Die Neuropharmakologie von Curare. Welche Auswirkungen hat das Curare-Gift auf das menschliche Nervensystem?


Bachelorarbeit, 2021

60 Seiten, Note: 1,3


Leseprobe

Inhaltsverzeichnis

Zusammenfassung

Summary

Abkürzungsverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

Glossar

1 Einleitung

2 Nervensystem
2.1 Struktur und Funktion
2.2 Informationsverarbeitung

3 Nervenzelle

4 Zellmembran
4.1 Aufbau
4.2 Funktion

5 Membranpotenzial
5.1 Ruhepotenzial
5.2 Natrium-Kalium-Pumpe
5.3 Aktionspotenzial
5.4 Fortleitung des Aktionspotenzials
5.4.1 Kontinuierliche Erregungsweiterleitung
5.4.2 Saltatorische Erregungsweiterleitung

6 Synaptische Erregungsübertragung
6.1 Acetylcholin
6.2 Ionotrope Rezeptoren
6.3 Muskarinische und nikotinische Rezeptoren
6.4 Agonisten
6.5 Antagonisten

7 Muskelgewebe
7.1 Skelettmuskulatur
7.2 Muskelzelle
7.3 Sarkomer
7.4 Myofilamente
7.4.1 Aktinfilamente
7.4.2 Myosinfilamente
7.5 Muskelkontraktion
7.5.1 Neuromuskuläre Übertragung an der motorischen Endplatte
7.5.2 Querbrückenzyklus (Cross-Bridge-Cycle)

8 Curare
8.1 Arten
8.2 Geschichte und Herkunft
8.3 Pharmakodynamik
8.4 Pharmakokinetik
8.5 Einteilung als nichtdepolarisierendes Muskelrelaxans
8.6 Gegenmittel
8.7 Anwendung

9 Fazit

Literaturverzeichnis

Zusammenfassung

Die neuropharmakologische Wirkung des Curare-Giftes hat eine zentrale Bedeutung für die Anästhesiologie. Curare bindet als kompetitiver Antagonist an die nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren an. Diese Rezeptoren befinden sich an der motorischen End­platte der Skelettmuskulatur. Das Toxin hemmt die Muskelkontraktion der Skelettmus­kulatur, indem es mit dem natürlichen Liganden Acetylcholin konkurriert. Durch die inhibierende Wirkung wird die neuromuskuläre Übertragung zwischen Motorneuron und Muskelfaser verhindert. Folglich kommt es in den Myofibrillen nicht zur elektrome­chanischen Kopplung und nachfolgend auch nicht zum Querbrückenzyklus in den Sar­komeren. Grund hierfür ist, dass ohne die Acetylcholin-Wirkung deshalb kein Endplat­tenpotenzial und auch kein Muskel-Aktionspotenzial entstehen, da der Natrium-Kanal (den die nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren bilden) geschlossen bleibt. Ohne diese grundlegenden Prozesse wird die Skelettmuskulatur gelähmt. Genau diese lähmende Wirkung des Toxins wurde zugunsten der Narkose genutzt. Die Entdeckung der Curare-Wirkung hat nämlich die Anästhesie erleichtert. Aufgrund der Tatsache, dass das Curare seine Wirkung nur im peripheren und somatischen Nervensystem entfaltet, ist das Zentralnervensystem deshalb nicht betroffen, da das Gift die Bluthirnschranke nicht passieren kann. Die Anästhesisten können damit gezielt für die Narkose die Ske­lettmuskulatur lähmen, während der Patient noch bei Bewusstsein ist. Bei hoher Curare-Dosis muss der Patient jedoch künstlich beatmet werden, da auch die Atem­muskeln betroffen sind. Zusätzlich treten schon bereits bei kleiner Dosis Nebenwirkun­gen auf, die zum Beispiel den Blutdruck senken. Diese Nebenwirkungen werden her­vorgerufen durch die Freisetzung von Histamin und durch die Hemmung anderer Ace­tylcholin-Rezeptoren. Die Anwendung von Curare löste die Einführung von Muskelre- laxanzien aus, um effektiv die Skelettmuskulatur für zu relaxieren. Heutzutage wird Curare jedoch sehr selten in der Klinik angewendet, da andere Muskelrelaxanzien schwächere Nebenwirkungen im Gegensatz zu Curare zeigen. Nichtsdestotrotz hat die Erforschung der Curare-Wirkung einen großen Fortschritt für die Anästhesie ge­bracht.

Summary

The neuropharmacological effect of curare-venom is of central importance in anesthe­siology. Curare binds as a competitive antagonist to the nicotinic acetylcholine recep­tors. These receptors are located at the neuromuscular junction of skeletal muscles. The toxin inhibits skeletal muscle contraction by competing with the natural ligand ac­etylcholine. The inhibitory effect prevents neuromuscular transmission between motor neuron and muscle fiber. Consequently, electro-mechanical coupling does not occur in the myofibrils and subsequently the cross-bridge cycle does not occur in the sarco­meres. The reason for this is that without the effect of acetylcholine, there is no end­plate-potential and no muscle-action-potential, because the sodium channel (formed by the nicotinic acetylcholine receptors) remains closed. Without these basic pro­cesses, skeletal muscle becomes paralyzed. It is precisely this paralyzing effect of the toxin that has been used in favor of anesthesia. In fact, the discovery of curare's effect has facilitated anesthesia. Because curare acts only in the peripheral and somatic nervous system, the central nervous system is not affected since the toxin cannot cross the blood-brain barrier. The anesthesiologists can thus specifically paralyze the skele­tal muscles for anesthesia while the patient is still conscious. At high curare doses, however, the patient must be artificially ventilated because the respiratory muscles are also affected. In addition, side effects occur even at low doses, which lower blood pressure, for example. This is caused by the release of histamine and the inhibition of other acetylcholine receptors. The use of curare triggered the introduction of muscle relaxants to effectively relax skeletal muscles. Nowadays, however, curare is very rarely used in the clinic because other muscle relaxants show weaker side effects in contrast to curare. Nevertheless, research into the effects of curare has made great progress in anesthesia.

Abkürzungsverzeichnis

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: Einteilung des Nervensystems

Abb. 2: Informationsverarbeitung im Nervensystem

Abb. 3: Aufbau eines Vertebraten-Neurons

Abb. 4: Entstehung des Ruhepotenzials

Abb. 5: Natrium-Kalium-Pumpe

Abb. 6: Kurvenverlauf des Aktionspotenzials

Abb. 7: Phasen des Aktionspotenzials auf molekularer Ebene

Abb. 8: Kontinuierliche Erregungsweiterleitung

Abb. 9: Saltatorische Erregungsweiterleitung

Abb. 10: Aufbau und Erregungsübertragung einer Synapse

Abb. 11: Funktionsweise eines ionotropen Rezeptors

Abb. 12: Struktur eines nikotinischen Acetylcholin-Rezeptors

Abb. 13: Organisationseinheiten der Skelettmuskulatur

Abb. 14: Motorische Einheit

Abb. 15: Aufbau der Skelettmuskelzelle

Abb. 16: Aufbau des Sarkomers

Abb. 17: Aufbau des Aktinfilaments

Abb. 18: Aufbau des Myosinfilaments

Abb. 19: Elektromechanische Kopplung

Abb. 20: Phasen des Querbrückenzyklus

Abb. 21: Wirkung von Curare

Abb. 22: Einteilung der Muskelrelaxanzien

Abb. 23: Wirkung von Curare und Eserin auf das Endplattenpotenzial

Glossar

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1 Einleitung

Schon bereits im 16. Jahrhundert wurde über das berühmte Pfeilgift Curare berichtet, das die Indianer in Südamerika für die Jagd nutzten. Die Entdeckung des Giftes und die Untersuchungen zu dessen pharmakologischer Wirkung führten zur heutigen mo­dernen Anästhesie (s. Glossar). Dadurch hat Curare eine sehr große Bedeutung für medizinische Zwecke gewonnen und die Narkose revolutioniert. Die Anwendung von Curare in der Klinik vereinfachte das Narkose-Verfahren und führte zur Einführung von Muskelrelaxanzien, die noch heute wichtige Anwendung in der Anästhesie finden. Doch was für eine pharmakologische Wirkung hat das Curare-Gift? Warum hat das Curare-Gift eine so große Rolle für die Anästhesie gespielt?

In dieser Bachelorarbeit wird die Neuropharmakologie (s. Glossar) des Curare-Giftes untersucht und in dem Zusammenhang die Frage beantwortet, welche Auswirkungen das Curare-Gift auf das menschliche Nervensystem hat. Im Laufe der Arbeit wird unter anderem dargestellt, wie die toxische Wirkung des Giftes neutralisiert wird. Außerdem wird der Frage nachgegangen, inwiefern das Gift angewendet wird und welchen Bei­trag es in der Anästhesie geleistet hat. Als Ausgangspunkt für die Arbeit werden zuvor die neurobiologischen und physiologischen Grundlagen der Signalweiterleitung und Muskelkontraktion veranschaulicht.

Das Untersuchungsthema ist deshalb besonders interessant, da in der Neuropharma­kologie die Entdeckung der Wirkung eines Giftes im Nervensystem einen potenziellen Einsatz in der Medizin finden kann. Außerdem ist ein Rückschluss auf neurobiologi­sche Prozesse für ein besseres Verständnis möglich. Deshalb sollte die toxische Wir­kung eines Giftes nicht nur negativ, sondern auch positiv betrachtet werden.

Die Bachelorarbeit beginnt mit den Grundlagen über die Struktur und Funktion des Nervensystems, der Nervenzelle und der Zellmembran. Daraufhin wird die Entstehung des Ruhe- und Aktionspotenzials erklärt. Hierbei wird auch auf die Natrium-Kalium­Pumpe sowie auf die kontinuierliche und saltatorische Erregungsweiterleitung einge­gangen.

Im nächsten Teil der Arbeit wird die synaptische Erregungsübertragung anhand des Transmitters Acetylcholin behandelt. In dem Zusammenhang werden die ionotropen Rezeptoren und die beiden Acetylcholin-Rezeptoren-Subtypen, die muskarinischen und nikotinischen Rezeptoren, thematisiert. Außerdem werden die in der Neurophar­makologie angewendeten Fachbegriffe Agonisten und Antagonisten definiert.

Es erfolgt dann ein Übergang zum Muskelgewebe, indem die Skelettmuskulatur, Mus­kelzelle sowie die Muskelkontraktion dargestellt werden.

Die Bachelorarbeit endet dann mit der Auseinandersetzung mit dem Curare. Hier wer­den die verschiedenen Curare-Arten sowie seine Geschichte und Entdeckung be­schrieben. Weiterhin werden die Pharmakodynamik (s. Glossar) und Pharmakokinetik (s. Glossar) des Giftes aufgeklärt. Zusätzlich wird begründet, warum das Curare-Gift in der Anästhesiologie (s. Glossar) als nichtdepolarisierendes Muskelrelaxans einge­setzt wird. Schlussendlich werden das Gegenmittel und die Anwendung von Curare dargelegt. In einem abschließenden Fazit wird dann auf Grundlage der bisherigen Ka­pitel die eingangs formulierte Fragestellung beantwortet.

2 Nervensystem

Um eine fundierte Grundlage für die Thematik zu schaffen, ist es unerlässlich, zu­nächst die Struktur und Funktion sowie die Informationsverarbeitung des Nervensys­tems zu klären. Für die Neuropharmakologie des Curare-Giftes ist es nämlich von zentraler Bedeutung, den genauen Wirkort im Nervensystem nachzuvollziehen.

2.1 Struktur und Funktion

Das Nervensystem umfasst die Gesamtheit des Nervengewebes eines Organismus und besteht hauptsächlich aus Neuronen und Gliazellen (s. Glossar). Es ist dazu in der Lage, Umweltreize wahrzunehmen, auszuwerten und teilweise zu speichern, wes­halb dieses als Vermittler der Umwelt fungiert. Dadurch ermöglicht das Nervensystem eine Reizantwort in Form einer Reaktion des Organismus nach außen. Deshalb be­steht die wichtigste Funktion des Nervensystems darin, die Umwelt wahrzunehmen und diese Wahrnehmung zu integrieren. Außerdem dient es dazu, um zu denken, zu fühlen sowie angemessene Verhaltensweisen auszulösen. Zu diesen Verhaltenswei­sen gehören bestimmte Handlungen und Bewegungen, die vom Nervensystem ge­steuert und geplant werden. Auch die Regulation des inneren Körpers und die über­geordnete Steuerungs- und Kontrollinstanz des Körpers zählen zu den wichtigen Funktionen des Nervensystems (Bear et al., 2018: S .192; Trepel, 2017: S. 1; Mensche, 2016: S. 128).

Generell lässt sich das Nervensystem in das Zentralnervensystem (ZNS) und das pe­riphere Nervensystem (PNS) unterteilen (s. Abb. 1). Das ZNS ist eine Ansammlung von Nervenzellen der Vertebraten und besteht aus dem Gehirn und dem Rückenmark. Das Gehirn liegt vollständig innerhalb des Schädels und besitzt ca. Hundertmilliarden Neuronen beim Menschen. Das Rückenmark bildet die Hauptnervenachse der Ver­tebraten und ist der in der Wirbelsäule gelegene Teil des ZNS. Das PNS ist Teil des Nervensystems außerhalb des ZNS. Zu dem PNS zählen also alle Nervenzellen, die außerhalb des Gehirns und des Rückenmarks liegen. Die Nervenzellen im PNS leiten Informationen entweder zum ZNS hin oder vom ZNS weg. Diejenigen Nervenzellen, welche die Impulse zum ZNS hin leiten, nennt man afferente (auch sensorische oder sensible) Nervenzellen. Die Nervenzellen, die weg vom ZNS leiten, bezeichnet man als efferente (auch motorische) Nervenzellen. Afferente Nervenzellen erhalten die In­formationen des Umweltreizes von den Rezeptoren der Sinnesorgane (Sensor), wäh­rend efferente Nervenzellen diese von dem Gehirn bzw. Rückenmark erhalten (Bear et al., 2018: S. 195, 197; Trepel, 2017: S. 1; Huch & Jürgens, 2015: S. 150).

Weiterhin kann das PNS funktionell in das vegetative und das somatische Nervensys­tem unterteilt werden (s. Abb. 1). Das somatische (auch: willkürliche) Nervensystem (SNS) wird zur bewussten Kontrolle der Skelettmuskulatur und bewussten Wahrneh­mung eingesetzt. Es steuert alle Prozesse des Bewusstseins und Willens, wie z. B. Muskelbewegungen. Dieses Nervensystem umfasst alle Nervenzellen, die Haut, Ge­lenke und freiwillig willentliche Muskeln innervieren (s. Glossar). Das vegetative (auch: viszerale, autonome oder unwillkürliche) Nervensystem (VNS) reguliert die Funktionen der inneren Organe und wird vom Willen nur geringfügig beeinflusst. Es wird zur un­bewussten und unwillkürlichen Kontrolle der inneren Organe verwendet, also zur Kon­trolle wichtiger Prozesse, wie Atmung, Verdauung und Blutdruckregulierung. Die Neu­ronen des VNS innervieren die inneren Organe, Blutgefäße und Drüsen (Bear et al., 2018: S. 197; Trepel, 2017: S. 1-2; Mensche, 2016: S. 129).

Zusätzlich lässt sich das VNS in Sympathikus und Parasympathikus differenzieren (s. Abb. 1). Beide Teile sind antagonistisch in ihrer Funktion. Der Parasympathikus ver­setzt den Körper in erhöhte Leistungsbereitschaften („fight or flight“) bei gefühlter oder tatsächlicher Belastung. Der Parasympathikus führt den Körper in eine Phase der Re­generation und Entspannung („rest und digest“) hinein (Amboss, 2021; Thieme, 2021). Die Aktivierung des Sympathikus und die des Parasympathikus müssen abwechselnd stattfinden und zwischen beiden Teilen des VNS muss ein Gleichgewicht bestehen, um die Organfunktion des Körpers zu optimieren (Huch & Jürgens, 2015: S. 168).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 1: Einteilung des Nervensystems. Das Nervensystem gliedert sich in das ZNS und PNS. Das ZNS setzt sich zusammen aus Gehirn und Rückenmark. Das PNS unterteilt sich in SNS und VNS. Das VNS besteht aus Sympathikus und Parasympathikus (eigene Darstellung).

2.2 Informationsverarbeitung

Die Informationsverarbeitung im Nervensystem verläuft in drei wesentlichen Schiritten (s. Abb. 2). Im ersten Schritt nimmt ein Sensor bzw. Sinnesorgan einen Reiz aus der Umwelt oder aus dem inneren Körper auf. Zu den Umweltreizen zählen Licht, Schall, Druck, Wärme, Geruch und Geschmack. Die Reize aus dem inneren Körper sind bspw. Blutdruck, Kohlenstoffdioxidkonzentration und Muskelspannung. Ist der Reiz adäquat für das Sinnesorgan, so wird der Reiz in einen elektrischen Impuls (Erregung) umgewandelt und an die afferenten Nervenzellen des PNS weitergeleitet. Die Erre­gung wird durch die afferenten Nervenzellen zum Rückenmark und dann ins Gehirn geleitet. Im Gehirn erfolgt dann im zweiten Schritt die Integration, dabei wird die an­kommende sensorische Erregung verarbeitet und in eine motorische Erregung bzw. Antwort auf den Reiz umgewandelt. Im dritten Schritt wird diese Antwort weiterhin als Erregung durch die efferenten Nervenzellen im PNS zum Effektor (Organ, Muskel oder Drüse) weitergeleitet und löst eine Reaktion des Effektors als Antwort auf den Reiz aus (Campbell et al., 2019: S. 1432-1433; Huch & Jürgens, 2015: S. 150).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 2: Informationsverarbeitung im Nervensystem. Ein Sensor nimmt einen Reiz auf und transformiert die­sen Reiz in einen sensorischen Input. Der sensorische Input wird im PNS über afferente Neuronen zum ZNS weitergeleitet. Im ZNS wird der senso­rische Input integriert und in einen motorischen Output umgewandelt. Der motorische Output wird im PNS über efferente Neuronen zum Effektor weitergeleitet. Der Effektor löst eine Reaktion als Antwort auf den Reiz aus (Campbell et al., 2019: S. 1433).

3 Nervenzelle

Die Nervenzelle, auch als Neuron bezeichnet, bildet die funktionelle Einheit des Ner­vensystems und übermittelt Informationen mittels elektrischer und chemischer Pro­zesse. Die Neuronen sind extrem langlebig und können keine Zellteilung (Mitose) durchführen, da sie hoch spezialisiert sind. Somit können sie beim Zelltod nicht ersetzt werden (mit wenigen Ausnahmen). Sie besitzen, wie herkömmliche eukaryotische Zel­len, einen Zellkörper (Soma oder Perikaryon). Im Soma befinden sich die Zellorganel­len, die für den Stoffwechsel und die Regeneration zuständig sind. Damit sind Zellkern, Nukleolus (Kernkörperchen), Mitochondrien, Endoplasmatisches Retikulum (ER), Golgi-Apparat und Lysosomen gemeint. Ihr raues ER ist sehr stark ausgeprägt, was die hohe Proteinsynthese erklärt. Strukturell unterscheiden sich Neuronen jedoch an­hand ihrer zwei verschiedenen Fortsätze. Die zuleitenden Ausläufer werden Dendriten genannt, während die ableitenden Fortsätze als Axone bezeichnet werden (s. Abb. 3). Das Axon (auch Neurit genannt) ist nicht verzweigt und beginnt am Axonhügel. Es ist im PNS von Schwann-Zellen bzw. im ZNS von Oligodendrozyten umgeben. Die Membran der Oligodendrozyten und Schwann-Zellen bilden eine protein- und lipidrei­che Hülle um das Axon, die als Myelinscheide bezeichnet wird und als elektrische Iso­lierung sowie Nährstofflieferant dient. Dort, wo zwei Myelinscheiden zusammentreffen, liegt die Membran des Axons frei vor. Diesen freien Spalt zwischen zwei Myelinschei­den bezeichnet man als Ranvier-Schnürring (s. Abb. 3). Diese besondere Struktur der Myelinisierung des Axons kommt nur bei Vertebraten vor. Bei den Invertebraten ist das Axon nichtmyelinisiert und besitzt demnach keine Schwann-Zellen, Oligodendrozyten und keine Ranvier-Schnürringe.

Am Ende des Axons befinden sich die synaptischen Endknöpfchen (s. Abb. 3), die mit den Verzweigungen der Dendriten oder dem Soma anderer Neuronen verbunden sind. Zusammen bilden die synaptischen Endknöpfchen und Soma- bzw. Dendriten-Memb- ran der anderen Nervenzelle die Synapse. Die synaptischen Endknöpfchen können aber auch Synapsen mit anderen Zellen bilden, wie z.B. mit Muskel-, Drüsen- oder Sinneszellen. Die grundlegende Funktion der Nervenzelle besteht darin, Impulse von Sinnesorganen oder anderen benachbarten Neuronen aufzunehmen und diese zu ver­arbeiten und an nächstgeschaltete Nervenzellen weiterzuleiten. Die Aufnahme eines Nervenimpulses erfolgt über die Dendriten. Der Impuls wird dann weitergeleitet hin zum Soma und bis zum Axonhügel. Im Axonhügel wird der Nervenimpuls verarbeitet und durch das Axon bis zu den synaptischen Endknöpfchen geleitet. Zwischen zwei Neuronen, die über Dendriten und synaptische Endknöpfchen miteinander verknüpft sind, erfolgt die Impulsweitergabe in chemischer Weise. Innerhalb eines Neurons wird der Impuls als elektrische Erregung weitergeleitet (Campbell et al., 2019: S. 1433­1434; Bear et al., 2018: S. 29-30, 35-37, 42-44, 47; Trepel, 2017: S. 2-3, 6-9).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 3: Aufbau eines Ver- tebraten-Neurons. Aus dem Zellkörper des Neurons ent­springen die Dendriten und das Axon. Das Axon ist von der Myelinscheide umhüllt, die durch Ranvier-Schnürringe unterbrochen wird. Am Ende des Axons befinden sich die synaptischen Endknöpfchen (Repetico, 2021).

4 Zellmembran

Die elektrischen und chemischen Prozesse eines Neurons basieren auf der besonde­ren Beschaffenheit und Funktionsweise der Zellmembran. Aus diesem Grund werden in diesem Kapitel kurz der Aufbau und die Funktion der Zellmembran behandelt, um die Prozesse in der Nervenzelle auf der molekularen Ebene besser zu verstehen.

4.1 Aufbau

Der Aufbau einer Zellmembran basiert auf einer Phospholipid-Doppelschicht. Ein Phospholipid besteht aus einem Phospholipid-Kopf und einem Fettsäurerest. Die Dop­pelschicht ist so orientiert, dass die hydrophoben Fettsäurereste sich gegenüber ste­hen. Die hydrophilen Phospholipid-Kopfgruppen stehen im Kontakt mit der wässrigen Innen- und Außenlösung. Außerdem sind Proteine in die Membran eingebettet. Diese Membranproteine können sich nur auf einer Seite der Membran befinden oder die ge­samte Membran überspannen. Die Proteine, welche die gesamte Membran durch­spannen, werden als integrale Membranproteine oder Transmembranproteine be­zeichnet und fungieren als Transport- bzw. Kanal-Proteine (Campbell et al., 2019: S. 170-177; Bear et al., 2018: S. 63, 66; Huch & Jürgens, 2015: S. 22).

4.2 Funktion

Die Funktion der Zellmembran ist sehr vielfältig. Ihre Phospholipid-Doppelschicht ist selektiv permeabel. Das bedeutet, dass die Zellmembran nur bestimmte Stoffe durch­lässt. Diese Durchlässigkeit (Permeabilität) ist von vielen Faktoren abhängig, wie Größe und chemischer Beschaffenheit des Stoffes. Zum Beispiel ist die Zellmembran für Wasser durchlässig (permeabel). Andere Stoffe, wie z.B. Ionen, benötigen ein Ka­nalprotein (Ionenkanal), um die Zellmembran zu passieren. Durch die Kompartimen- tierung der Membran wird ein abgegrenzter Raum geschaffen, in dem verschiedene Komponenten zusammengehalten werden können. Aufgrund der selektiven Permea­bilität der Membran kommt es zu einer Diffusionsbarriere, die einen Unterschied zwi­schen dem intrazellulären und extrazellulären Milieu ermöglicht. Eine weitere Memb­ranfunktion ist die Regulation des Stofftransports als Grundvoraussetzung eines ge­ordneten Stoffwechsels. Weiterhin fungieren die Membranproteine als Rezeptoren, die für die Informationsübertragung zuständig sind. Auch die Ausschleusung und die Auf­nahme von Substanzen zählen zu den Funktionen der Zellmembran. Für die Nerven­zelle ist die Separation von Ladungsträgern (Ionen) eine bedeutende Membranfunk­tion. Aus dieser Trennung resultiert ein elektrisches Potenzial, das als Grundlage für eine schnelle Signalverarbeitung und -weiterleitung dient (Campbell et al., 2019: S. 170-177; Bear et al., 2018: S. 66; Huch & Jürgens, 2015: S. 22).

5 Membranpotenzial

Wie bereits in Kapitel 4.2 erwähnt, dient die Zellmembran zur Herstellung eines elektri­schen Potenzials und bildet die Voraussetzung für die Verarbeitung und Weiterleitung von Signalen. Für die Herstellung und Weiterleitung von elektrischen Potenzialen sind die Ionen wesentliche Ladungsträger (Bear et al., 2018: S. 63). Dieses Potenzial wird auch als Membranpotenzial (MP) tituliert. Ein MP entsteht durch unterschiedliche Kon­zentrationen von positiv oder negativ geladenen Ionen innerhalb und außerhalb der Membran. Der Konzentrations- bzw. Ladungsunterschied kommt durch die selektive Membranpermeabilität für bestimmte Ionen zustande. Ausschlaggebend sind drei Fak­toren für die Ausbildung eines elektrischen Potenzials zwischen dem Zellinneren und der Umgebung der Zelle. Bei dem ersten Faktor handelt es sich um ein geschlossenes, elektrisch isoliertes Kompartiment. Der zweite Faktor ist eine ungleiche Verteilung ge­löster Ionen im Innen- und Außenmilieu. Zuletzt ist die selektive Permeabilität der Zell­membran für die Ionen wichtig, um ein MP aufzubauen. Auch die unterschiedlichen Ionenkanäle und deren jeweilige Permeabilität sind vorausgesetzt. Durch den Kon­zentrationsunterschied zwischen den verschiedenen Ionen einer Membran entsteht ein Konzentrationsgradient. Aufgrund des Konzentrationsgradienten versuchen die Io­nen, nun eine gleiche Verteilung im Inneren und Äußeren zu erreichen. Das bedeutet, dass Ionen vom Milieu mit hoher Konzentration in Richtung Milieu mit niedriger Kon­zentration diffundieren (Bear et al., 2018: S.68). Dieses Bestreben eines Ions, eine gleiche Verteilung im Innen- und Außenmilieu zu erreichen, bezeichnet man als che­misches Potenzial. Der Konzentrationsgradient und das chemische Potenzial bilden die Grundlage für die Entstehung unterschiedlicher MPs, wie z.B. des Ruhepotenzials (RP) oder des Aktionspotenzials (AP). Zudem sind folgende Ionen von wichtiger Be­deutung zur Herstellung unterschiedlicher MPs: Kalium (K+)-Ionen, Natrium (Na+)-Io- nen, Chlorid (Cl") -Ionen und organische Anionen (Roth et al., 2020: S. 90; Bear et al., 2018: S. 63).

5.1 Ruhepotenzial

Ein RP ist ein MP von Nervenzellen, hervorgerufen durch ungleiche Ladungsvertei­lung. Diese gemessene Spannung von -70 Millivolt (mV) ist konstant und liegt bei un­erregten Neuronen vor. Das heißt, dass im Intrazellularraum ein Überschuss an nega­tiv geladenen Ionen besteht. Die Ionen sind intra- und extrazellulär unterschiedlich verteilt. Intrazellulär liegen positiv geladene K+-Ionen und negativ geladene organische Anionen in höherer Konzentration vor. Extrazellulär liegen positiv geladene Na+-Ionen und negativ geladene Cl’-Ionen in höherer Konzentration vor. Aufgrund des chemi­schen Potenzials kommt es zur Diffusion der Ionen entlang des Konzentrationsgefäl­les, um einen Konzentrationsausgleich der Ionen herzustellen. Die chemischen Poten­ziale sind daher wie folgt zu beschreiben: Die K+-Ionen und organische Anionen wollen vom Intrazellularraum ins Extrazellularraum diffundieren, während Na+-Ionen und Cl’- Ionen vom Extrazellularraum ins Intrazellularraum diffundieren wollen. Die organi­schen Anionen sind jedoch nicht dazu in der Lage, durch die Membran zu diffundieren, und zwar aufgrund ihrer Impermeabilität (Undurchlässigkeit). Die Cl’-Kanäle sind of­fen, weshalb die Cl’-Ionen gleichmäßig verteilt sind. Währenddessen sind die Na+-und K+-Kanäle geschlossen. Nur einige K+-Kanäle, sogenannte Kaliumionenhintergrund- kanäle, sind dauerhaft geöffnet (Schmidt et al., 2005: S. 79-80). Aufgrund der hohen Permeabilität der K+-Ionen gelangen die K+-Ionen in das extrazelluläre Milieu. Eine kleine Zahl an Na+-Ionen diffundiert in die Zelle hinein mithilfe von wenigen geöffneten Na+-Kanälen (s. Abb. 4). Diese Diffusionsprozesse erzeugen deshalb eine negative Spannung innerhalb des Neurons, da die organischen Anionen die Zelle nicht verlas­sen können. Nachfolgend wirkt eine neue Kraft, die als Elektromotorische Kraft (EMK) bezeichnet wird. Die EMK lässt K+-Ionen in die Zelle wieder hineindiffundieren, weil die negative Ladung im Inneren positiv geladene Ionen anzieht. Dadurch wird der La­dungsunterschied vernichtet und das RP schwindet. Die K+-Ionen diffundieren deshalb nicht mehr, da ein Ausgleich zwischen den Kräften des Konzentrationsgradienten und der EMK erreicht ist. Dieses Gleichgewicht, bei dem die EMK und die Diffusionskraft (hervorgerufen durch den Konzentrationsgradienten) den gleichen Wert annehmen, bezeichnet man als Gleichgewichtspotenzial (Bear et al., 2018: S. 70-74). Jedoch wird das Schwinden des RP von der Natrium-Kalium-Pumpe (Na+-K+-Pumpe) verhindert. Die Na+-K+-Pumpe pumpt Na+- und K+-Ionen entgegen dem Konzentrationsgradienten und verhindert das Schwinden des RP. Pro Pumpzyklus lässt es zwei K+-Ionen von außen in die Zelle hineindiffundieren und drei Na+-Ionen von innen nach außen diffun­dieren (s. Abb. 4). Durch die Aktivität der Na+-K+-Pumpe wird dadurch der Intrazellu­larraum der Nervenzelle wieder negativ geladen und das RP mit einer Spannung von -70mV bleibt erhalten (Campbell et al., 2019: S. 1434-1436; Bear et al., 2018: S. 75­76; Huch & Jürgens, 2015: S. 142).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 4: Entstehung des Ruhepotenzials. Die Nervenzellmembran besitzt im Ruhezu­stand eine Spannung von -70mV. Der Intrazel­lularraum ist dabei negativ geladen, während der Extrazellularraum positiv geladen ist. Das offene Kalium-Kanal (grün) stellt den dauer­haft geöffneten Kaliumhintergrundkanal dar und lässt Kalium-Ionen entlang des Konzent­rationsgefälles von innen nach außen diffun­dieren. Der Natrium-Kanal (rot) ist geschlos­sen und lässt nur einige Natrium-Ionen vom Extrazellularraum in den Intrazellularraum dif­fundieren (gestrichelte Linie). Die beiden Io­nen wären gleichverteilt und das Ruhepoten­zial würde schwinden. Die Natrium-Kalium­ATPase pumpt mittels ATP-Verbrauch drei Natrium-Ionen aus der Nervenzelle heraus und zwei Kalium-Ionen in die Nervenzelle hin­ein, um das Ruhepotenzial konstant zu halten und damit eine Ungleichverteilung von Nat­rium- und Kalium-Ionen vorliegt (verändert nach: Roth et al., 2020: S. 92).

5.2 Natrium-Kalium-Pumpe

Wie bereits erwähnt, schleust die Na+-K+-Pumpe pro Pumpzyklus drei Na+-Ionen aus der Nervenzelle heraus und zwei K+-Ionen in die Zelle hinein. Dieser Prozess des Pumpzyklus verläuft entgegen dem Konzentrationsgradienten und benötigt daher Energie. Diese Energie steht in Form von Adenosintriphosphat (ATP) zur Verfügung. Für einen Pumpzyklus wird ATP zu Adenosindiphosphat (ADP) hydrolysiert (s. Glossar). Hierbei wird eine Phosphatgruppe frei und dabei Energie freigesetzt. Be­trachtet man Abbildung fünf, so besteht die Natrium-Kalium-ATPase aus zwei Un­tereinheiten (a-und ß-Untereinheit). Zunächst hat die ATPase eine geringe Affinität zu Na+-Ionen. Im weiteren Verlauf wird ATP durch Hydrolyse abgebaut, wodurch ADP und eine freie Phosphatgruppe entstehen. Diese freie Phosphatgruppe bindet nun an der Natrium-Kalium-ATPase an, wodurch es zu einer Konformationsänderung der a- Untereinheit kommt. Dadurch werden drei Natrium-Bindungsstellen frei und die Nat­rium-Affinität wird erhöht. Drei Na+-Ionen binden nun an den Bindungsstellen der AT­Pase, die dann in den Extrazellularraum transportiert werden. Im Anschluss daran wer­den zwei Bindungsstellen für K+-Ionen frei, weshalb die Affinität für die K+-Ionen ver­größert ist. Infolgedessen binden zwei K+-Ionen an den Bindungsstellen der ATPase. Diese zwei K+-Ionen werden mitsamt der Phosphatgruppe in den Intrazellularraum freigegeben (Roth et al., 2020: S. 90-92; Pape et al., 2019: S. 57-59).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 5: Natrium-Kalium-Pumpe. 1. Natrium-Kalium-ATPase mit ihrer a- und ß-Untereinheit mit einer geringen Natrium-Affinität im Zustand E1. 2. Im weiteren Verlauf von Zustand E1 wird ATP zu ADP durch Hydrolyse, wodurch ADP und eine freie Phosphat-Gruppe entstehen. Diese Phosphat-Gruppe bindet nun an der Natrium-Kalium-ATPase, wodurch die Natrium-Affinität hoch ist, da die drei Natrium­Bindungsstellen frei sind. 3. Drei Natrium-Ionen binden an die Bindungsstellen der Natrium-Kalium-AT­Pase. 4. Die dreiNatrium-Ionen werden in denExtrazellularraum abgegeben. 5. Im Zustand E2 werden die zwei Bindungsstellen für Kalium frei, wodurch die Affinität für Kalium hoch ist. 6. Zwei Kalium-Ionen binden an die Bindungsstellen der Natrium-Kalium-ATPase. 7. Die beiden Kalium-Ionen werden mits­amt der Phosphatgruppe im Inneren freigegeben (verändert nach Pape et al., 2019: S. 59).

5.3 Aktionspotenzial

Das AP (auch als Nervenimpuls oder Erregung bezeichnet) ist eine kurzzeitige (2ms) MP-Änderung des RP in ein positiveres MP im Intrazellularraum des Neurons. Sie ent­stehen nur entlang des Axons und werden stets in Richtung Synapse fortgeleitet. Au­ßerdem haben alle APs dieselbe Größe und Dauer. Da sie nach dem sog. Alles-Oder- Nichts-Prinzip funktionieren, entstehen APs nur dann, wenn ein Schwellenwert von - 50mV erreicht ist (s. Abb. 6). Wird dieser Schwellenwert nicht erreicht, so wird kein AP ausgelöst (Bear et al., 2018: S. 86; Huch & Jürgens, 2015: S. 143).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 6: Kurvenverlauf des Aktionspotenzials. Dargestellt wird das Membranpotenzial der Axon­membran in Abhängigkeit von der Zeit. Die Axon­membran depolarisiert, wodurch das Membranpo­tenzial von -70mV (Ruhepotenzial) steigt, bis der Schwellenwert von -50mV erreicht ist (grün). In der darauffolgenden Depolarisationsphase (rot) er­höht sich das Membranpotenzial sehr schnell und erreicht einen maximalen Wert von ca. 40mV. Bei der Phase der Repolarisation (orange) sinkt das Membranpotenzial wieder auf das ursprüngliche Ruhepotenzial (-70mV). Nach zwei Millisekunden hyperpolarisiert die Axonmembran über das Ru­hepotenzial hinaus und steigt schließlich wieder bis zum Ruhepotenzial an (gelb). Unter dem Dia­gramm befinden sich die Phasen der absoluten und relativen Refraktärzeit (Studienkreis, 2021).

Im RP sind die Na+-Kanäle geschlossen und spannungsabhängig, d.h. sie werden durch eine Spannungsänderung in der Axonmembran geöffnet. Eine am Axonhügel ankommende MP-Änderung (hervorgerufen durch einen Reiz) öffnet einige wenige spannungsabhängige Na+-Kanäle der Axonmembran. Es kommt lokal deshalb zu ei­nem kleinen Na+-Einstrom in die Nervenzelle, weil Na+-Ionen, ihrem Konzentrations­gradient folgend, hinein diffundieren können, und zwar und wegen der negativen La­dung des Innenmilieus, welche die Na+-Ionen anzieht (s. Abb. 7). Dies öffnet wiederum weitere benachbarte spannungsgesteuerte Na+-Kanäle und es kommt somit zu einer langsamen Erhöhung der Membranspannung, bis der Schwellenwert erreicht wird (s. Abb. 6). Ab hier setzt eine lawinenartige Öffnung aller spannungsabhängigen Na+-Ka- näle dieses Abschnitts der Axonmembran ein. Die Folge ist eine schnelle Depolarisa­tion bis zum Maximum des APs (s. Abb. 6). Es erhöht sich dabei der Anteil an positiven Ladungsträgern im Zytoplasma. Dies entspricht der Umkehrung einer elektrischen Po­lung (für eine kurze Zeit), wobei nun die Innenseite der Axonmembran positiv und die Außenseite negativ geladen werden. Nach dem Maximum des APs schließen sich die spannungsabhängigen Na+-Kanäle automatisch und werden deaktiviert (s. Abb. 7). Sie sind dann für ein bis zwei Millisekunden inaktiv, sodass sie in dieser Zeit bei einer weiteren MP-Änderung nicht geöffnet werden können. Dadurch können nicht mehrere APs am selben Abschnitt des Axons entstehen. Ab dem Maximum des APs öffnen sich noch spannungsgesteuerte K+-Kanäle. Diese lösen die Diffusion von K+-Ionen aus dem Zytoplasma aus. Da die Innenseite der Axonmembran gerade positiv geladen ist, können die K+-Ionen ihrer EMK folgen und verstärken die Diffusion (s. Abb. 7). Es kehren sich nun die Spannungsverhältnisse wieder um, man spricht daher von einer Repolarisation (s. Abb. 6). Es sind sowohl spannungsabhängige als auch spannungs­unabhängige K+-Kanäle geöffnet und sorgen für einen K+-Ausstrom aus der Nerven­zelle. Hierdurch verliert das Zytoplasma kurzfristig mehr K+-Ionen als im RP und es befinden sich weniger positive Ladungsträger in der Nervenzelle (s. Abb. 7). Dieses niedrige MP ist deshalb wichtig, um die inaktiven spannungsabhängigen Na+-Kanäle wieder in einem aktivierbaren Zustand zu versetzen. Man spricht deshalb von einer Hyperpolarisation, weil die Membranspannung stärker negativ als im RP ist (s. Abb. 6). Beim Minimum der Hyperpolarisation sind die spannungsgesteuerten K+-Kanäle geschlossen und die Aktivität der Na+-K+-Pumpe sorgt für eine Stabilisierung der Membranspannung hin zum RP (s. Abb.7).

Durch die Rückkehr von der Hyperpolarisation hin zum RP und durch die Aktivierung der spannungsabhängigen Na+-Kanälen kann erneut ein AP im selben Bereich des Axons ausgelöst werden (Campbell et al., 2019: S. 1437-1440; Pape et al., 2019: S.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 7: Phasen des Aktionspotenzials auf molekularer Ebene. 1. Die spannungsgesteuerten Nat­rium- und Kalium-Kanäle sind geschlossen. Kalium-Kanäle und Natrium-Kalium-Pumpen, die das Ru­hepotenzial beibehalten, sind nicht dargestellt. 2. Eine Membranpotenzialänderung öffnet einige Nat­rium-Kanäle, wodurch der Natrium-Einstrom die Axonmembran depolarisiert. Ein Aktionspotenzial wird dann ausgelöst, wenn das Schwellenpotenzial erreicht ist. 3. Die Depolarisation öffnet fast alle Natrium­Kanäle, wodurch der Natrium-Einstrom stärker und die Innenseite der Axonmembran positiv werden. 4. In der Repolarisation werden die Natrium-Kanäle geschlossen und inaktiviert (absolute Refraktär­phase), womit der Natrium-Einstrom und die Aktivierung der Natrium-Kanäle verhindert werden. Die spannungsgesteuerten Kalium-Kanäle öffnen sich und lassen Kalium-Ionen ausströmen. Die Innenseite der Axonmembran wird wieder negativ. 5. Durch den starken Kalium-Ausstrom hyperpolarisiert die A­xonmembran über das Ruhepotenzial hinaus. Die Natrium-Kanäle werden wieder aktiviert, bleiben aber geschlossen (relative Refraktärphase). Sobald die spannungsgesteuerten Kalium-Kanäle geschlossen sind, kehrt die Axonmembran durch die Aktivität der Natrium-Kalium-Pumpe zum Ruhepotenzial zurück (verändert nach: Campbell et al., 2019: S. 1439).

Die Inaktivierung und Aktivierung der spannungsabhängigen Na+-Kanäle spielen für das AP eine wichtige Rolleund werden in zwei Phasen aufgeteilt. Die erste Phase wird als absolute Refraktärphase charakterisiert. In dieser Phase sind alle spannungsab­hängigen Na+-Kanäle inaktiviert, wodurch eine weitere Auslösung eines APs verhin­dert wird. Die Inaktivierung dieser spannungsgesteuerten Na+-Kanäle wird durch die Depolarisation hervorgerufen und schreitet im Laufe der Repolarisation fort (s. Abb. 6).

Die zweite Phase betrifft die relative Refraktärphase, in der die spannungsabhängigen Na+-Kanäle wieder aktiviert werden. Die Aktivierung der spannungsgesteuerten Na+- Kanäle erfolgt durch die Hyperpolarisation. Die Kanäle bleiben jedoch trotzdem ge­schlossen und werden erst wieder durch eine weitere Membranspannungsänderung geöffnet. Da die Axonmembran von der Hyperpolarisation hin zum RP zurückkehren muss, um ein weiteres AP auszulösen, ist eine stärkere Depolarisation nötig. Diese wird verursacht durch die Aktivität der Na+-K+-Pumpe und die Schließung der K+-Ka- näle. Des Weiteren stellt die Refraktärzeit sicher, dass das AP nur in eine Richtung fortgeleitet werden kann, da auf der gerade angeregten Membranstelle deshalb kein AP ausgelöst werden kann, weil die spannungsgesteuerten Na+-Kanäle inaktiviert sind. Dies bestimmt die Fortleitungsrichtung des APs im Axon der Nervenzelle in Rich­tung Synapse (Campbell et al., 2019: S. 1440; Pape et al., 2019: S. 99; Bear et al., 2018: S. 89, 92, 99, 105).

Da ein AP immer eine stets gleiche Amplitude entlang des Axons hat, wird die Stärke der Erregung durch die Häufigkeit der ausgelösten APs, also die Frequenz, bestimmt. Das bedeutet, dass ein starker Reiz eine hohe Frequenz an APs am Axon hervorruft. Die Frequenz der APs ist demnach ein Maß für die Stärke der ankommenden MP- Änderung. Dieser Mechanismus, in dessen Rahmen die Stärke eines Reizes im Ner­vensystem in eine bestimmte Frequenz an APs umcodiert wird, bezeichnet man als Transformation. Diese Transformation findet im Axonhügel statt und wandelt die Stärke der MP-Änderung (bzw. Depolarisation) in eine Frequenz an APs um (Campbell et al., 2019: S. 1438; Pape et al., 2019: S. 100; Bear et al., 2018: S. 89).

5.4 Fortleitung des Aktionspotenzials

Nachdem eine MP-Änderung am Axonhügel stattgefunden hat und ein AP entstanden ist, muss dieses AP sich fortleiten, und zwar bis hin zu den synaptischen Endknöpf­chen. Diese Weiterleitung des APs erfolgt mithilfe von zwei verschiedenen Mechanis­men. In den folgenden Kapiteln sollen beide Erregungsweiterleitungen erklärt werden, um die Fortleitung des APs nachvollziehen zu können.

5.4.1 Kontinuierliche Erregungsweiterleitung

Die Depolarisation bei einem AP ist auf einen kurzen Membranabschnitt begrenzt. So ist die Axonmembran dort innen positiv und außen negativ geladen. Die Nachbarbe­reiche befinden sich jedoch im RP, d.h. die Membraninnenseite ist negativ und die Membranaußenseite positiv geladen. Daher liegen die positiven und negativen Ladun­gen im inneren und äußeren Milieu des Axons nahe beieinander (s. Abb. 8). Es kommt zu elektrotonischen Ausgleichströmchen, d.h. zu einem Stromfluss aufgrund der An­ziehung der gegensätzlichen Ladungen. Die Ionen wandern dabei erst außerhalb und innerhalb des Axons und danach auch durch die Axonmembran hindurch. Die Zell­membran der Nachbarbereiche wird jeweils so stark depolarisiert (Erreichen des Schwellenwerts), dass ein AP in beiden Nachbarbereichen ausgelöst werden kann. Die Weiterleitung der Erregung erfolgt dennoch nur in Richtung Synapse. Das bedeu­tet, dass dort, wo an der Axonmembran bereits kurz zuvor ein AP ausgelöst wurde, in diesem Moment kein erneutes AP entstehen kann (s. Abb. 8). Die Ursache dafür ist in den Na+-Kanälen zu suchen. Sie können sich kurz nach der Ausbildung eines APs noch nicht wieder öffnen, da sie inaktiviert sind (absolute Refraktärphase). Der be­schriebene Vorgang wird entlang des Axons mehrmals wiederholt, bis das AP die Sy­napse erreicht. Diese Erregungsweiterleitung erfolgt nicht durch eine passive Ausbrei­tung, da jedes einzelne AP an jeder Membranstelle neu gebildet werden muss. Die Weiterleitung der Nervenimpulse entlang dem Axon erfolgt mit gleichbleibender Amplitude nach dem Alles-Oder-Nichts-Prinzip. Dieser Impuls wird nicht schwächer, weshalb die Erregungsweiteleitung über längere Distanzen erfolgen kann. Aufgrund der gleichbleibenden AP-Amplitude muss die Information über die Reizstärke anders vermittelt werden. Die Reizstärke wird deshalb über die AP-Frequenz vermittelt, da die Frequenz von der Dauer und der Stärke des Reizes abhängt. Die geschilderte Erre­gungsleitung wird deshalb als kontinuierlich bezeichnet, da die Entfernung bis zur Aus­bildung des nächsten AP stets sehr gering ist. Daher sind sehr viele zeitraubende AP pro Axon-Strecke nötig (Campbell et al., 2019: S. 1440; Bear et al., 2018: S. 106; Schmidt et al., 2005: S. 88-90).

[...]

Ende der Leseprobe aus 60 Seiten

Details

Titel
Die Neuropharmakologie von Curare. Welche Auswirkungen hat das Curare-Gift auf das menschliche Nervensystem?
Hochschule
Universität Bremen
Note
1,3
Autor
Jahr
2021
Seiten
60
Katalognummer
V1243452
ISBN (Buch)
9783346685407
Sprache
Deutsch
Schlagworte
neuropharmakologie, curare, welche, auswirkungen, curare-gift, nervensystem
Arbeit zitieren
Ismail Badran (Autor:in), 2021, Die Neuropharmakologie von Curare. Welche Auswirkungen hat das Curare-Gift auf das menschliche Nervensystem?, München, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/1243452

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