und ihrem Impuls zu trennen.

---

6

6. Entstehung

6.1 Quellen für Dioxine

1. Industrielle Quellen

Prozesse und Produkte der chemischen Industrie

Zellstoff und Papierherstellung

Chemische Reinigungen

Wiederaufbereitung von Aktivkohle

Metallurgische Prozesse

Wiederverwertung von Altölen

2.Thermische Prozesse

Stationäre Quellen:

Hausmüllverbrennung

Sonderabfallverbrennung

Verbrennung von Krankenhausabfällen

Klärschlammverbrennung

NE-Metallverhüttung

Thermische Verfahren der Metallrückgewinnung

Diffuse Quellen:

Automobilabgase

Hausfeuerung (Öl, Kohle, Holz)

Zigarettenrauchen

Vulkanausbrüche

Unfälle:

PCB, PVC, Lagerhaus- und Wohnhausbrände

Waldbrände

3. Austritt aus Mülldeponien, kontaminierten Gebieten, Ausbringen von Klärschlamm

Dioxine entstehen in Einzelfällen als Nebenprodukte bei Umsetzungen von Chlor und chlorhaltigen

Verbindungen wie Zellstoffbleiche (Papierherstellung) und bei Verschwelungsvorgängen aus

Kohlenstoff und chlorhaltigen Verbindungen das heißt auch im nichtindustriellen Bereich.

In der Vergangenheit entstanden Dioxine auch bei aus der Kontrolle geratenen Chemieprozessen.

6.2 Ausgewählte Dioxinquellen:

6.2.1 Papier- und Zellstoffindustrie

Im Bereich der industriellen Verursacher ist die Papier- und Zellstoffindustrie eine der größten

Dioxinquellen.

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7

Bei der Bleiche des Zellstoffs mit Chlor werden aus Ligninbestandteilen des Holz Dioxine gebildet.

Diese weisen ein typisches Kongeneren- Verteilungsmuster mit relativ wenigen Verbindungen auf, das

sich deutlich von dem Muster der Verbrennungsdioxine unterscheidet.

Diese Dioxine reichern sich in Abwasserschlämmen an.

In Skandinavien, in den USA und in Kanada wird das Holzaufschlußverfahren nach Kraft angewendet,

wobei sehr viele Dioxine gebildet werden.

Man hat aber bereits damit begonnen, Verfahren auf chlorfreie Bleichprozesse umzustellen und der

Chlorverbrauch auf diesem Gebiet ist seit Jahren rückläufig.

6.2.2 Müllverbrennungsanlagen

(MVA)

Bei Verbrennungsprozessen werden Dioxine bevorzugt in einem Temperaturbereich von 300°C bei

Sauerstoffmangel in Gegenwart von Kupfersalzen als Katalysator gebildet.

Oberhalb von 300°C zerfallen diese Verbindungen sehr rasch wieder.

Untersuchungen haben ergeben, daß bei einem Ausschluß von Verbrennungsmaterial mit hohem

Chlorgehalt der übliche Chlorgehalt im Müll und sogar der sehr niedrige Gehalt an Chlor in Altpapier

ausreicht, um Dioxine in denselben Mengen zu bilden, wie sie bei der Verbrennung von PVC- haltigem

Abfall entstehen.

Offensichtlich reichen Spuren von Chlor aus, um Dioxine im Abgas in Mengen von einigen ng/m³

entstehen zu lassen.

Durch eine geeignete Prozeßführung bei der Verbrennung und durch eine Abgasnachreinigung ist es

heute aber möglich, die Emissionen von Dioxinen drastisch zu begrenzen und sie sogar bei der

Verbrennung von stark vorbelastetem Material fast vollständig abzubauen.

Damit ist auch die Dioxin- Diskussion bei MVAs in Verbindung mit PVC gegenstandslos. PVC ist in

kommunalen Abfällen nur zu 0,5 Prozent enthalten.

Die Emission von Dioxin aus Müllverbrennungsanlagen ist nach neuesten Untersuchungen praktisch

unabhängig davon, ob PVC im Verbrennungsgut enthalten ist.

Neben den Abgasen fallen bei in MVAs große Mengen an Flug- und Filterstäuben an, die unter

anderem auch Dioxine enthalten.

Bei dem beträchtlichen Mengenanfall solcher Stäube eist eine Deponierung kaum noch möglich, so

daß eine Aufarbeitung unumgänglich ist.

Krupp MaK hat ein verfahren entwickelt, welches es mittels eines Plasmaschmelzverfahrens erlaubt,

die Rückstände zu verwertbarer Schlacke und verwertbarem Schwermetall- und Salzkonzentrat

aufzuarbeiten, wobei die organischen Verbindungen restlos zerstört werden.

Mit der Einführung dieses oder ähnlicher Verfahren zur Flug- und Filterstaubaufarbeitung in

Kombination mit den oben diskutierten Verfahren zur Emissionsminderung im Abgas dürfte das

Dioxinproblem bei MVAs in Zukunft gelöst sein.

6.2.3 Chlorhaltige

Rückstände

---

8

Auch die Verbrennung von chlorhaltigen Chemikalien und Rückständen kann man großtechnisch

beherrschen.

Es wurde für einen speziellen Fall ein verfahren entwickelt, das entsprechende Materialien (unter

anderem auch PVC- hältige Abfälle) in einem Verbrennungsprozeß so umsetzt, daß der geforderte

Grenzwert für MVAs eingehalten wird.

Weitere Prozesse zur Aufarbeitung chlorhaltiger Rückstände wie zum Beispiel die hydrierende

Spaltung mit Wasserstoff oder die Abspaltung des Chlors mit metallischem Natrium werden ebenfalls

ausgearbeitet, bei denen eine Dioxinbildung ausgeschlossen ist.

6.2.4 Fossile

Brennstoffe

Interessanterweise entstehen bei der Verbrennung fossiler Brennstoffe in Kraftwerken praktisch keine

Dioxine. Man vermutet, daß der Schwefelgehalt in diesen Brennstoffen die Dioxinbildung verhindert.

6.2.5 Der Seveso-Unfall am 10. Juli 1976

Der Unfall ereignete sich bei der Herstellung von 2,4,5-Trichlorphenol aus 1,2,4,5-Tetrachlorbenzol

und Natronlauge. Diese Reaktion läuft normalerweise ohne Komplikationen bei einer

Reaktionstemperatur von ca. 150 °C nach der folgenden Gleichung ab:

Es war bekannt, daß sich ab 230 °C in einer exothermen Nebenreaktion das gefährliche 2,3,7,8,-

Tetrachlordibenzodioxin (TCDD) bilden kann:

Um dies zu verhindern, wurde der Reaktionskessel mit heißem Dampf nur so beheizt, daß im Inneren

des Behälters maximal 180 °C erreicht werden konnten.

Der zu dem Unfall führende Ansatz wurde an einem Freitagnachmittag gestartet und über das

arbeitsfreie Wochenende stehengelassen. Nach dem Wieder-Anfahren des Ansatzes am

darauffolgenden Montag brach nach einiger Zeit die Berstscheibe des Reaktionsbehälters und eine

TCDD-haltige Aerosol-Wolke breitete sich in der Umgebung des Werkes aus.

Nachträgliche Untersuchungen zeigten, daß ein zwischenzeitliches Abschalten des Rührwerks im

Reaktor wohl den Unfall ausgelöst hatte. Der heiße Dampf erwärmte nur die oberste Schicht der

Reaktionsmischung und erhitzte diese bis auf ca. 200 °C. Dabei wurde die exotherme Reaktion zur

---

9

Bildung von TCDD eingeleitet, Temperatur und Druck stiegen weiter, bis die Berstscheibe platzte. Die

Abschätzung ergab, daß zwischen 1 bis 3 kg TCDD in die Umgebung emittiert wurden.

Die stark dioxinhaltige oberste Bodenschicht mußte entsorgt, d.h. die darin enthaltenen Dioxine

wirksam zerstört werden. Zur damaligen Zeit war das einzig wirksame Verfahren die Verbrennung der

Erde bei Temperaturen oberhalb von 1200 °C - doch keine entsprechend ausgerüstete

Verbrennungsanlage wollte oder konnte die großen Menge an abgetragener Erde aufnehmen und

einer effizienten Entsorgung zuführen. So mußte erst ein neuer Röhrenofen auf dem Gelände einer

Baseler Chemiefirma gebaut werden, wo dann Anfang 1985 - neun Jahre nach dem Seveso-Unfall -

endlich die Verbrennung ohne Gefahr für die Umwelt erfolgen konnte.

7. Ausbreitung

Die bei Verbrennungsprozessen gebildeten Dioxine werden über die Atmosphäre in die Umwelt

eingetragen. Neben dem Eintrag in die Luft wird auch ein Teil an Feststoffen wie Flugstäuben und

Flugaschen relativ fest gebunden. Und mit diesen entsorgt.

Dioxine aus der Atmosphäre werden überwiegend vom Boden und den Pflanzen aufgenommen, über

die sie in die Nahrungskette gelangen können.

8. Maßnahmen zur Verringerung der Dioxin- Belastung

Aufgrund der heute vorliegenden Erkenntnisse erscheint es möglich, die Bildung von Dioxinen und die

Emission in die Umwelt so zu verringern, daß in Zukunft eine Gesundheitsgefährdung nicht zu

befürchten ist.

Drei Teilbereiche sind von besonderer Bedeutung:

1. Der Eintrag in die Umwelt aus den Primärquellen wird soweit wie möglich verringert. Man

unterscheidet zwischen Primärquellen, die für die Entstehung verantwortlich sind, und

Sekundarquellen für Belastungen durch bereits vorhandenes Dioxin. Wesentlich schwieriger als

die Dioxinentstehung im industriellen Bereich zu bekämpfen, ist die im privaten Bereich wegen der

unzähligen Einzelquellen.

2. Der diffuse Eintrag von Dioxinen in die Umwelt durch Chemikalien, die Dioxine als Verunreinigung

enthalten, ist durch Herstellverbote und Verzichte (Pentachlorphenol, Trichlorphenol) oder

Änderungen von Produktionsprozessen weitgehend unterbunden (Schadstoffverordnung).

In anderen Fällen ist die Anwendung dioxinhaltiger Produkte auf bestimmte, die Umwelt nur wenig

belastende Verwendungsbereiche beschränkt.

Produktionsprozesse für Chemikalien, bei denen Dioxine als Verunreinigung entstehen oder durch

Fehlreaktionen gebildet werden können, unterliegen der Störfallverordnung, die sicherstellt, daß

eine mögliche Gefährdung des Bedienungspersonals und ein Eintrag von Dioxinen in die Umwelt

mit hoher Sicherheit ausgeschlossen werden kann.

3. Die Belastung aus Sekundärquellen- mit Dioxinen belastete Böden (Altlasten)- wird heute dadurch

eingegrenzt, daß man eine Aufnahme in die Nahrungskette über die landwirtschaftliche Nutzung

möglichst unterbindet. Da ein natürlicher Abbau des Dioxins im Boden sehr langsam erfolgt

---

10

(Halbwertszeit 10 bis 12 Jahre) wird für hochbelastete Böden über entsprechende Verordnungen

je nach Nutzung und Belastung ein Austausch oder eine Entsorgung und Reinigung anstrebt. Es

ist bekannt, daß Dioxine auch durch bestimmte Mikroorganismen abgebaut werden kann.

9. Toxikokinetik

9.1 Resorption und Verteilung

Der Umfang der toxischen Wirkung von Dioxinen wird stark von der zugrundeliegenden Toxikokinetik,

d.h. der Aufnahmerate, der Verteilung und dem Grade der Metabolisierung im jeweiligen Organismus

beeinflußt.

Aufnahmewege über die Dioxine in den menschlichen und tierischen Organismus gelangen können:

§

Nahrung (oral)

95% der Gesamtaufnahme von Dioxinen wird über die Nahrung aufgenommen, wobei tierische

Fette (Milch, Fleisch, Fisch) als Hauptquelle anzusehen ist, während die Aufnahme aus dem

pflanzlichen Nahrungsanteil nur eine untergeordnete Rolle spielt.

§

Lunge (pulmonal)

Die Aufnahme über die Lunge ist dann besonders gut möglich, wenn Dioxine in partikelgebundener

Form auf lungengängigen Partikeln vorhanden sind.

Unter normalen Verhältnissen nimmt der Mensch aus der Luft ca. 5% der Gesamtaufnahme auf..

bei Rauchern kann die pulmonale Aufnahme erhöht sein, da m Zigarettenrauch Dioxine vorhanden

sind und inhalativ aufgenommen werden können.

§

Haut (perkutan)

Eine perkutane Resorption ist aufgrund der hohen Lipophilie der PCDD und PCDF zwar sehr gut

möglich, trägt jedoch mit Ausnahme von besonders stark exponierten Personen nicht zur

Aufnahme relevanter Mengen bei (Anteil ca. 1%).

Nach der Resorption von Dioxinen, an Serumlipide und Lipoproteine gebunden, über das Blut im

Organismus verteil. Aufgrund der hohen Lipophilie reichern sich die PXDD und PXDF im

Säugetierorganismus bevorzugt im Fettgewebe und der Leber an. Bei Fischen dagegen wurden

die Muskeln und das Fettgewebe als wichtigste Zielorgane für Dioxine erkannt.

Im Fettgewebe deponierte Dioxine sind weitgehend inaktiv. Erst bei einer erneuten Freisetzung aus

dem Fettgewebe ist mit toxischen Effekten zu rechnen. Daraus folgt auch, daß die Belastung von

Säuglingen während der Stillperiode durch in der Muttermilch enthaltene PCDD und PCDF als

besonders kritisch einzuschätzen ist.

9.2 Metabolismus6 und Exkretion

Den biotischen Abbau der Dioxine in der Leber durch mikrosomale Enzyme kann man als

Entgiftungsreaktion bezeichnen.

6 Stoffwechsel

---

11

Die metabolische Umsetzung erfolgt sehr langsam durch reduktive Dehalogenierung oder durch

Hydroxylierung.

Ein Angriff auf die Positionen 1,4,6,9 ist bevorzugt, da frei vicinale C-Atome im Ring für den Angriff

von Monoxygenasen am besten zugänglich ist.

Die Metabolisierungsrate der 2,3,7,8- halogensubstituierten Kongenere ist am geringsten was deren

relative Anreicherung zur Folge hat. Diese Kongenere sind daher im Säugetierorganismus als

weitgehend persistent 7zu bezeichnen.

Bei Kongeneren mit drei oder mehr Halogensubstituenten pro Phenylring ist ein metabolischer Angriff

grundsätzlich gehemmt. Die Ausscheidung der PCDD/PCDF erfolgt über die Galle und schließlich

über die Faeces. Trotz der Exkretionsmöglichkeiten besitzen die PXDD und PXDF durch deren hohe

Lipophilie eine lange Verweilzeit im Organismus.

10. Toxikodynamik

10.1 Wirkungsmechanismus

Aus experimentellen wurden verschiedenen Hypothesen zum Wirkungsmechanismus abgeleitet, die

jedoch nur Teilaspekte der beobachteten Toxizität erklären konnten.

-

AH- Rezeptor- Hypothese

-

Epidermale Wachstums Faktor (GF)- Hypothese

-

Vitamin A- Mangel Hypothese

-

Schilddrüsen- Hormon- Agonist- Hypothese

10.1.1 Theorien zum Wirkungsmechanismus

Die Dioxine haben eine enzyminduzierende Wirkung, d. h. sie veranlassen eine verstärkte Neubildung

von katalytisch 8 wirksamen Proteinen. Sie wird durch die spezifische Bindung eines Substrats

9(Kongener eines PXDD oder PXDF) mit einem im Organismus vorhandenen Rezeptorprotein initiiert.

Der Enzym-Substrat-Komplex10 kann sich anschließend im Zellkern an die DNA anlagern und damit

die Enzymsynthese auslösen.

Bei der Enzyminduktion von 2,3,7,8- TCDD handelt es sich um den sogenannten cytosolischen Ah-

Rezeptor, für den neben der Bindung an PXDD und PXF AUCH Reaktionen mit anderen planaren

Arylkohlenwasserstoffen nachgewiesen werden kann.

Die höchste Bindungsaffinität besteht für die 2,3,7,8- substituierten Kongenere.

Weiters führt die Anlagerung des Ah-Rezeptor-Substrat-Komplex im Zellkern zu Veränderungen im

Wachstum und der Differenzierung von Zellen, die für die toxische die toxischen Effekte der PXDD

und PXDF primär verantwortlich gemacht werden.

7 bleiben im Organismus, werden nicht abgebaut

8 D. h. sie beschleunigen die im Körper ablaufenden Prozesse, einer der Aufgaben der Enzyme

9 Proteine haben eine strenge Spezifität zu ihrem

Substrat

- Substanz die bei einer enzymat. Reaktion von einem bestimmten

Enzym umgesetzt wird- deshalb gibt es so viele Enzyme

10 Enzyme bilden an den aktiven Zentren

Enzym-Substrat-Komplexe

. An diesen erfolgt auch die Umwandlung oder Spaltung

des Substrats, worauf das Reaktionsprodukt wieder abgespalten wird und das Enzymmolekül für eine neue Umsetzung frei ist.

---

12

Für das ,,2,3,7,8- TCDD konnten Einflüsse auf hormonelle Regelkreise (agonistische Wirkung für

Schilddrüsenhormone, Bindung an Glucoorticoid- und Östrogen Rezeptoren) festgestellt werden.

Außerdem, ist auch ein Effekt auf den Vitamin A Stoffwechsel bekannt.

10.2 Akute Toxizität

10.2.1 Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien:

Die akut toxische Wirkung ,,hoher" Dosen der PXDD und PXDF sind hauptsächlich aus

tierexperimentellen Studien bekannt geworden. Allgemein sind die 2,3,7,8-substituierten PXDD und

PXDF zu den niedermolekularen Stoffen zu zählen, die schon bei äußerst geringen Dosen ein sehr

hohes Potential für eine akute Toxizität besitzen.

Die akut toxische Wirkdosis ist dabei abhängig von der betrachteten Spezies und dessen Geschlecht

und daher oft individuell sehr verschieden.

Es existieren große Unterschiede zwischen den einzelnen Dosen die für eine akut toxische Wirkung

notwendig sind da die akut toxische Wirkung von den Kongeneren und der Art der Resorption

abhängt.

Das Potential für akut toxische Wirkungen eines Kongeners bei verschiedenen Spezies kann anhand

der LD50-Werte (Dosis, bei der 50% der Versuchsorganismen innerhalb eines betrachteten Zeitraums

sterben) beurteilt werden.

Aus tierexperimentellen Studien sind eine ganze Reihe von Symptomen bekannt, die typisch für akute

Intoxikationen mit PXDD und PXDF sind:

§ Hautreizungen und Ödeme (,,Chlorakne")

§ Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, ausgeprägter Gewichtsverlust (,,Wasting Syndrom")

§ Allgemeine Leberschädigung, verbunden mit Störungen des Stoffwechsels von Fettsäuren,

Kohlenhydraten, Vitamin A, Cholesterin und Porphyrin

§ Neurologische und psychische Störungen

§ Immuntoxische Wirkungen: Schrumpfung der Schilddrüse, verbunden mit Veränderungen von dort

erzeugten T- Lymphozyten- Subpopulationen. Dadurch ist eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber

bakteriellen und viralen Infekten bedingt.

10.2.2 Erfahrungen über akute Toxizität beim Menschen

Abgesehen von einigen versuchen mit Freiwilligen oder Selbstversuchen von Wissenschaftlern,

wurden Menschen bisher nicht bewußt einer Exposition durch PXDD und PXDF ausgesetzt.

Erfahrungen über gesundheitliche Auswirkungen hoher Dosen von PXDD und PXDF (fast

ausschließlich PCDD/PCDF) liegen ansonsten bisher nur über Personenkreise vor, die mit diesen

Substanzen unfreiwillig am Arbeitsplatz oder infolge von Industrieunfällen in Kontakt kamen.

Einige markante Fälle aus diesem Bereich:

§

Unfall von Yusho (Japan, 1968) und Yucheng (Taiwan, 1979):

Verzehr von stark kontaminiertem Reisöl

§

Unfall bei Seveso/Italien (1976):

---

13

Kontamination eines bewohnten Gebiets durch eine außer Kontrolle geratene Synthese von 2,4,5-

Trichlorphenol mit Bildung von 2,3,7,8- Cl4DD

§ Arbeitsunfälle bei der Produktion von Chlorphenolen:

u. a. Monsanto 1949, BASF 1953, Boehringer- Ingelheim 1954/56

§ Anwendung von ,,Agent Orange" (mit 2,3,7,8- Cl4DD kontaminierte Formulierung der

Chlorphenoxyessigsäuren 2,4-D, 2,4,5-T) als Entlaubungsmittel im Vietnamkrieg

Folgende wesentliche Symptome von akuten Intoxikationen durch PCDD und PCDF sind bei starken

Expositionen ausgesetzten Menschen bekannt geworden.

§

Chlorakne

Als Leitsymptom trit die sogenannte Chlorakne, eine lang anhaltende Hautläsion besonders an

Gesicht und Oberkörper, auf. Sie ist auch von anderen Organohalogenverbindungen bekannt. Die

chlorakne wird durch dermalen Kontakt oder bei sehr hohen Serumkonzentrationen (ab 800 ng/kg)

ausgelöst.

Häufig ist die Chlorakne mit einer Hyperpigmentation oder Hyperkeratose verbunden.

§

Stoffwechselstörungen

Die Proliferationen und Schädigungen der Leber verursachen Störungen von Stoffwechselreaktionen,

die sich durch ansteigende Gehalten an Triglyceriden (lipiden), Cholesterin und Transaminasen im

Blut bemerkbar machen. Ferner wurden Störungen im Magen- Darm- Trakt beobachtet.

§

Neurologische Störungen

Als typische Symptome neurologischer Störungen durch PCDD/PCDF sind Übelkeit, Erbrechen,

Schlafstörungen, Kopfschmerzen, verringerte Sehschärfe, reizbarkeit, Depressionen und eine

allgemeine Veränderung der Psyche zu nennen.

§

Immuntoxische Effekte

Bei Personen, die infolge von Unfällen mit höheren Dosen von PCDD und PCDF in Kontakt kamen,

wurden Veränderungen der Schilddrüse mit einer verringerten Produktion verschiedner T-

Lymphozyten- Subpopulationen festgestellt. Im Vergleich zu einigen Säugetierspezies, die gegenüber

dieser Wirkung extrem empfindlich sind, scheint der Mensch gegenüber diesem Effekt allerdings

weniger sensitiv zu sein.

10.3 Chronische Toxizität

10.3.1 Ergebnisse aus tierexperimentellen und in vitro11- Studien:

Eine länger andauernde Einwirkung geringer Dosen von PXDD und PXDF kann eine ganze Reihe

toxikologisch relevanter Effekte nach sich ziehen. Die wirksamen Dosen erstrecken sich bei diesen

Substanzklassen dabei über viele größenordnungen bis in den Bereich weniger ng/kg Körpergewicht/

Tag und darunter.

11

in vitro

[lat. vitrum »Glas«], im Reagenzglas ablaufend oder durchgeführte (z. B. biolog. Vorgänge, wiss. Experimente); Ggs.: in vivo.

---

14

Einige weiter Effekte:

§

Reproduktionstoxische Wirkung

Für das 2,3,7,8- TCDD konnte in Tierversuchen ein erhebliches fötotoxisches und teratogenes

12

Potential aufgezeigt werden. Dabei sind die zur Auslösung toxischer Effekte bei Embryonen und Feten

notwendigen Dosen wesentlich geringer als bei erwachsenen Tieren. Die Empfindlichkeit und die

Wirkungscharakteristik ist außerdem stark speziesabhängig. So führen bei der Maus bereits sehr

geringe Dosen (1 ng/kg Körpergewicht/Tag) zu teratogenen Wirkungen, wie z.B. Bildung von

Gaumenspalten sowie Schäden von Nieren und Schilddrüse. Bei Marmoset- Affen sind dagegen

teratogene Wirkungen in diesem Dosenbereich nicht nachgewiesen worden, während bei dieser

Spezies Fälle von pränataler Mortalität signifikant erhöht auftreten.

§

Enzyminduzierende Wirkung

PXDD und PXDF wirken wie Enzyme. Vor allem das 2,3,7,8- TCDD bindet sich bevorzugt an den

sogenannten Dioxin- Rezeptor in den Leberzellen.

§

Genotoxische Wirkung

In in vitro- und in vivo

13

- Studien konnte gezeigt werden, daß sich das 2,3,7,8- TCDD nicht an die

DANN bindet. Auch andere Veränderungen des Erbguts, wie chromosomale Veränderungen, sind

bisher nicht beobachtet worden. Diese Befunde sprehen dafür, daß diese Substanz (und die PXDD/

PXDF allgemein) keine direkte genotoxische Wirkung besitzt und damit nicht als Tumorinitiator

einzustufen ist.

§

Carcinogene Wirkung

Die wichtigste Langzeit- Tierstudie zur carcinogenen Wirkung von Dioxinen, auf der die meisten der

heute noch gültigen Einschätzungen zurückgehen, ist die sogenannte Kociba- Studie. In dieser über

zwei Jahre angelegten Studie konnte für das 2,3,7,8- TCDD eine erhöhte Inzidenz für eine Entstehung

von Leberkarzinomen bei weiblichen Ratten eindeutig nachgewiesen werden. Die Gabe von 2,3,7,8-

TCDD erfolgte dabei über die Nahrung, wobei die wirksamen täglichen Dosen im Bereich von 10-

100ng/kg Körpergewicht lagen. In weiteren Langzeitstudien mit Nagetieren wurden inzwischen auch

die Bildung von Karzinomen der Lunge, Schilddrüse und Nebenniere gezeigt.

10.3.2 Erfahrungen über chronische Intoxikationen beim Menschen

Erfahrungen über die chronische toxische Wirkung von Dioxinen am Menschen machte man bisher

nur durch die beruflich oder durch Unfälle exponierten Personengruppen.

Bei den mit 2,3,7,8-TCDD exponierten Personengruppen war ein erhöhtes Auftreten verschiedener

Krebsarten gegenüber nicht exponierten Kontrollgruppen zu beobachten.. Es handelt sich dabei

insbesondere um Leukämie, Tumore der Atmungsorgane und der Gallenblase sowie um die

ansonsten relativ seltenen Weichteilsarkome.

12

teratogene Wirkung

[grch.], Missbildungen erzeugende Wirkung von chem. Verbindungen (Arzneimittel), Infektionen (Röteln) oder physikal.

Faktoren (ionisierende Strahlen) in der Frühschwangerschaft.

13

in vivo

[lat. vivus »lebendig«], am lebenden Objekt ablaufend oder durchgeführt (biolog. Vorgänge, wiss. Experimente); Ggs.: in vitro.

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15

10.4 Schlußfolgerungen- generelle Risikoabschätzung für Dioxine

Die amerikanische Umweltschutzbehörde EPA stellte Frühjahr 1996 in einer großangelegten Studie,

eine auf dem neuesten Stand des Wissens basierende neue Risikoeinschätzung für Dioxine zu

erstellen.

Diese Studie (,,U:S: EPA Dioxin Reassement") versucht neben einer aktuellen Darstellung der

Kenntnisse über relevante Quellen und Expositionspfade von Dioxinen auch den derzeitigen

Sachstand der toxikologischen Forschung wiederzugeben.

Aus dem August 1994 durch Experten erstellten Zwischenbericht sind folgende wesentliche Aspekte

für de derzeitige Beurteilung der toxischen Wirkung von Dioxinen für den Menschen hervorzuheben:

§

Relevante Expositionspfade

Dioxine treten in erster Linie über atmosphärische Depositionen in die menschliche Nahrungskette ein.

Der Mensch nimmt Dioxine hauptsächlich über die Nahrung auf.

§

Wirkungsmechanismus

Ein auf der Bindung an den Ah-Rezeptor beruhender Wirkungsmechanismus gilt als gesichert.

§

Chronische Toxizität

Ergebnisse aus Tierversuchen legten den Schluß nahe, daß chronisch- toxische Effekte wie

Beeinträchtigung des Immunsystems, die Beeinflussung des Hormonhaushaltes oder die

Reproduktionstoxikologie beim Menschen im Bereich oder in der Nähe des Bereichs der derzeitigen

Hintergrundbelastung mit Dioxinen von Bedeutung sind.

§

Carcinogene Wirkung

Die momentane tägliche Dioxin- Exposition des Menschen bewegt sich in der Größe von 3-6 pg

I-TEQ/kg Körpergewicht. Dieser Wert liegt etwa 500mal über der ,,risiko- spezifischen Dosis" der U.S.

EPA von 1985 vom 0,006 pg I-TEQ/kg Körpergewicht. Damit wird von der Studie ein von den Dioxinen

ausgehendes Krebsrisiko für den Menschen als wahrscheinlich gehalten.

11. Quellen

Dioxine

: Chemie, Analytik, Vorkommen, Umweltverhalten und Toxikologie der halogenierten

Dibenzo-p-dioxine und Dibenzofurane/ Karlheinz Ballschmiter; Reiner Bacher.-

Weinheim; New York; Base; Cambridge; Tokyo: VCH, 1996

Folienserie ,,Die Chemie des Chlors und seiner Verbindungen"-

Textheft Fonds der chemischen

Industrie

Internet:

www.dioxine.de

www.epa.gov

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