Der Impfstoff gegen SARS-CoV-2. Die Entwicklung und das Zulassungsverfahren, sowie soziale und gesellschaftliche Aspekte für die Impfbereitschaft

Inhaltsverzeichnis

1. EINLEITUNG
1.1. Problemstellung
1.2. Hypothesen und Zielsetzung
1.3. Aufbau der Arbeit
1.4. Methodisches Vorgehen

2. DIE IMPFUNG
2.1. Einleitung
2.2. Geschichtlicher Hintergrund
2.2.1. Vor dem 15. Jahrhundert
2.2.2. 16. Jahrhundert
2.2.3. 17. Jahrhundert
2.2.4. 18. Jahrhundert
2.2.5. 19. Jahrhundert
2.2.6. 20. Jahrhundert
2.2.7. 21. Jahrhundert und die Gegenwart

3. ENTWICKLUNG VON IMPFSTOFFEN UND ZULASSUNGSVERFAHREN
3.1. Forschungs- und Entwicklungsphase
3.2. Präklinische Phase
3.3. Herstellung von Prüfpräparaten
3.4. Klinische Studien
3.4.1. Phase I-Studien
3.4.2. Phase II-Studien
3.4.3. Phase III-Studien
3.4.4. Phase IV-Studien
3.5. Arzneimittelzulassung
3.6. Nach der Zulassung
3.7. Gesetzliche Bestimmungen
3.8. Qualitätsmanagement
3.9. Nutzenrisiko

4. FINANZIERUNG
4.1. Finanzierung von präventiven medizinischen Leistungen
4.2. Möglichkeiten der Finanzierung
4.2.1. Kooperationspartnerschaft
4.2.2. Public Private Partnerschaft (PPP)
4.2.2.1. Das PPP-Erwerbermodell
4.2.2.2. Das PPP-Leasingmodell
4.2.2.3. Das PPP-Vermietungsmodell
4.2.2.4. Das PPP-Inhabermodell
4.2.2.5. Das PPP-Contracting-Modell
4.2.3. Weitere Möglichkeiten

5. SARS- COV-2
5.1. COVID-19 - Infektion mit SARS-CoV-2
5.2. Impfstofftechnologien
5.2.1. Inaktiviertes Virus
5.2.2. DNA-Technologie
5.2.3. Vektortechnologien
5.2.4. RNA-Technologie
5.3. SARS-CoV-2 Impfstoffe
5.4. Verkürzung des Zulassungsverfahrens
5.5. Impfung zur Bekämpfung einer Pandemie

6. SOZIALE UND GESELLSCHAFTLICHE ASPEKTE FÜR DIE IMPFBEREITSCHAFT
6.1. Angst
6.2. Persönlichkeit
6.3. Medieneinfluss
6.4. Die Freiheit und das Gemeinwohl
6.5. Verhältnis zwischen Impfbereitschaft und Impfstatus

7. IMPFBEREITSCHAFT - EINE EMPIRISCHE UNTERSUCHUNG
7.1. Methode
7.2. Datenmaterial
7.3. Interviewleitfaden und Fragen
7.4. Kategorien und Kodierregeln
7.5. Ergebnisse
7.5.1. Einflussfaktoren und Impfbereitschaft
7.5.2. Nebenwirkungen
7.5.3. Impfweigerung

8. ZUSAMMENFASSUNG UND AUSWERTUNG

9. LITERATURVERZEICHNIS

10. QUELLEN AUS DEM WORLD WIDE WEB

11. ABBILDUNGSVERZEICHNIS

12. TABELLENVERZEICHNIS

13. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

14. ANLAGE(N)

1.Einleitung

Die Gesundheitsbehörden in Wuhan, China, berichteten im Dezember 2019 erstmals von einer akuten und atypischen Lungenentzündung, mit der immer häufiger Patienten in Krankenhäuser gebracht wurden. Anhand genetischer Analysen wurde erkannt, dass diese Krankheit durch einen Erreger hervorgerufen wird, der aus Familie der Coronaviridae stammt, weswegen das Virus später als SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrom Coronavirus 2) bezeichnet wurde.

Durch Globalisierung, verzögerte Präventionsmaßnahmen und eine hohe Kontagiösität, höher als beim Influenzavirus, konnte sich der Erreger schnell ausbreiten. Schon im Januar 2020 wurden erste COVID-19 Fälle in Europa verzeichnet. Die WHO erklärte den Ausbruch von SARS-CoV-2 im Februar 2020 offiziell als Pandemie (vgl. Egger et al. 2021, S. 482).

Da es sich bei SARS-CoV-2 um einen Erreger handelt, der in dieser Form noch nie dagewesen ist, sich im Grunde jeder Mensch damit anstecken kann und ein großer Teil der Infektionen asymptomatisch verliefen, verlor man schnell den Überblick. Mit Maßnahmen, wie Massentests, Reise,- und Kontaktverboten sowie der Schließung nicht lebensnotwendiger Geschäfte und der Gastronomie, versuchte man der exponentiellen Ausbreitung von COVID- 19 entgegenzuwirken. Zudem wurde die Bevölkerung dazu aufgefordert verstärkt auf die Handhygiene zu achten, Abstand zu halten und einen Mund-Nasen-Schutz zu tragen. (vgl. Egger et al. 2021, S. 525, 526) Die Maske soll vor allem dann getragen werden, wenn der Abstand, zu anderen Personen, von mindestens 1 bis 2 Meter nicht mehr eingehalten werden kann. Ein chirurgischer Mund-Nasen-Schutz sollte für Personal, das mit infizierten Patienten in Kontakt steht, nicht mehr ausreichen, sondern nur noch eine sogenannte FFP2- Maske. (vgl. Egger et al. 2021, S. 503) In manchen Regionen besteht die FFP2-Masken-Pflicht für Bevölkerung.

„Social Distancing“, ein weltweit wichtiger Eckpfeiler der Public-Health Maßnahmen, der sich nach dem sozialen Verhalten der Bevölkerung richtet, brachte nicht nur Maßnahmen, wie den Verzicht auf Massenveranstaltungen und Schulschließungen mit sich, sondern auch den Verzicht auf den physischen Kontakt mit Personen aus dem persönlichen Umfeld. (vgl. Egger et al. 2021, S. 505)

Die Wirtschaft und die Gesundheitssysteme wurden durch SARS-COV-2 und den dadurch resultierenden „Lockdown“ vor noch die da gewesenen Herausforderungen gestellt. (vgl. Vogel, 2020, S.2)

Die Ansteckungszahl und die Anzahl der hospitalisierten Personen, wie auch Todesfälle stieg trotz dieser und weiterer Maßnahmen weiter an. Aus leichten Lockerungen der Maßnahmen resultierte zum Teil ein rascher Wiederanstieg der Fälle. Obwohl schon in den ersten Monaten der Pandemie Studien zur Bereitstellung von immunmodulierenden und antiviralen Arzneimitteln gestartet haben, konnte noch keines gefunden werden, das sich nachweislich positiv auf den Krankheitsverlauf und die Mortalität auswirkt. (vgl. Egger et al. 2021, S. 483) Deswegen wurde auch schnell klar, dass eine weitere Maßnahme ergriffen werden musste, um die Ausbreitung des Erregers eindämmen zu können. Ein sicherer und wirksamer Impfstoff, der für alle Menschen weltweit zugänglich ist, musste entwickelt werden. (vgl. Egger et al. 2021, S. 527)

Impfstoffe sind seit dem 18. Jahrhundert nicht mehr aus der modernen Medizin wegzudenken. Durch Impfungen konnten Infektionskrankheiten stark eingeschränkt und manche sogar ausgerottet werden. (vgl. Egger et al. 2021, S. 497)

Doch die Entwicklung von Impfstoffen - von der Idee bis hin zum ersten Pieks - ist ein Prozess mehrerer Jahre, im Durchschnitt sogar bis zu zehn Jahren. Aus diesem Grund steht für neue virale Erkrankungen, wie bei SARS-CoV-2, erstmal kein Impfstoff zu Verfügung. (vgl. Vogel, 2020, S.2)

Um noch größeren Schaden zu vermeiden und die Ausbreitung in den Griff zu bekommen, musste dieser bisher bekannte Prozess maßgeblich verkürzt werden. So haben Forschungsgruppen und pharmazeutische Unternehmen mit beispielloser Intensität daran zusammengearbeitet, möglichst schnell einen Impfstoff gegen COVID-19 zu entwickeln.

Das Ziel wurde schneller erreicht, als gedacht und am 8. Dezember 2020 wurde die erste Person weltweit mit einem Impfstoff gegen SARS-COV-2 geimpft. (vgl.: https://www.br.de/nachrichten/deutschland-welt/grossbritannien-90-jaehrige-erhaelt- erste-corona-impfung,SIYutKZ)

Seit Anfang des 2021 wurden in Europa bereits mehrere Impfstoffe zugelassen. (vgl. Egger et al. 2021, S. 483)

1.1. Problemstellung

Die wirtschaftlichen, gesundheitlichen und sozialen Auswirkungen der COVID-19 Pandemie förderten die Dringlichkeit einer Impfung. Die Dringlichkeit resultierte aus der Hoffnung nach Normalität und danach wieder aufatmen zu können. (vgl. Vogel, 2020, S. 49)

Doch Entwicklung und Zulassung eines Impfstoffes dauern, wie bereits erwähnt, durchschnittlich zehn Jahre. Aber selbst bei der Herstellung einer Impfung, mit dem bisherigen langwierigen Prozess, ist es nicht mit einer hundertprozentigen Sicherheit auszuschließen, dass ein Schaden auftreten kann. So wurden schon Produkte nach ihrer Markteinführung wieder zurückgezogen, da Komplikationen aufgetreten sind, die davor nicht erkennbar waren.

Die hohen Qualitätsanforderungen an einen Impfstoff sollen der Sicherheit der Patienten dienen. Eine Beschleunigung kann dazu führen kann, dass Risiken oder Schwächen möglicherweise übersehen werden könnten. (vgl. Vogel, 2020, S.3)

Dennoch hat sich der Virologe Christian Drosten schon im März 2020 in seinem Podcast bei www.ndr.de dazu geäußert, dass man die Impfzulassungen drastisch kürzen sollte, um möglichst schnell an einen Impfstoff zu gelangen.

Es entstand ein Zwiespalt zwischen der Angst vor dem Virus und einer nicht endenden Pandemie, sowie der Angst davor, dass ein Impfstoff überschnell zugelassen werden könnte, der eventuell nicht den Bestimmungen der Patientensicherheit gerecht werden könnte. (vgl. Vogel, 2020, S.50) Diese Ungewissheit hat sich im Laufe der letzten Monate zur Gretchenfrage entwickelt: „Impfen oder nicht?“

Von verschiedenen Forschungsteams und pharmazeutischen Unternehmen wurden unterschiedlichste Technologien erforscht. Anfang Dezember 2020 zählte die Weltgesundheitsorganisation bereits 214 Impfstoffprojekte. (vgl. Schäffer, 2020, Kapitel: 6.8) Kurz davor, im November 2020 hat die Deutsche Apotheker Zeitung eine Umfrage über die Impfbereitschaft veröffentlicht:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 1: Umfrage: Würden Sie sich bzw. Ihre Kinder gegen das Coronavirus impfen lassen? Quelle: https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2020/11/30/corona-impfbereitschaft-steigt-mit-dem-alter

Das Ergebnis dieser Umfrage ergab, wie man in der Grafik erkennen kann, dass sich eine knappe Mehrheit sich dazu entscheiden werden, sich impfen zulassen, oder zumindest dazu tendieren. Mit „vielleicht“ antworteten 15% und 21% mit „eher nicht“ bzw. „nein“. Beweggründe für die doch recht verhaltene Impfbereitschaft sind, wie, die deutsche Apotheke Zeitung veröffentlicht hat, Zweifel an der Sicherheit und an der Wirksamkeit des Impfstoffes, sowie Angst vor zu starken Nebenwirkungen. (vgl. https://www.deutsche- apotheker-zeitung.de/news/artikel/2020/11/30/corona-impfbereitschaft-steigt-mit-dem- alter)

Die Bereitschaft, sich impfen zu lassen, ist auch in den Monaten Dezember und Januar, als mit der Verabreichung des Impfstoffes gestartet worden konnte nicht gestiegen.

Am 07.02.2021 wurde von Tim Szent-Ivanyi ein A rtikel veröffentlicht, indem er über die geringe Impfbereitschaft beim Pflegepersonal informiert. Teilweise lag die Quote bei nur 20 Prozent. Grund war, dass einige verunsichert waren, was mögliche Langzeitfolgen einer Impfung sein könnten. Manche gaben an als „Versuchsperson“ zu fühlen. (vgl. Szent-Ivanyi: https://www.rnd.de/politik/corona-geringe-impfbereitschaft-bei-pflegepersonal-was-tun- HSLPED3CVRDSPMTCBSYXYSCWKQ.html)

1.2. Hypothesen und Zielsetzung

Anhand von zwei aufgestellten Hypothesen wird erläutert, wieso das Verfahren für die Entwicklung und die Zulassung eines Impfstoffes derart beschleunigt werden konnte und ob diese Gründe der Auslöser für die anfänglich geringe Impfbereitschaft waren.

1. Hypothese: Der Zulassungsprozess wurde verkürzt, um möglichst schnell einen Impfstoff gegen SARS-CoV-2 zu entwickeln und so die Bekämpfung der Pandemie und die Entlastung von Wirtschaft und Gesundheitssystem im öffentlichen Interesse zu beschleunigen.

Erklärung der Hypothese und Zielsetzung: Die Entwicklung eines Impfstoffes, zur Bekämpfung der Pandemie soll nicht nur das Gesundheitssystem maßgeblich entlasten, sondern auch der Wirtschaft helfen sich rasch wieder zu erholen. Deswegen bestand daran ein großes öffentliches Interesse.

Im Normalfall dauern Entwicklung und Zulassung eines Impfstoffes mehrere Jahre. Impfstoffe gegen das Coronavirus wurden nach gerade mal einem Jahr nach Ausbruch der Pandemie zugelassen. Für diese Rekordzeit gibt es einige Gründe, wie zum Beispiel finanzielle Aspekte und schon vorhandene Forschungsarbeiten.

Diese Punkte werden im Zuge dieser Arbeit noch genauer erläutert und die einzelnen Prozesse des Zulassungsverfahrens im Vergleich mit dem Procedere des herkömmlichen Verfahrens verglichen und dargestellt.

2. Hypothese: Bei einer Impfung, bei der das Zulassungsverfahren so gekürzt wird, wird sich die Impfbereitschaft sehr gering sein.

Erklärung der Hypothese und Zielsetzung: Wie schon im Kapitel „Problemstellung" erläutert wurde, war die Impfbereitschaft am Anfang des Jahres 2021, zum Impfstart, ziemlich verhalten. Die Quote lag bei der Gruppe, die als höchste Priorität die ersten Impfungen erhalten sollten, dem Pflegepersonal, bei 20 Prozent, was weniger war als anfangs erwartet. Aus diesem Grund wird das zweite Ziel sein, im Zuge dieser Arbeit herauszufinden, wie sich die Impfbereitschaft im Laufe der Zeit entwickelt hat und warum. Zielgruppe der Befragung, ist das Pflegepersonal in Pflegeheimen, Apothekenmitarbeiter und Mitarbeiter in niedergelassenen Arztpraxen im Raum München.

Schürt die Beschleunigung des Zulassungsprozesses Unsicherheit, oder ist der Wunsch nach Normalität und einem Leben ohne Corona gewichtiger? Diese Frage soll im Rahmen dieser Arbeit beantwortet werden.

1.3. Aufbau der Arbeit

Die hier vorliegende Arbeit ist in fünf Teile gegliedert.

Im ersten Teil wird der Begriff „Impfung" definiert. Der herkömmliche Entwicklungs,- und Zulassungsprozess wird erläutert. Der Fokus liegt dabei auf den gesetzlichen Bestimmungen, den administrativen Vorgaben sowie den präklinischen, als auch klinischen Studien. Zum Schluss des ersten Teiles wird noch auf die Nutzenrisikoabschätzung eingegangen.

Der zweite Teil gibt einen Einblick auf die Finanzierung solcher Entwicklungsprozesse von Impfstoffen geben. Wie sich die Finanzierung zur herkömmlichen Entwicklung von Impfstoffen zur Finanzierung der SARS-CoV-2 Impfung unterscheidet und wie bei diesem Prozess Zeit eingespart werden konnte, wird in diesem Teil erläutert werden.

Wieso die Entwicklung und die Zulassung des Impfstoffes gegen SARS-COV-2 so schnell verlief, welche Rolle die verschiedenen Impfstofftechnologien, die angewendet wurden hier spielen und wie die Studien und der weitere Zulassungsprozess ablief, wird im dritten Teil dieser Arbeit erläutert.

Der vierte Teil geht auf die Gesellschaft ein und führt Möglichkeiten und Gründe auf, warum Menschen sich impfen oder nicht impfen lassen. Dabei wird vor allem auf Ängste, Persönlichkeit sowie Medieneinfluss, das Wertemilieu sowie das Verhältnis zwischen Impfbereitschaft und Impfstatus eingegangen.

Der fünfte und somit der empirische Teil dieser Masterarbeit soll die Frage klären, wie hoch die Impfbereitschaft ist und wie sie sich im Laufe der letzten Monate entwickelt hat. Was für Einflussfaktoren auf die Impfbereitschaft einwirken und ob die rasche Bereitstellung des Impfstoffes Unsicherheit schürt.

Zum Schluss werden noch einmal alle wichtigen Fakten zusammengefasst und die Erkenntnisse, die aus dieser Arbeit erlangt wurden, beschrieben.

1.4. Methodisches Vorgehen

Die hier vorliegende Arbeit ist methodisch in zwei Bereiche gegliedert. Einen theoretischen und einen methodischen Bereich.

Im ersten Bereich werden mit Hilfe von ausgiebiger Recherche in der Fachliteratur, Begriffe erläutert, Fakten dargestellt und etwaige Fragen beantwortet. Es wird das Zulassungsverfahren von Impfstoffen dargestellt, um dann einen Vergleich mit dem Prozess der Entwicklung des Impfstoffes gegen SARS-COV-19 aufzuzeigen und zu erläutern, wieso das eine Verfahren zehn Jahre dauert und das andere nur wenige Monate.

Der zweite Bereich, der empirische Bereich, in dem mittels empirischer Forschung die Frage beantwortet wird, ob Angst über die Sicherheit des Impfstoffes aufgrund der schnellen Zulassung besteht.

Die Herleitung erfolgt durch die Befragung, von Mitarbeitern von Pflegeeinrichtungen, Arztpraxen und Apotheken in München und Umgebung anhand von persönlichen Interviews. Eckdaten, wie Alter, Bildungsgrad bzw. Beruf, sollen abgeklärt werden und die Frage, ob eine Impfbereitschaft bestand und was die Entscheidung beeinflusst hat.

Ziel ist es in Interviews mit verschiedenen Berufsgruppen, die aufgrund ihrer Systemrelevanz für einen frühen Impftermin vorsehen waren, zu führen.

Zu begründen ist diese Vorgehensweise damit, dass im Moment noch wenig Daten zu diesem Thema vorliegen. Es war aber zu beobachten, dass die Impfbereitschaft beim Pflegepersonal nicht so hoch war, wie anfangs erwartet, was sich allerdings im Laufe der Wochen auch wieder geändert hat. Zudem soll der Fragebogen darüber auch aufklären, was für Faktoren auf die Impfbereitschaft einwirken.

2. Die Impfung

2.1. Einleitung

Eine Impfung ist die Gabe eines Impfstoffes, dieser enthält Antigene und soll beim Tier oder beim Menschen den Aufbau von Antikörpern einleiten, um den Körper auf die Abwehr von Infektionskrankheiten vorbereiten zu können. (vgl. Steinfartz, 2018, S. 10)

So dient die Impfung der Prävention vor Krankheiten und somit zur Verbesserung der Gesundheit der Bevölkerung, von Bevölkerungsgruppen, aber auch einzelner Personen. (vgl. Egger, 2021, S. 19)

Kaum ein anderes Thema in der Medizin erzeugt größere Diskussionen. Obwohl durch Impfstoffe einige schwere Infektionskrankheiten eingedämmt oder gar ausgerottet werden konnten, gibt es zu diesem Thema sehr kontroverse Sichtweisen.

Impfen sollte keine Glaubensfrage sein, sondern viel mehr eine Wissensfrage. Impfen ist eine medizinische und wissenschaftliche Disziplin und sollte auch als eine solche angesehen werden und nicht durch Unwissenheit, Angst und emotionaler Beweggründe diskutiert werden. (vgl. Wiedermann Schmidt, 2016, S.9-11)

Aus dem Wissen, dass Vergiftungen und Infektionskrankheiten einen Schutz gegen spätere gleichartige Gift- und Infekteinwirkungen hinterlassen, resultierte vor tausenden von Jahren der Grundgedanke der Schutzimpfung.

Im 18. Jahrhundert, vor über 200 Jahren, erkrankten in Wien mehr als 3000 Menschen, darunter besonders viele Kinder, an einer lebensgefährlichen Krankheit, den Pocken. Auch die österreichische Kaiserin Maria Theresia verlor an diese Krankheit drei ihrer Kinder. 1787 infizierte sich die Kaiserin selbst, hatte die Krankheit aber überlebt.

Der Arzt aus England, Edward Jenner, entwickelte zu dieser Zeit einen Impfstoff, die sogenannte Kuhpockenimpfung, eine Impfung, die heutzutage keine Zulassung mehr bekommen würde. (vgl. Jelinicic, 2020, S. 7)

Die aktive Immunisierung wird auch als Vakzination bezeichnet. Dieser Begriff, der in viele Sprachen übernommen wurde, leitet sich vom lateinischen Wort vacca = die Kuh ab. Dieser Zusammenhang beruht auf der Beobachtung, dass Kuhpocken, die durch das Melken auf die Hände übertragen wurden, vor der Pockenerkrankung geschützt haben sollen.

2.2. Geschichtlicher Hintergrund

Es ist schwer zu verstehen, wie Impfstoffe die moderne Medizin revolutioniert haben. Die Impfung als Handlung, ist, wie bereits erwähnt, das Einführen eines Impfstoffs in den Körper, um eine Immunität gegen eine bestimmte Krankheit zu erzeugen. Gleichzeitig ist Impfung der Prozess, durch den eine Person oder ein Tier vor einer Krankheit geschützt wird. Dieser Begriff wird oft synonym mit Impfen verwendet (vgl. Stöppler, 2021).

Der lange Impfplan mag mühsam erscheinen und Gerüchte über schädliche Auswirkungen verunsichern Menschen oft. Tatsache ist jedoch, dass Impfstoffe dazu beigetragen haben, Millionen und Abermillionen von Leben zu retten. Noch vor wenigen Generationen lebten die Menschen unter der ständigen Bedrohung tödlicher Infektionskrankheiten wie Pocken, Kinderlähmung und Hepatitis. Im Folgenden soll ein kleiner historischer Abriss die Geschichte von Krankheiten und der Impfung näher erläutern.

2.2.1. Vor dem 15. Jahrhundert

Infektionskrankheiten haben die Menschheit schon immer beeinflusst, aber schon vor 1.000 Jahren gibt es Hinweise darauf, dass Menschen den Zusammenhang zwischen Exposition und Immunität erkannt haben. Die alten Chinesen haben möglicherweise pulverisierten Pockenschorf verwendet, den sie Kranken entnommen und eingeatmet oder auf die Haut gerieben haben, um sich zu immunisieren. Diese primitive Form der Impfung wurde auch in Afrika und im Nahen Osten praktiziert, bevor sie sich nach Europa ausbreitete (vgl. The College of Physicians of Philadelphia, 2021).

2.2.2. 16. Jahrhundert

Pocken, Masern und Keuchhusten waren im 16. Jahrhundert schrecklich verbreitet, wobei weltweit Ausbrüche verzeichnet wurden. Ansteckende Krankheiten wie diese verbreiten sich schnell, vor allem in überfüllten, schmutzigen Städten. Kinder waren besonders gefährdet. Aufzeichnungen aus dem England des 16. Jahrhunderts zeigen, dass bis zu 30% aller Kinder vor dem 15. Lebensjahr starben, wahrscheinlich an Ruhr, Scharlach, Keuchhusten, Grippe, Pocken und Lungenentzündung. (vgl. Spiess 2018, S. 28)

2.2.3. 17. Jahrhundert

Als Christoph Kolumbus 1492 Amerika entdeckte, brachten er und die Europäer, die ihm folgten, unwissentlich Pocken, Masern, Keuchhusten, Windpocken, Beulenpest, Typhus und Malaria mit. Die Ureinwohner ohne Vorgeschichte dieser Krankheiten und ohne natürliche Resistenz starben in den 150 Jahren nach dem ersten Kontakt mit europäischen Entdeckern zu Millionen. Schätzungsweise 80 bis 95 % der Bevölkerung starben. Es gibt vielleicht kein schrecklicheres Beispiel aus der Geschichte, dass die Bedeutung von Antikörpern für die Abwehr von Infektionskrankheiten veranschaulicht. (vgl. The College of Physicians of Philadelphia, 2021).

2.2.4. 18. Jahrhundert

Das 18. Jahrhundert war ein Wendepunkt für die Impfstoffentwicklung. Die Europäer erkannten, dass Überlebende bestimmter Infektionskrankheiten gegen eine zukünftige Exposition immun waren, und begannen eine primitive Form der Impfung, indem sie sich absichtlich mit einer Krankheit infizierten, um Immunität zu erlangen. Das Krankheits- und Todesrisiko bei diesem frühen Ansatz war hoch, aber er beleuchtete die Grundprinzipien der Immunologie und ermöglichte dem britischen Arzt Edward Jenner, den weltweit ersten echten Impfstoff zu entwickeln. Im Jahr 1796 entdeckte Jenner, dass er, wenn er Menschen mit dem verwandten, wenn auch relativ harmlosen Kuhpockenvirus infizierte, Patienten mit weit geringeren Sterblichkeitsraten impfen konnte (vgl. The College of Physicians of Philadelphia, 2021).

2.2.5. 19. Jahrhundert

Nachdem Dr. Jenner die "Kuhpocken" als erste relativ sichere Impfung gegen Pocken entdeckt hatte, verbreitete sich das Wissen über das Verfahren schnell und weltweit. 85 Jahre später machte die Impfstoffentwicklung schließlich einen weiteren großen Schritt nach vorne, als Louis Pasteur Bakterien als Hauptursachen für mehrere Krankheiten identifizierte und dieses Wissen nutzte, um die erste "Labor-Impfung" herzustellen (vgl. The College of Physicians of Philadelphia, 2021).

2.2.6. 20. Jahrhundert

Zu Beginn des 20. Jahrhunderts verwüsteten Infektionskrankheiten wie Gelbfieber und Polio noch immer die Bevölkerung in Europa und den Vereinigten Staaten. Doch im Laufe des Jahrhunderts bauten die Wissenschaftler auf den im letzten Jahrhundert entdeckten immunologischen Grundlagen auf und entwickelten individuelle Impfungen gegen 27 bedeutende Infektionskrankheiten. Bis zum Jahr 2000 wurden jahrhundertealte Geißeln wie Pocken und Masern zusammen mit Gelbfieber, Kinderlähmung und einigen anderen praktisch aus der entwickelten Welt eliminiert. (vgl. Spiess 2018, S. 28-31)

2.2.7. 21. Jahrhundert und die Gegenwart

Seit 1995 wurden dem Impfplan für Kinder in den USA fünf neue Impfstoffe hinzugefügt, die nach Schätzungen der CDC Tausende von Leben gerettet haben. Die Rotavirus - Impfung, die im Jahr 2006 aufgenommen wurde, sollte jährlich 60.000 Krankenhauseinweisungen verhindern. Weltweit verteilen Gesundheitsorganisationen weiterhin Impfstoffe an ärmere Länder. Dank des verbesserten internationalen Zugangs zum Masern-Impfstoff ist die jährliche Zahl der Todesopfer durch die Krankheit von fast 600.000 im Jahr 2000 auf nur noch 122.000 im Jahr 2012 gesunken, was einem Rückgang von 79 % entspricht (vgl. The College of Physicians of Philadelphia, 2021).

Während bestehende Impfstoffe weiter verbessert und verteilt werden können, arbeitet die wissenschaftliche Gemeinschaft weiter an einigen schwierigen Krankheiten. Es gibt keinen wirksamen Impfstoff gegen HIV, Malaria oder Tuberkulose (es gibt einen TB-Impfstoff für Kinder, aber nicht für Erwachsene). Folglich töten diese Krankheiten weiterhin Millionen auf der ganzen Welt. Ein aktuelles Beispiel ist SARS-CoV-2, ein Virus, das multiples Organversagen herbeiführen kann. 2020 wurde ein erster Impfstoff mit dem Namen Comirnaty von BioNTech/ Pfizer erstmals nach einer Studie mit rund 40.000 Probanden zugelassen (vgl. WHO, 2021).

Bis zur Zulassung existierten vor allem zwei Arten der Impfung: Die aktive und die passive Impfung. Bei der aktiven Impfung werden abgetötete oder "auch nur Bruchstücke der Erreger bzw. abgeschwächte Krankheitserreger, die selbst keine ernsthafte Erkrankung mehr verursachen können, verabreicht. Dem Körper wird so eine Infektion vorgetäuscht und er reagiert mit der Bildung von Antikörpern und so genannten Gedächtniszellen. Wenn man sich zukünftig einmal mit dem echten Erreger ansteckt, können diese schnell aktiv werden und die Erkrankung abwehren" (vgl. Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung, 2021). Oft sind zwei Teilimpfungen oder Auffrischungsimpfungen notwendig, um den Immunschutz langfristig aufzubauen. Bei der ersten Teilimpfung wird dann von einer Grundimmunisierung gesprochen. Auffrischungsimpfungen, bei Jugendlichen und im Erwachsenenalter dienen somit einer nochmaligen "Erinnerung" des Immunsystems und halten den Impfschutz aufrecht" (vgl. Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung, 2021).

Die zweite Form der bisher bekannten Impfungen war die passive Impfung. Hierbei werden Konzentrate von Antikörpern gespritzt, "die in der Regel von Menschen stammen, die z. B. durch Impfung gegen die Krankheit immun sind" (vgl. Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung, 2021). Im Unterschied zur aktiven Impfung bietet die passive Impfung einen sofortigen Schutz, der jedoch nur für kurze Zeit - ungefähr drei Monate - anhält (vgl. Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung, 2021).

Diese Formen der Impfungen arbeiteten entweder mit aktiven, aber abgeschwächten oder abgetöteten Viren.

BioNTech/ Pfizer hingegen verwenden eine andere Technologie, nämlich die mRNA- Technologie. RNA gilt als notorisch instabil, was ihren therapeutischen Einsatz zu einer provokanten Idee macht. Trotz der Empfindlichkeit des Moleküls gegenüber den praktisch allgegenwärtigen Ribonukleasen (RNasen) wurde mRNA als Therapeutikum erstmals 1989 nach der Entwicklung einer breit anwendbaren in vitro- Transfektionstechnik gefördert. Nur ein paar Jahre später wurde mRNA als Impfstoffplattform befürwortet. Vielleicht ideal in dem Sinne, dass sie die immunologischen Eigenschaften von abgeschwächten Lebendimpfstoffen wie endogene Antigenexpression und T-Zell-Induktion besitzen und Eigenschaften von abgetöteten Impfstoffen oder Untereinheiten wie definierte Zusammensetzung und Sicherheit mit sich tragen (vgl. Malone et al., 1989, S.6077-6081).

Insbesondere im Vergleich zur DNA als Therapeutikum oder genauer gesagt als Impfstoff, bietet mRNA starke Sicherheitsvorteile. Als minimales genetisches Konstrukt enthält es nur die Elemente, die direkt für die Expression des kodierten Proteins benötigt werden. Während in seltenen Fällen eine Rekombination zwischen einsträngigen RNA-Molekülen auftreten kann, interagiert mRNA darüber hinaus nicht mit dem Genom. Somit ist eine potenziell schädliche genomische Integration ausgeschlossen. Schließlich macht dieser Mangel an genomischer Integration in Kombination mit der nicht-replizierenden sowie metabolischen Zersetzung der mRNA innerhalb weniger Tage mRNA zu einem nur vorübergehenden Informationsträger (vgl. Probst et al., 2007, S.1175-1180).

mRNA als technologische Basis von Therapeutika und Impfstoffen zeichnet sich durch eine große Flexibilität hinsichtlich Herstellung und Anwendung aus. Jedes Protein kann von mRNA kodiert und exprimiert werden, was im Prinzip die Entwicklung von prophylaktischen und therapeutischen Impfstoffen gegen so unterschiedliche Krankheiten wie Infektionen und Krebs sowie Proteinersatztherapien ermöglicht. Da Veränderungen des kodierten Proteins lediglich die Sequenz des RNA-Moleküls verändern und dessen physikalisch-chemische Eigenschaften weitgehend unbeeinflusst bleiben, können unterschiedliche Produkte mit dem gleichen etablierten Produktionsprozess ohne Anpassungen hergestellt werden, was Zeit und Kosten im Vergleich zu anderen Impfstoffplattformen spart. In der Wirksamkeit profitieren mRNA-basierte Therapeutika davon, dass sie im Gegensatz zur DNA nicht die Kernhülle passieren müssen. Im Gegensatz zu Peptiden-mRNA-Impfstoffen fehlt die MHC- Haplotyp-Restriktion. Darüber hinaus bindet mRNA an Mustererkennungsrezeptoren und mRNA-Impfstoffe können so konzipiert sein, dass sie selbst adjuvant sind, eine Eigenschaft, die Impfstoffen auf Peptid- und Proteinbasis fehlt (vgl. Fotin-Mleczek et al., 2011, S.1-15). Alles in allem stellt mRNA eine vielversprechende, wenn auch herausfordernde Klasse therapeutischer Moleküle dar, die das Potenzial hat, die Grundlage einer „disruptiven Technologie“ zu werden.

Als zweite Variante der Corona-Impfung werden Vektoren verwendet. Bei dieser Form wird ein Träger (Vektor) in den menschlichen Körper eingeschleust, der die Information für die Herstellung eines Stücks der Hülle des Coronavirus SARS-CoV-2 eingebaut hat. Solche Vektoren können beispielsweise abgeschwächte oder abgetötete Grippeviren sein. Der Vektor gibt diese Information nach der Impfung an wenige Zellen im menschlichen Körper weiter. Ziel dabei ist, ein Stück von der Hülle des Corona-Virus herzustellen, damit dann die Immunzellen, die das Spike-Protein erkennen, Antikörper bilden können und das Immunsystem schneller mit einer Abwehrreaktion beginnt, wenn das SARS-CoV-2 in den Körper eindringt (vgl. Deutsche Morbus Crohn/ Colitis ulcerosa Vereinigung, 2021)

3. Entwicklung von Impfstoffen und Zulassungsverfahren

Die Entwicklung von Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten kann verschiedene Gründe haben.

Einen der wichtigsten Gründe stellt die „Krankheitslast“ dar. Diese lässt sich aus der Häufigkeit einer Erkrankung innerhalb einer Bevölkerungsgruppe, und der Sterberate, der Mortalität, berechnen.

Ein weiterer Grund für die Entwicklung eines Impfstoffes ergibt sich aus der Frage nach bestehenden oder fehlenden Behandlungsmöglichkeiten und nach der medizinischen Notwendigkeit. Bei zukünftigen Impfstoffen kann es sich um Impfstoffe gegen altbekannte Erreger, gegen die es aber aktuell noch keinen Impfstoff gibt wie zum Beispiel HIV, das Zika- Virus oder das Chikungunya Virus oder aber neu auftauchende oder mutierte Erreger wie beispielsweise Influenza-Viren, das MERS-Coronavirus (MERS-CoV) oder das SARS-Virus, handeln.

Auch die Entwicklung einer verbesserten Form eines bestehenden Impfstoffes kann Ursache für die Überlegung über einen Impfstoff sein.

Ist die Entscheidung für die Entwicklung eines neuen Impfstoffes getroffen, kann die Impfstoffentwicklung von der Erforschung bis zur Zulassung viele Jahre, im Durchschnitt circa zehn bis zwölf, in Anspruch nehmen. Dabei gliedert sie sich in mehrere Phasen, wie folgende Tabelle aufgezeigt, und in den folgenden Kapiteln näher beschrieben werden.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Tabelle 1: Phasen der Impfstoffentwicklung. Quelle: eigene Darstellung

3.1. Forschungs- und Entwicklungsphase

Die erste Phase beginnt im Labor. Zu Beginn wird der Erreger genau untersucht und seine Wirkung auf das Immunsystem getestet. Während die ersten Impfstoffe im Grunde auf Zufällen und genauen Beobachtungen basierten, und die gesamten Erreger (Viren oder Bakterien) verwendet wurden, beruht die heutige, wissenschaftliche Herangehensweise auf der genauen Charakterisierung und Identifikation des Erregers und seiner Bestandteile. Dabei müssen jene spezifischen Antigene, die eine Immunantwort auslösen können, identifiziert werden.

Sind nach genauerer Untersuchung mehrere Antigene in wirkende Bereiche identifiziert, werden passende Antigene ausgewählt und Impfstoffprototypen entwickelt. In diesem Stadium stellt sich auch die Frage nach der Impfstofftechnologie wie z.B. Totimpfstoff, Lebendimpfstoff oder rekombinante Produkte. Geeignete Impfstoffkandidaten werden mit Hilfe von Bakterien- oder Zellkulturen hergestellt und durchlaufen verschiedene Tests, die die Aufgabe haben die vielversprechendsten Kandidaten zu ermittelt.

Da sich Viren nur in eukaryotischen Zellen vermehren können, stellt die Herstellung viraler Impfstoffe eine zusätzliche Herausforderung dar.

Als geeignete Wirtszellsysteme haben sich verschiedene tierische Gewebe, aber auch Zelllinien, wie z.B. Vero-Zellen (Nierenzellen von Affen), CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary) oder HEK-Zellen (Human Embryonic Kidney) bewährt. Diese Zellen sind im Labor relativ einfach zu handhaben, da sie, unter passenden Bedingungen, schnell und gut reproduzierbar sind, im geeigneten Nährmedium wachsen und anschließend mit den Erregern infiziert werden können.

Ein weiteres gängiges Wirtssystem stellen Hühnerembryonen dar. Influenza Viren werden in der Impfstoffproduktion in befruchteten und angebrüteten Eiern von steril gehaltenen Hühnern vermehrt. Dies ist ein sehr aufwendiger Prozess. Außerdem besteht trotz sorgfältiger anschließender Reinigungsverfahren die Gefahr, dass der Impfstoff Spuren von Hühnereiweiß enthält, weshalb diese Impfstoffe für Menschen mit Hühnereiweißallergie ungeeignet sind.

Mit modernen Produktionstechnologien (beispielsweise neue Zellkulturen oder Pflanzen), neuen Forschungsansätzen, wie etwa reverse Genetik oder reverse Vakzinologie (vgl. Viatte, et al, 2006; Maecker et al., 2001), oder der Identifikation und Produktion von Virus- ähnlichen-Partikeln, sogenannten VLPs (virus-like-particles) wird laufend an einer Weiterentwicklung und Verbesserung gearbeitet. VLP sind kleine Teilchen, die die Form und Größe eines Virus nachahmen, damit der Körper sie erkennen und eine Immunreaktion auslösen kann (vgl. Zeltins, 2013, Roldao et al., 2010). Weitere Methoden stellen neuartige Vektorimpfstoffe (vgl. Modlich et al., 2006; Bouazzaoui et al., 2021) aber auch neue Applikationsformen dar.

Wichtige Überlegungen betreffen in dieser Phase auch den Applikationsweg und die Wahl der geeigneten Adjuvantien. Adjuvantien sind Hilfsstoffe („adjuvare“ = lateinisch für helfen), die entweder als Träger der Impfstoffpartikel fungieren, oder das Immunsystem stimulieren und dadurch die Wirkung des Impfstoffs verbessern sollen (vgl. Gießen H, 2007).

Eine wichtige Voraussetzung für eine systematische Suche nach neuen, wirksamen Impfstoffkandidaten, sogenannten „Lead“-Kandidaten, ist die Entwicklung passender biochemischer Testsysteme. Mithilfe dieser sogenannten Assays können geeignete Kandidaten im Kleinstmaßstab, also im Mikroliterbereich, geprüft werden. Diese Prüfungen werden zur Verifizierung viele Male wiederholt. Nur wenige Ausgangskandidaten passieren diese Tests erfolgreich und können in weiteren Phasen als Impfstoffkandidat weiter getestet werden.

Es ist also nicht verwunderlich, dass diese erste Phase der Forschung und Entwicklung eines Impfstoffkandidaten im Labor meist viele Jahre dauern kann.

Sind die ersten vielversprechenden Kandidaten gefunden, kann die Entwicklung einer ersten Impfsubstanz im kleinen Maßstab für die weitere Prüfung an Tieren erfolgen.

3.2. Präklinische Phase

Da auch die besten biochemischen und chemischen Analysemethoden nicht mit Sicherheit vorhersagen können, wie sich der Impfstoff in vivo verhält, müssen neue Wirkstoffkandidaten in weiteren präklinischen Studien geprüft werden.

Diese finden anfangs in vitro, also in passenden Zellkulturen, und in weiterer Folge in vivo, also im Tierversuch, statt. Natürlich sind auch hier sehr genaue Vorgaben bezüglich der Einhaltung der Tierschutzgesetze und Vorgaben zur artgerechten Tierhaltung, sowie die Schulung der Mitarbeiter nachzuweisen.

Im geeigneten Tierversuch soll erstmals eine Vorhersage zur Wirkungsweise, Immunogenität und Sicherheit der Impfstoffkandidaten am Menschen getroffen werden (vgl. Greaves et al. 2004).

Weiteres versucht das Forscherteam Antworten auf Fragen bezüglich der Dosis und der Impfstoffzusammensetzung zu generieren. Eine wichtige Fragestellung stellt auch die optimale Applikationsroute, also s.c. oder i.m, dar. Gegebenenfalls werden hier auch der Zusatz und die Zusammensetzung von Adjutanten getestet.

Als Ziel der Präklinischen Tierversuchs-Phase werden daher folgende Punkte untersucht:

- Pharmakodynamik, d.h. der Wirkmechanismus und die Wirkstärke, Affinität und Spezifität,
- Pharmakokinetik, d.h. die Informationen zur Resorption, Verteilung, Verstoffwechslung, und Ausscheidung des Wirkstoffes, und
- Toxikologie: d.h. Informationen zu eventuell toxischen Konzentrationen und möglichen schädlichen Wirkungen auf Organsysteme, das Immunsystem und die Fruchtbarkeit.

Vor allem die Überprüfung der Toxizität unterliegt strikten Anforderungen und Behördenvorgaben. Um die Unbedenklichkeit eines neuen Wirkstoffes zu zeigen, müssen in sogenannten Toxizitätsstudien folgende Informationen getestet und nachgewiesen werden:

- Toxizität in Einzeldosen in mindestens 2 Tierarten,
- Toxizität nach wiederholter Gabe über einen längeren Zeitraum,
- lokale Verträglichkeit,
- Mutagenität,
- Sicherheit bezüglich Wechselwirkungen
- Reproduktionssicherheit

Diese Punkte sind in den sogenannten ICH-Richtlinien, an die sich jedes Forschungsunternehmen zu halten hat, genau beschrieben und festgelegt (vgl. EMA, ICH Guidelines M3 (R2), 2018)

Alle Ergebnisse müssen wiederholt verifiziert werden.

Am Ende der Präklinik scheiden viele vitro vielleicht noch vielversprechend aussehende Kandidaten aufgrund von ungenügender Wirksamkeit, schlechter Pharmakokinetik, oder in vivo auftretenden Nebenwirkungen wieder aus. Startet man zum Beispiel im Labor zu Beginn der Forschung mit geschätzten 4000 neuen Kandidatensubstanzen, gelangen aufgrund der hohen Anforderungen an die Qualität des Arzneimittels nur circa 100 davon in die präklinische Phase und davon nur etwa 10% in die weitere klinische Entwicklung (vgl. Kubinyi, 2003, Wiedermann-Schmid et. al, 2017).

3.3. Herstellung von Prüfpräparaten

Sind ein oder mehrere geeignete Prüfkandidaten gefunden, werden klinische Studien zur Testung am Menschen geplant. Dafür müssen große Mengen an Impfstoff hergestellt werden. Da bestehende Prozesse im Kleinmaßstab selten 1:1 für die Produktion im Großmaßstab übernommen werden können, stellt das sogenannte „Upscaling“ oftmals eine weitere Herausforderung für das Forschungsteam dar. Das gilt besonders, wenn die Entstehung des Impfstoffes und die Produktion unter hohem Zeitdruck erfolgen muss.

3.4. Klinische Studien

Ist der Herstellungsprozess etabliert und genügend Material für die Testung am Menschen vorhanden, kann die Planung der klinischen Studien und die Festlegung des Studiendesigns beginnen.

Die Entwicklung eines neuen Medikaments oder Impfstoffe erfolgt nach streng reglementierten Grundsätzen. Daher ist es von besonderer Wichtigkeit spätestens ab Beginn einer klinischen Studie die ICH-E6-Leitlinien zur „Good Clinical Practice“ (GCP) genau anzuwenden. Diese Leitlinien legen internationale wissenschaftliche und ethische Qualitätsstandards für die Durchführung und Aufzeichnung von Studien am Menschen fest (vgl. Wiedermann-Schmid et. al, 2017).

Da Impfstoffe im Gegensatz zu anderen Medikamenten vorwiegend am gesunden Menschen zur Vorbeugung einer Erkrankung, anstatt zur Therapie, angewendet werden, werden an sie auch spezielle, teilweise strengere Anforderungen bezüglich der Akzeptanz der Nebenwirkungen gestellt. Daher muss das Studiendesign gut geplant und überlegt werden.

Im klinischen Programm muss die Wirksamkeit, die Immunogenität und die Sicherheit des zukünftigen Impfstoffes nachgewiesen werden.

Studien können je nach Bedarf wie folgt aufgesetzt sein:

Bei einer prospektiven Studie werden die Versuchsparameter vor der Studie festgelegt, die entsprechenden Daten während der Studie erhoben und am Ende zusammengefasst.

Im Gegensatz dazu steht die zur retrospektiven Studie, bei der die Daten nachträglich aus Behandlungsunterlagen wie zum Beispiel Befunden, Röntgenbildern oder ähnlichem, gewonnen werden.

Bei einer kontrollierten Studie wird ein Vergleich zwischen dem Prüfprodukt und einem Placebo, oder einer derzeitigen Standardtherapie durchgeführt.

Randomisiert bedeutet, dass die Versuchspersonen durch einen Zufallsmechanismus den unterschiedlichen Versuchsgruppen zugeordnet werden. Dies soll gewährleisten, dass die Gruppen möglichst identisch sind und eventuelle Verfälschungen vermeiden.

Von einer Cross-over-Studie spricht man, wenn 2 Studiengruppen (A+B) in der ersten Studienphase unterschiedliche Therapien erhalten. Dieses Studiendesign wird in der 2. Studienphase gewechselt 2. Z.B. Gruppe erhält zuerst A den Prüfkandidaten und Gruppe B ein Placebo. Nach einer festgelegten Zeit werden die beiden Therapien noch einmal verabreicht, aber diesmal in umgekehrter Reihenfolge (A erhält Placebo und B den Prüfkandidaten) (vgl. Heinzl S, 2011)

Bei einer blinden Studie weiß der Teilnehmer nicht, ob er das Prüfpräparat oder ein Placebo erhält.

Als doppelt blind Studie bezeichnet man eine randomisierte Studie, bei der weder der Studienleiter, oder Arzt, noch der Studienteilnehmer Kenntnis über Präparat oder Placebo hat. Dadurch soll eine Verfälschung durch eine eventuelle Erwartungshaltung vermieden werden.

Bei einer offenen Studie wissen sowohl Arzt als auch Patient welches Präparat der Teilnehmer bekommt.

Als interventionelle Studie bezeichnet man eine Studie, bei der Patient gezielt ein Medikament erhält.

Multizentrische Studien werden an mehreren Standorten gleichzeitig durchgeführt.

Das zurzeit beste Studiendesign, also den derzeitigen „Goldstandard“ für klinische Studien, stellt die prospektive, kontrollierte, randomisierte, doppel-blinden, Studie dar (vgl. Wiedermann-Schmid et. al, 2017).

Ist das Studiendesign festgelegt, kann der Studienplan, oder Prüfplans (englisch: Protocol) erstellt werden. Dieser enthält genaue Anweisungen zum Studiendesign und zur Behandlung (Präparat, Dosierung, Gabe). Weiteres werden die Ein- und Ausschlusskriterien der Probanden definiert, die Probenabnahme und Probenlogistik zur Testung festgelegt, Messparameter bestimmt, genaue Anweisungen zur Datenauswertung und statistischen Analyse festgelegt und auch Abbruchkriterien definiert.

Vor Beginn muss jede klinische Studie angemeldet werden. Die Studienregistrierung erfolgt entweder bei der europäischen Arzneimittelagentur (EMA), oder bei der zuständigen Landesbehörde, sowie bei der Ethikkommission und ist vor allem aus Gründen der Transparenz vorgeschrieben. So müssen alle Studienergebnisse, auch eventuelle unerwünschte in weiterer Folge berichtet werden. Alle registrierten Studien können in internationalen Studienregistern, wie zum Beispiel „clinical trials gov“, eingesehen werden.

Die Ethikkommision prüft den Studienplan nach den Kriterien der ethischen Grundsätze, die in der Deklaration von Helsinki zum Wohle des Patienten zusammengefasst sind, und die jeder Studienleiter und Arzt einzuhalten hat. (vgl. Eckstein N, 2012)

Bei der Einreichung werden auch erstmals die Ergebnisse der Präklinik, die pharmazeutische Qualität des Prüfpräparates, der Prüfplan und die Sinnhaftigkeit der klinischen Studie von den zuständigen Behörden überprüft. Weiteres werden bei der Einreichung auch die Qualifikation des Studienleiters und der Mitarbeiter überprüft.

Die klinische Testung bis zur Einreichung setzt sich, wie schon in Tabelle 1 dargestellt, aus 3 Phasen zusammen:

3.4.1. Phase I-Studien

Phase I Studien werden auch „First in human“ Studien genannt, was auf die erstmalige Anwendung des Impfstoffkandidaten beim Menschen hinweist. Diese Phase startet mit einer vorerst kleinen Probandenzahl von zum Beispiel 30 bis 100 gesunden Probanden.

Ziel dieser Phase ist die Überprüfung der Sicherheit und Verträglichkeit durch ein vorsichtiges Herantasten an die Eigenschaften des Impfstoffkandidaten mittels einer geeigneten Startdosis. Begonnen wird mit der MRSD, der „maximum recommended starting dose“, die aus den vorhergehenden präklinischen Studien ermittelt wurde. Anschließend werden die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften des Wirkstoffes ermittelt.

Das typische Studiendesign hier ist die offene Cross-Over-Studie (vgl. Heinzl S, 2011).

Die Dauer beträgt durchschnittlich ein bis eineinhalb Jahre.

3.4.2. Phase II-Studien

Phase II Studien werden auch „First in patient“ Studien genannt, was auf die erstmalige Anwendung beim Patienten hinweist.

Die Zahl der Probanden beläuft sich in Phase II Studien auf mehrere hundert (im Durchschnitt 100-400).

Ziel der Phase II Studien ist die Sicherheit im Patienten zu zeigen, und die Immunogenität der Testvakzine nachweislich zu bestätigen. Des Weiteren wird hier die optimale Dosis und das Applikations- und Impfschema ermittelt.

Das typische Studiendesign ist hier die kontrollierte, randomisierte Blindstudie (vgl. Heinzl S, 2011).

Eine Kontrollgruppe erhält hier, wenn vorhanden, die bestzugelassene Standardtherapie. Ein Placebo darf laut den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki nur verabreicht werden, wenn es dadurch zu keinem Schaden an dem Patienten kommt.

Die Dauer einer Phase II Studie beläuft sich auf durchschnittlich ein bis zwei Jahre.

Phase I und Phase II Studien müssen nicht zwangsläufig getrennt durchgeführt werden. Sie können auch als kombinierte Phase I/II Studien geplant und durchgeführt werden (vgl. Wiedermann-Schmid et. al, 2017).

3.4.3. Phase III-Studien

Phase III Studien sind sogenannte „pivotal studies“, also Schlüssel- oder Entscheidungsstudien. Diese Studien werden auch „Zulassungsstudien“ genannt.

Die Zahl der Probanden beläuft sich hier auf mehrere tausend Freiwillige.

Ziel dieser Phase ist es das Nutzen-Risiko-Profil zu erstellen, das heißt den bestmöglichen Schutz bei vertretbarem Risiko zu nachzuweisen. In Phase III sollen die Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffes für die dafür bestimmte Indikation und Zielpopulation nachgewiesen werden. Zusätzlich werden in dieser Phase sogenannte „lot-to-lot consistency“ Prüfungen durchgeführt, d.h. Studien zur Vergleichbarkeit von verschiedenen klinischen Herstellungs-Chargen.

Als weiteres Ziel der Phase III Studien können auch Wechselwirkungen zu anderen Impfungen oder zu bestimmten Medikamenten geprüft werden. Diese Informationen sind für die Behandlung multimorbider Probanden mit Polypharmazie oder Risikogruppen bedeutend.

Das typische Studiendesign ist hier die kontrollierte, randomisierte doppel-Blindstudie (vgl. Heinzl, 2011)

Die Dauer einer Phase III Studie beträgt durchschnittlich Monate bis mehrere Jahre.

3.4.4. Phase IV-Studien

Phase IV Studien finden in der Regel nach der Zulassung, bzw. Markteinführung statt und werden daher auch als „post-marketing“ Studien bezeichnet.

Ihr Ziel ist die systematische und fortlaufende Überwachung von Erfahrungswerten bei der Anwendung von Arzneimitteln. Sie dienen der Sicherheit, da z.B. seltene unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) oft erst bei einer sehr hohen Probandenzahl erfasst werden können.

Die European Medicines Agency (EMA) hat eine Nebenwirkungsdatenbank erstellt, die es allen Interessierten ermöglicht, sich über Arzneimittel-Risiken zu informieren.

Die Zulassung eines Medikaments kann bei Häufung von unerwünschten Nebenwirkungen entzogen oder angepasst werden. In der Regel bleiben aber ungefähr 90% aller zugelassenen Impfstoffe am Markt (vgl. Suvarna, 2010).

3.5. Arzneimittelzulassung

Wurden alle Studien und Tests erfolgreich abgeschlossen, und die definierten Ziele erfüllt, kann die Zulassung bei den Behörden beantragt werden. Die Zulassung von Medikamenten ist streng über das Arzneimittelgesetz (AMG) geregelt.

Für eine nationale Zulassung wird der Antrag auf Zulassung bei den nationalen Behörden eingereicht. Das Beurteilungsverfahren für den Zulassungsantrag wird von wissenschaftlichen Ausschüssen durchgeführt. Diese bestehen aus hochrangigen Vertretern nationaler Arzneimittelbehörden.

In Deutschland müssen die Zulassungsunterlagen beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn oder dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in Langen bei Frankfurt a.M. eingereicht werden.

In Österreich ist dafür das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen (BASG) und die österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit GmbH (AGES) zuständig. Für die Schweiz wendet sich das Forschungsinstitut an das Schweizerische Heilmittelinstitut (Swissmedic) für die nationale Zulassung.

Für eine internationale Zulassung im Europäischen Wirtschaftsraum, EWR, muss der Zulassungsantrag bei der EMA (European Medicines Agency) in London eingebracht werden. Japan und viele andere Länder außerhalb der EU haben eigene Zulassungseinrichtungen.

In der USA muss der Zulassungsantrag, „New Drug Application“ (NDA), bei der FDA (Food and Drug Administration) eingereicht werden.

In der Vergangenheit gab es große Unterschiede in den Zulassungsbedingungen der einzelnen Länder. Um die Zulassung zu vereinfachen und eine mögliche Harmonisierung zwischen der Europäischen Union, USA und Japan zu erreichen, wurde von der ICH, dem International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, das Common Technical Document (CTD) entwickelt. Die erste Version trat im Jahr 2000 in Kraft und wurde in der Zwischenzeit auch von Kanada und der Schweiz übernommen.

Das Common Technical Dokument besteht aus fünf Modulen:

- Modul 1: Administrative Information
- Modul 2: Inhaltsverzeichnis, Überblick und Zusammenfassungen der Module 3-5
- Modul 3: Pharmazeutische Qualität (Nachweis der Qualität)
- Modul 4: Präklinische Studienberichte (Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit)
- Modul 5: Klinische Studienberichte (Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit)

(vgl. Jordan, 2014)

Kurz zusammengefasst soll das CTD folgende Unterlagen enthalten:

- Information zum Arzneimittel, wie der Wirkmechanismus und Informationen zur Entwicklung und allen durchgeführten Analysen,
- Informationen zum Herstellungsprozess und Nachweis der pharmazeutischen Qualität,
- Ergebnisse der analytischen, pharmakologisch und toxikologischen Versuche der präklinischen und klinischen Prüfungen,
- Angaben zu Wirkungen, Anwendungsbereichen, eventuellen Gegenanzeigen und Nebenwirkungen sowie Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und Angaben zur Darreichungsform und Dosierung
- Beschreibung der laufenden Sicherheitsüberwachung nach der Zulassung (Phase IV Studien)

Da all diese Unterlagen ausgedruckt oft aus mehreren tausend Seiten bestehen würden, wurde zur besseren Handhabbarkeit von der ICH zur Übermittlung ein elektronisches Format, das eCTD, definiert.

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