Institut für Ernährungswissenschaft

Fachbereich 09: Agrarwissenschaft, Ökotrophologie und

Umweltmanagement

Justus-Liebig-Universität Gießen

Bachelorarbeit

Molekulare Wirkungen von Ballaststoffen in der

kolorektalen Karzinogenese

eingereicht von: Marcel Debach

Gießen, September 2007

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Inhaltsverzeichnis

Abbildungsverzeichnis IV

Tabellenverzeichnis

IV

Abkürzungsverzeichnis

V

Kapitel

Seitenzahl

1

Einleitung

1

2

Ballaststoffe

2

2.1

Definition

2

2.2

Vorkommen

5

2.3

Effekte

8

3 Kurzkettige

Fettsäuren

(KKFS)

11

3.1

Definition

und

Entstehung

11

3.2

Einfluss

mikrobieller

Besiedlung

13

3.3

Absorption

und

Stoffwechsel

16

4

Darmkrebs

18

4.1

Beteiligte

Gene

und

Mechanismen

18

4.1.1

Onkogene

18

4.1.2

Tumor-

Suppressorgene

19

4.1.3

DNA-

Reparaturgene

21

4.2

Krebsentstehung

22

4.2.1

Genetische

Einflüsse

22

4.2.2

Epigenetische

Einflüsse

24

4.3

Apoptose

25

4.4

Caspasen

27

5

Molekulare Wirkungen von Ballaststoffen in der kolorektalen

Karzinogenese

28

5.1

In

vitro 28

5.2

In

vivo

36

6

Diskussion

40

II

---

7 Schlussfolgerungen

und

Ausblick

42

8

Zusammenfassung

43

9

Literaturverzeichnis

44

.

III

---

Abbildungsverzeichnis

Abb.

Seitenanzahl

2.1

Klassifizierung der Ballaststoffe

3

2.2

Einteilung der Ballaststoffe nach dem Grad ihrer Löslichkeit und

Fermentierbarkeit

6

3.1

Schematische Darstellung der Wege der Kohlenhydratverdauung

im Dickdarm

12

5.1

Modell

der

Butyrat-

induzierten

Apoptose

32

5.2

Die Regulation der HIF-1- Aktivität und die mögliche Beeinflussung

durch

HDAC-Inhibitoren

in

Caco-2

Zellen

34

5.3

Effekte kurzkettiger Fettsäuren auf Kolon- Epithelzellen in

verschiedenen Stadien der Adenom- Karzinom- Sequenz

35

Tabellenverzeichnis

Tab.

Seitenanzahl

2.1

Substanzen die gemäß der American Association of

Cereal Chemists zu Ballaststoffen gezählt werden

4

2.2

Ballaststoffgehalt

pflanzlicher

Lebensmittel

7

2.3

Quellungszahl verschiedener isolierter

Ballaststoffe 8

IV

---

Abkürzungsverzeichnis

AKT

Serin/Threonin

Kinase, Proteinkinase B

APC

Adenomatous Polyposis Coli Gene

CIN

Chromosomal

Instability

Pathway

DISC

Todesverursachender

Signalkomplex

DNA

Desoxyribonukleinsäure

FAP

Familiäre

Adenomatöse

Polyposis

HAT

Histon-

Acetyltransferase

HDAC

Histondeacetylase

HIF -1

Hypoxia- Inducible Factor- 1

HNPCC

Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer Syndrome

IAP

Inhibitoren

apoptotischer

Proteine

KKFS

Kurzkettige

Fettsäuren

MAPK

Mitogen-

aktivierte

Proteinkinase

MSI

Mikro

Satelliten

Instabilität

NSP

Nicht-

Stärke-

Polysaccharide

PI3K

PI3-Kinase,

Phosphatidylinositol 3-Kinase

TGF

Transforming

growth

factor

TNF

Tumornekrosefaktor

VEGF

Vascular

Endothelial Growth Factor

Wnt

Wingless-

type

V

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1 Einleitung

In den 60er Jahren bemerkte Burkitt, dass Darmkrebs in verschiedenen Teilen der Welt

unterschiedlich häufig auftritt. So zeigte sich in afrikanischen Ländern wie Uganda und

Mosambik eine um circa zehn Mal geringere Darmkrebs- Inzidenz als in Teilen Europas

oder den USA. Burkitt stellte bei Untersuchungen bedeutende Unterschiede in der

Ballaststoffaufnahme, in der Dauer der Transitzeit und dem mittleren Stuhlgewicht

zwischen Afrikanern und Europäern fest. Außerdem beobachtete er, dass Amerikaner

afrikanischen Ursprungs dieselbe Häufigkeit im Auftreten von Darmkrebs wie

Amerikaner mit europäischem Ursprung zeigten, was ihn zu der Hypothese führte, dass

eine niedrige Ballaststoffaufnahme für die Entwicklung verschiedener Erkrankungen

wie Divertikelkrankheiten und kolorektalen Krebs verantwortlich sein könnte55 und die

hohe Aufnahme an Ballaststoffen aus unraffiniertem Getreide und/ oder Blattgemüse in

Teilen Afrikas protektive Effekte bezüglich kolorektalem Krebs ausübt.57 Heute ist das

kolorektale Karzinom eine der Haupterkrankungen, die in den USA und anderen

entwickelten Ländern zum Krebstod führen.56 Ursache hierfür könnte die in den letzten

100 Jahren drastisch zurückgegangene Aufnahme an Ballaststoffen sein, die heute im

Mittel nur noch 25 % der Aufnahme von damals beträgt.4 Bis heute zeigten zahlreiche

epidemiologische Studien positive Effekte der Ballaststoffaufnahme auf kolorektalen

Krebs und auch die aus Ballaststoffen durch mikrobielle Fermentation im Kolon

gebildete kurzkettige Fettsäure Butyrat zeigte protektive Eigenschaften, indem sie in in

vitro- Studien in Tumorzellen unter anderem die Apoptose induzierte und die

Proliferation hemmte. In vivo Studien, die die Auswirkungen der Ballaststoffaufnahme

auf das Risiko kolorektaler Karzinome untersuchten, zeigten jedoch widersprüchliche

Ergebnisse, indem teilweise keine Beziehung festgestellt werden konnte.12

Ziel dieser Arbeit ist es die Herkunft von Ballaststoffen, deren Metabolismus und die

Mechanismen der kolorektalen Krebsentstehung zu beschreiben und darauf aufbauend

die molekularen Wirkungen von Ballaststoffen auf die kolorektale Karzinomentstehung

darzustellen und zu interpretieren.

1

---

2 Ballaststoffe

2.1 Definition

Es gibt bisher keine allgemein akzeptierte Definition für Ballaststoffe. Hugh Trowell

sieht als Ballaststoff nur den Teil der Nahrung an, der aus pflanzlichen Zellwänden

entstammt und dabei nur schlecht durch den Menschen hydrolysiert werden kann.

Englyst beschränkt Ballaststoffe in seiner Definition ausschließlich auf Nicht- Stärke-

Polysaccharide (NSP) der pflanzlichen Zellwand. Beide Definitionen beschränken sich

auf die pflanzliche Zellwand als einzige Ballaststoffquelle, wobei es bewiesen ist, dass

andere Verbindungen als Zellwand- Polysaccharide gleichartige physiologische Effekte

aufweisen.

Die Problematik einer Definition für Ballaststoffe liegt darin, dass zwei Anforderungen

an eine Definition gestellt werden, welche sich als unvereinbar erweisen. Zum einen soll

jede Definition auf den physiologischen Effekten beim Menschen basieren, zum

anderen aber auch die chemische Herkunft beschreiben. Darüber hinaus soll der

Ballaststoffgehalt für die Aufnahme in Nährwerttabellen und zur Lebensmittel-

kennzeichnung analytisch bestimmt werden können.

Um nun Ballaststoffe nicht nur auf die pflanzliche Zellwand zu beschränken und die

gleichartigen physiologischen Effekte anderer Verbindungen mit einzubeziehen,

bezeichnet eine weitere Definition jeden Nahrungsbestandteil, der das Kolon erreicht

ohne durch einen gesunden Darm absorbiert worden zu sein, als Ballaststoff.

Diese Definition ist rein physiologisch begründet und geht nicht auf die Auswirkungen

auf die Gesundheit ein, da diese innerhalb der Ballaststoffklassen variieren können.

Eine Erweiterung der Definition ist die Klassifizierung der Ballaststoffe.

Vorraussetzung ist gemäß der Definition, dass ein Stoff den unteren Darmabschnitt

erreicht. Eine weitere Aufschlüsselung und Einteilung der Stoffe erfolgt nach der

mikrobiellen Fermentierbarkeit, dem eigentlichen Ursprung des Stoffes und der

chemischen Stoffklasse (siehe Abb. 2.1).1

Eine andere gebräuchliche Definition für Ballaststoffe ist deren Einteilung in

Ballaststoffe im engeren Sinn und Ballaststoffe im weiteren Sinn.

Im engeren Sinn sind alle makromolekularen Bestandteile der Pflanzenzellwand, die

durch die menschliche Enzymatik nicht hydrolysiert werden können, als Ballaststoffe

2

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Abb. 2.1: Klassifizierung der Ballaststoffe1

zu bezeichnen. Hierzu zählen Kohlenhydrate wie Zellulose, Hemizellulose A und B,

Guaran, Lignin und das nicht- Kohlenhydrat Pektin.

Im weiteren Sinn sind alle Substanzen, die mit der Nahrung aufgenommen werden und

unverdaut den Magen und Dünndarm passieren, Ballaststoffe. Hierzu zählen zusätzlich

unverdauliche Stoffe wie Knorpel, Wachse, Bindegewebe und Chitine.4

Aufgrund der Vielzahl unterschiedlicher Definitionen hat die American Association of

Cereal Chemists (AACC) einen Ausschuss beauftragt, eine aktualisierte Definition für

Ballaststoffe zu erstellen. Diese Definition wurde im Jahr 2000 veröffentlicht und

lautet: ,,Ballaststoffe sind der essbare Teil von Pflanzen oder analoge Kohlenhydrate,

die der Verdauung und Absorption des menschlichen Dünndarms widerstehen und im

Dickdarm vollständig oder teilweise fermentiert werden. Zu den Ballaststoffen gehören

Polysaccharide, Oligosaccharide, Lignin und damit verbundene Pflanzenstoffe.

Ballaststoffe unterstützen vorteilhafte physiologische Effekte wie die Förderung der

Stuhlausscheidung und/ oder die Verminderung des Blutcholesterinspiegels und/ oder

des Blutzuckerspiegels" (DeVries JW, 2003).

3

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