Studien zur selektiven Photo-Deoxygenierung von Naturstoffen


Masterarbeit, 2015

119 Seiten, Note: 1,0


Leseprobe

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung
1.1 Photo-Deoxygenierung von Alkohol-Funktionen
1.2 Selektive Funktionalisierung von Alkohol-Funktionen
1.3 Anwendung der selektiven Photo-Deoxygenierung

2 Zielsetzung

3 Ergebnisse und Diskussion
3.1 Methodenentwicklung Photo-Deoxygenierung
3.1.1 Synthese der Ausgansverbindungen
3.1.2 Photo-Deoxygenierungsexperimente
3.1.3 Übersicht der Ergebnisse
3.2 Selektive Funktionalisierung von Ouabagenin
3.2.1 Synthese der Ausgansverbindungen
3.2.2 Peptid-Screening
3.2.3 Übersicht der Ergebnisse
3.2.4 Anwendung der Ergebnisse – Reaktion im präparativen Maßstab
3.3 Selektive Photo-Deoxygenierung von Ouabagenin

4 Zusammenfassung

5 Summary

6 Ausblick

7 Experimenteller Teil
7.1 Allgemeine Methoden
7.2 Synthesevorschriften

8 Liste der verwendeten Symbole und Abkürzungen

9 Abbildungs- und Tabellenverzeichnis

10 Literaturverzeichnis

11 Anhang

Danksagung

Mein besonderer Dank gilt Prof. Dr. Stefan Kirsch für die Aufnahme in seine Arbeitsgruppe, die interessante Thematik der Master-Thesis und die fachlich und menschlich sehr ange- nehme Betreuung während der Anfertigung dieser Arbeit.

Prof. Dr. Jürgen Scherkenbeck danke ich für die Übernahme der Zweitkorrektur meiner Thesis.

Desweiteren gilt mein Dank den Doktoranden, Masteranden und Mitarbeitern der Arbeits- gruppe Kirsch. Meinem Laborkollegen Florian Huber gibt dieser Dank im besonderen Maße für seine fachliche Unterstützung sowohl während der praktischen Laborarbeit als auch während des Schreibprozesses. Auch meiner Laborkollegin My Linh Tong sei an dieser Stelle für die angenehme Arbeitsatmosphäre gedankt. Ein großes Dankeschön auch an Hellmuth Erhardt, Andreas Häring und Florian Huber für die Vorkorrektur meiner Arbeit. Euch allen und auch Angela Bredenkamp, Michael Wegener, Christian Wagner, Martin Jübermann, Kristina Holzschneider, Svenja Schlempp, Torsten Cellnik, Phillip Biallas und Julian Vollrodt möchte ich für die herzliche Aufnahme in die Arbeitsgruppe und die gute Zusammenarbeit danken.

Ein weiterer Dank gilt Dr. Andreas Kotthaus und Dr. Markus Roggel für die fachliche Unter- stützung. Simone Bettinger, Ilka Polanz, Jürgen Dönecke und Andreas Siebert möchte ich für die Aufnahme diverser analytischer Daten danken. Vielen Dank auch an Christine Schneidereit.

Selbstverständlich möchte ich auch meiner Familie und meinen Freunden danken. Ohne eure Unterstützung und euren Rückhalt wäre dieses ganze Studium niemals möglich gewe- sen. Vielen, vielen Dank!

1 Einleitung

Auf der Suche nach immer neuen Substanzen mit ungekannten Eigenschaften und Anwen- dungsgebieten gibt es neben der Totalsynthese auch die Möglichkeit, bereits in der Natur vorhandene Verbindungen zu modifizieren. Die Umwandlung komplexer, in der Natur vor- kommender Moleküle in unnatürliche Derivate mittels Semisynthese oder biomimetischer Synthese bietet in puncto Bandbreite der Ausgangsverbindungen, Verkürzung der Reakti- onssequenz und Einsparung von ökonomischen, ökologischen, technologischen sowie zeit- lichen Ressourcen einzigartige Chancen.[1-4]

Im Allgemeinen zielen chemische Reaktionen auf eine Erhöhung der Komplexität des ver- wendeten Ausgangsmaterials ab. In diesem Zusammenhang stellen Defunktionalisierun- gen, die die Anzahl an funktionellen Gruppen in einem Molekül verringern, ein interessan- tes und selten verwendetes Konzept dar.[5] Speziell Deoxygenierungen zur reduktiven Ent- fernung von Alkohol-Funktionen bilden dabei aufgrund einer Vielzahl von Naturstoffen mit diesem Strukturmotiv den Ausgangspunkt für die Synthese einer Flut an unbekannten Sub- stanzen mit Potential für medizinische, materialwissenschaftliche oder andere Anwendun- gen.[6]

Ein Spezialfall des Reaktionstyps der Deoxygenierung bildet die Deoxygenierung durch elektromagnetische Strahlung. Vorteile einer Photo-Deoxygenierung stellen die vergleichs- weise milden Reaktionsbedingungen sowie der Verzicht auf Metall-katalysierte Reaktionen und somit die Verwendung umweltfreundlicherer Verfahrensweisen dar. Im Vergleich zu anderen Deoxygenierungsmethoden, wie der Barton-McCombie-Deoxygenierung, der Markó-Lam-Deoxygenierung oder der Reduktion von Tosylaten, kann so auf die Verwen- dung von toxischen Verbindungen und erhöhten Temperaturen verzichtet werden.[7-9] Dar- über hinaus steht sichtbares Licht als nachhaltige und erneuerbare Energiequelle kostenlos in quasi unbegrenztem Ausmaß zur Verfügung.

Sauerstoff-enthaltende funktionelle Gruppen finden sich ubiquitär in einer Vielzahl von zum Teil hochreaktiven und komplexen Naturstoffen. Aus diesem Grund bietet eine scho- nende und selektive Methode zur Entfernung einzelner Alkohol-Funktionen den Zugang zu bislang nicht synthetisierten und nicht synthetisierbaren Verbindungen.

Diese Strategie bietet die Möglichkeit, vergleichsweise kostengünstige, gleichzeitig jedoch vielfach funktionalisierte Naturstoffe z. B. aus den Klassen der Glycoside, Saccharide oder Polyole durch sukzessive und selektive Defunktionalisierung in auf diesem partialsyntheti- schem Wege leicht zugängliche, weniger funktionalisierte Derivate zu überführen, die auf totalsynthetischem Wege deutlich aufwändiger und teurer herzustellen wären.

1.1 Photo-Deoxygenierung von Alkohol-Funktionen

Photochemische Reaktionen erfolgen über elektronisch angeregte Zustände, die durch Ab- sorption von Licht erreicht werden. Oftmals handelt es sich dabei um radikalische Reaktio- nen, die durch photoinduzierte Elektron-Transfer-Prozesse (PET) initiiert werden.[10] Die Elektronenverteilung und somit auch die chemischen Eigenschaften der angeregten Zu- stände unterscheiden sich dabei vom Grundzustand, was zu einer veränderten Reaktivität führen kann.[11] Die Aktivierung durch Lichteinstrahlung muss nicht notwendigerweise zu einer direkten Anregung des Reagenzes führen (Abb. 1). Viele photokatalytische Prozesse werden unter Verwendung eines Photokatalysators oder -sensibilitators S (z. B. ein Metall- komplex oder ein organischer Farbstoff) durchgeführt, der das Licht absorbiert und so in einen angeregten Zustand S* übergeht. Dies führt dann zu einem Energietransfer zum Re- agenz R. Eine besonders wichtige Rolle spielt das bei quantenchemisch „verbotenen“ Über- gängen aus einem Singulett-Grundzustand in einen angeregten Triplett-Zustand, die über diesen Umweg per Intersystem Crossing (ISC) realisiert werden können, so dass es über den

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Abb . 1: Schema photochemischer Reaktionen mit Sensibilisator

Für den gebildeten angeregten Zustand oder das Radikal gibt es vielfältige Möglichkeiten für Folgereaktionen. Einen Spezialfall einer katalytischen, photochemischen Reaktion stellt dabei die Photoredoxkatalyse dar. Sie beruht darauf, dass ein angeregter Zustand leichter reduzierbar oder oxidierbar ist als der zugehörige Grundzustand, so dass der Photokataly- sator K als Elektronendonor oder -akzeptor dienen kann.

Eine Photo-Deoxygenierung als Reduktion beinhaltet eine Elektronenübertragung des Ka- talysators auf das Substrat (Abb. 2). In einem vorgelagerten Schritt wird zunächst der pho- tochemisch angeregte Katalysator durch den Sensibilisator in seine reduzierte Form über- führt. Im Rahmen des Katalysezyklus‘ erfolgt die Übertragung des Elektrons auf die funkti- onalisierte Alkoholgruppe. Das so generierte Radikalanion fragmentiert in weiteren Schrit- ten mittels Protonierung durch den Sensitizer zum gewünschten Radikal, welches unter Bil- dung des Produkts ein Wasserstoff-Atom von einem Sensitizer-Molekül abstrahiert. Dem reduzierten Produkt steht in der Netto-Reaktion der oxidierte Sensitizer gegenüber.[13]

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Abb . 2: Schema photochemischer Deoxygenierungen mit Photokatalysator

Bei Photo-Deoxygenierungen handelt es sich fast ausnahmslos zwangsläufig um einen zweistufigen Reaktionstyp, da die Photolyse einer Kohlenstoff-Sauerstoff-Einfachbindung mit einer mittleren Bindungsenthalpie von 358 kJ·mol-1 Licht im Wellenlängenbereich un- terhalb von 335 nm erfordern würde. Diese UV-Strahlung würde jedoch aufgrund der sehr ähnlichen mittleren Bindungsenthalpie einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung von 346 kJ·mol-1 zur Zerstörung des organischen Moleküls führen.[14] Dementsprechend erfolgt im ersten Schritt der Photo-Deoxygenierung eine – im Idealfall selektive – Funktionalisie- rung und Aktivierung einer Alkoholfunktion und somit die Änderung der Bindungsenthalpie genau dieser Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung. Im zweiten Schritt erfolgt dann die eigentli- che Photo-Deoxygenierung unter Verwendung von Photokatalysatoren oder Photosensiti- zern.[15,16]

Durch gezielte Derivatisierung der Alkoholfunktion besteht die Möglichkeit, im Rahmen der Photoredoxkatalyse reduktionslabile Schutzgruppen zu verwenden, die durch Ein-Elektro- nen-Übertragung abgespalten werden können.

Eine Substanzklasse, die als photolabile Gruppen zur Deoxygenierung Verwendung findet, stellen Phthalimide dar (Abb. 3). Diese wurden unter Bestrahlung bereits vielfach in inter- oder intramolekularen Ein-Elektronen-Transfer-Reaktionen (SET) verwendet.[17,18] Bei Ver- wendung von Photokatalysatoren wie Ru(bpy)32+ eignet sich sichtbares Licht dazu, photo- induzierte Elektron-Transfer-Prozesse wie z. B. Redoxfragmentierungen auszulösen.[19,20]

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Abb. 3: Verschiedene Klassen von Phthalimiden für Photoredox-Reaktionen

Der Vorteil dieser Gruppe besteht in der Stabilität gegenüber vielen Reaktionsbedingun- gen, gleichzeitigt jedoch der Suszeptibilität gegenüber Ein-Elektronen-Reduktionen unter Bindungsspaltung und somit Freisetzung von Alkylradikalen. Im Speziellen eignen sich hier- für N -(Acyloxy)-phthalimide, da es hierbei zusätzlich zu einer thermodynamisch günstigen Decarboxylierung kommt (Abb. 4).[15,19]

Der durch sichtbares Licht angeregte Photokatalysator wird in einem ersten Schritt redu- ziert (SET). Dieser Schritt erfolgt durch den Photosensitizer oder ein Additiv, was zum Ent- stehen einer stabilisierten, radikalischen Sensitizer-Verbindung führt. Dabei wird das starke Reduktionmittel Ru(bpy)3+ gebildet. In einem zweiten Schritt erfolgt die Reduktion des sub- stituierten Phthalimids unter Rückbildung des Katalysators. Das dadurch generierte Radi- kal-Anion fragmentiert bei Protonierung durch homolytische Spaltung der Kohlenstoff-Sau- erstoff-Bindung unter Bildung von Phthalimid, Kohlenstoffdioxid und eines Alkylradikals. Dieses kann nun durch eine Wasserstoffquelle, z. B. eine Sensitizer-Species oder ein Lö- sungsmittel, unter Bildung der entsprechenden Alkyl-Verbindung abgefangen werden.[10,15]

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Abb . 4: Schema photokatalysierter Fragmentierungen von N -(Acyloxy)-phthalimiden[15]

In einem kürzlich veröffentlichten Bericht der Arbeitsgruppe Overman wird die Photore- dox-katalysierte Fragmentierung von N -(Oxalyl)-phthalimiden beschrieben, die analog zu den N -(Acyloxy)-phthalimiden unter Abspaltung von zwei Molekülen Kohlenstoffdioxid er- folgt.[21,22] Dies ermöglicht den Einsatz von Alkoholen in Photo-Deoxygenierungsreaktio- nen, da diese bei Reaktion mit Phthalimiden in Photoreaktionen zu Aldehyden oxidiert wür- den bzw. nicht mit N -(Acyloxy)-phthalimiden zur Reaktion gebracht werden können.[15] Allerdings besitzt diese Verbindungsklasse eine vergleichsweise geringe Stabilität, so dass die Verbindungen z. B. nicht chromatographisch gereinigt werden können.[21]

Eine weitere Substanzklasse, die als photolabile Gruppe zur Deoxygenierung Verwendung findet, sind Benzoate und substituierte Benzoate (Abb. 5). Bei Verwendung von Photosen- sitizern wie 9-Methylcarbazol (Abb. 8) eignet sich ultraviolettes Licht dazu, photoinduzierte Elektron-Transfer-Prozesse auszulösen.[23-35] Für spezielle Systeme wie Trifluormethyl-sub- stituierte Benzoate sind auch Reaktionen mit Photokatalysatoren und sichtbarem Licht un- tersucht worden.[16]

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Abb. 5: Verschiedene Klassen von Benzoaten für Photoredox-Reaktionen

Benzoate besitzen den Vorteil, neben ihrer im Vergleich zu N -(Oxalyl)-phthalimiden größe- ren Stabilität zudem schnell aus kostengünstigen Vorstufen synthetisierbar zu sein. Dar- über hinaus wird für Reaktion mit energiereicherer UV-Strahlung kein Photokatalysator, sondern lediglich ein Photosensitizer benötigt (Abb. 6).

In einem ersten Schritt erfolgt dabei die Reduktion des substituierten Benzoats durch den angeregten Photosensibilisator (SET). Das dadurch generierte Radikal-Anion fragmentiert nach Protonierung, z. B. durch Wasser oder ein protisches Lösungsmittel, durch homolyti- sche Spaltung der Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung unter Bildung eines Alkylradikals und Benzoesäure. Das Radikal kann nun durch eine Wasserstoffquelle, z. B. ein Lösungsmittel- Molekül, unter Bildung der entsprechenden Alkyl-Verbindung abgefangen werden. Die Oxi- dation der dabei gebildeten Radikal-Spezies des Lösungsmittels führt zur Rückbildung des Katalysators.[15]

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Abb . 6: Schema photokatalysierter Fragmentierungen von Benzoaten[15]

Aus den Reaktionsmechanismen für die Photo-Deoxygenierungen mit sichtbarem bzw. ultraviolettem Licht ist ersichtlich, dass die beiden Reaktionen nach ähnlichem Muster ab- laufen. Das gleiche gilt für den Defragmentierungsschritt (Abb. 7). Im Anschluss an die ho- molytische Spaltung der Stickstoff-Sauerstoff-Einfachbindung kommt es im Falle der Phthalimide zu zwei aufeinanderfolgenden Decarboxylierungen, während im Falle der Ben- zoate die homolytische Spaltung einer Kohlenstoff-Sauerstoff-Einfachbindung erfolgt. Die schwächere Stickstoff-Sauerstoff-Bindung (mittlere Bindungsenthalpie: 214 kJ·mol-1) kann bereits mit Licht geringerer Energie gespalten werden.[14]

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Abb. 7: Schema der homolytischen Bindungsspaltungen im Vergleich[21,23]

In der Literatur beschriebene Photokatalysatoren absorbieren Licht im sichtbaren Wellen- längenbereich und bilden dadurch angeregte Zustände, deren Lebensdauer im Rahmen von einigen hundert Nanosekunden ausreichend lang ist, um bimolekulare Elektronentransfer- Reaktionen einzugehen. Durch Anregungen bilden diese im Grundzustand schlechten Oxi- dations- oder Reduktionsmittel gute Ein-Elektronen-Transfer-Reagenzien. Zu dieser Klasse von lagerstabilen Verbindungen zählen z. B. die Salze von Ir(ppy)2(dtbbpy)+ oder Ru(bpy)32+.[15] Die Anregung im Falle von Ru(bpy)32+ erfolgt bei 452 nm durch einen Metall- zu-Ligand-Charge-Transfer (MLCT), die von Ir(ppy)2(dtbbpy)+ liegt ebenfalls im blauen Be- reich.[10,36]

In der Literatur beschriebene Photosensibilisatoren können ebenso als photochemische Katalysatoren wirken. Bei Verwendung eines Photokatalysators bewirken sie die anfängli- che Reduktion bzw. Oxidation des angeregten Katalysators sowie die weiterführende Re- duktion bzw. Oxidation und Protonenübertragungsreaktion des Substrats. Bei Verzicht auf einen Photokatalysator, z. B. bei UV-Licht, entfällt der erste Zwischenschritt, da der ange- regte Sensitizer das Substrat direkt reduziert bzw. oxidiert. Im weiteren Reaktionsverlauf muss er hierbei im katalytischen Zyklus regeneriert werden. Zu dieser Klasse von Verbin- dungen zählen z. B. 9-Methylcarbazol (MCZ)[35], 9-Ethyl-3,6-dimethylcarbazol (DMECZ)[23], 9-Phenylcarbazol (PCZ)[18] oder 1,6-Bis(dimethylamino)pyren (BDMAP)[18]. Auch Verbin- dungen wie 1-Benzyl-1,4-dihydronicotinamid (BNAH)[19], Hantzsch-Ester[15], tert - Butylthiol[15] oder Hünig -Base (DIPEA)[15] wirken in Verbindung mit einem Photokatalysator als reduzierende Sensitizer (Abb. 8). Die Anregung im Falle von MCZ erfolgt bei 290 und 300 nm.[31]

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Abb. 8: Verschiedene Photosensitizer

1.2 Selektive Funktionalisierung von Alkohol-Funktionen

Eine Möglichkeit, um eine gerichtete Funktionalisierung nur einer im Molekül erhaltenen Alkohol-Funktion zu erreichen, stellt die Peptidkatalyse dar. Kurzkettige Peptid-basierte Ka- talysatoren zur enantio- und zur regioselektiven Acylierung nur einer funktionellen Gruppe sind in der Literatur beschrieben.[37,38] Durch die Vorteile der Festphasensynthese ist es möglich, in kurzer Zeit eine Vielzahl an Katalysatoren zu synthetisieren und in Screening- Verfahren zu testen. Durch den modularen Aufbau aus einzelnen Aminosäuren kann zu- gleich eine große strukturelle und funktionelle Diversität sowie das Potential zur Optimie- rung der Katalysatoren gewährleistet werden.[39,40] Durch das Amid-Rückgrat, die große An- zahl an funktionellen Gruppen in der Seitenkette und die konformationellen Freiheiten schon dieser kürzeren Peptide gibt es viele Möglichkeiten zur Wechselwirkung und somit großes Potential zur stereoelektronischen Diskriminierung.

Das Feld der asymmetrischen Katalyse mit Peptidomimetika bietet somit die Gelegenheit, eine ausgezeichnete Chemoselektivität mit einer großen Substanzbandbreite und hoher chemischer Robustheit zu kombinieren. Zudem bietet eine Immobilisierung an einer festen Phase die Option des Katalysatorrecyclings.

Die asymmetrische Acylierung von Alkohol-Funktionen z. B. durch chirale Nucleophile ist gut untersucht und in der Literatur ausführlich beschrieben worden. Durch den Einbau eines Nucleophils in eine chirale Peptid-Kette ist es ebenso möglich, eine regioselektive In- duktion zu erreichen.[41]

Ein Vorteil dieser Methode ist, dass sich die stereogenen Zentren des Peptids nicht in enger Nachbarschaft zum katalytisch aktiven Zentrum befinden müssen, da es aufgrund von Fal- tungen und Selbst-Assemblierung zur Ausbildung einer Sekundärstruktur kommt.[41,42] Somit kann der selektivitätsinduzierende Faktor von Enzymen mit der erleichterten geziel- ten Synthese aufgrund der deutlich geringeren Größe kombiniert werden.[43]

1.3 Anwendung der selektiven Photo-Deoxygenierung

Ein interessantes Ziel für den synthetisch sinnvollen Einsatz der Photo-Deoxygenierung stellt Ouabagenin 2, das Aglykon von Ouabain 1, einem Cardenolid-Glykosid, welches zu den Strophanthinen gezählt wird, dar (Abb. 9). Ouabain gehört zu einer Gruppe von Wirk- stoffen, die in der Lage sind, die Schlagkraft der Herzens zu erhöhen (positiv inotrop) und die Schlagfrequenz zu senken (negativ chronotrop). Intravenös zugeführt ist es das am schnellsten wirksame Herzglykosid.[44,45]

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Abb . 9: Struktur von Ouabain 1 und Ouabagenin 2

Herzwirksame Glykoside besitzen ein polyhydroxyliertes Steroidgrundgerüst, an dem die Glykosylierung in 3β-Position erfolgt. Im Gegensatz zur üblichen Steroidstruktur, sind so- wohl die A/B- als auch die C/D-Ringe cis -verknüpft. Darüber hinaus besitzen alle Herzglyko- side einen ungesättigten Lacton-Substituenten in 17β-Position. Anhand dessen können die Verbindungen in zwei Untergruppen eingeteilt werden: Die Cardenolide besitzen ein unge- sättigtes γ-Lacton, während die Bufadienolide ein zweifach ungesättigtes δ-Lacton besit- zen. Ouabain, als hochoxidiertes Mitglied der Cardenolide, wurde 1888 von Arnaud erst- mals aus dem afrikanischen Ouabaio-Baum (Acokanthera ouabaio) isoliert, während Ouabagenin 1942 durch Mannich und Siewert erstmals synthetisiert wurde.[46] Durch die insgesamt sechs Hydroxylgruppen, eine primäre, drei sekundäre und zwei tertiäre, bietet sich ein interessantes Ziel zur selektiven Photo-Deoxygenierung.[46,47]

Allerdings besitzen herzwirksame Glykoside ein sehr kleines therapeutisches Fenster, so dass eine Möglichkeit zur Diversifikation des Grundgerüsts zur Synthese zurzeit unbekann- ter Analogons möglicherweise sicherere und besser handhabbare Alternativen hervorbrin- gen würde.[47]

Ausgehend vom polyhydroxylierten Ouabagenin könnten durch selektive Photo-Deoxyge- nierungen eine Vielzahl strukturell verwandter Verbindungen wie Digitoxigenin sowie eine Reihe unnatürlicher Verbindungen mit potentiell interessanten Eigenschaften synthetisiert werden, was vielfältige Perspektiven in diesem nahezu unerforschten Gebiet liefert.

2 Zielsetzung

Im Rahmen der vorliegenden Masterarbeit sollte eine Methode zur selektiven Photo- Deoxygenierung verschiedener hochgradig funktionalisierter Naturstoffe entwickelt wer- den.

In einem ersten Teil der Arbeit sollte die Photo-Deoxygenierung von Alkoholen an diversen Substraten unterschiedlicher Komplexität unter verschiedensten Bedingungen untersucht werden. Der Fokus lag dabei auf der Etablierung einer verlässlichen Methode mit guten Ausbeuten, die eine hohe Toleranz für andere funktionelle Gruppen ausweist. Dazu sollten verschiedene literaturbekannte Defunktionalisierungen näher untersucht und verglichen werden sowie eine Ermittlung der Reaktivität erfolgen.

In einem zweiten Teil der Arbeit sollte eine Ermittlung der Selektivität erfolgen, indem Me- thoden zur gezielten Funktionalisierung nur einer Alkohol-Funktion in einem Molekül mit mehreren konkurrierenden funktionellen Gruppen untersucht werden sollten. Dabei er- möglichte eine Bibliothek an Peptidkatalysatoren ein Screening von einer Vielzahl von Ver- bindungen. Die selektive Durchführung dieser Reaktion würde die gezielte Entfernung nur einer funktionellen Gruppe im Molekül erlauben, so dass eine Vielzahl von komplexen Ver- bindungen gesteuert derivatisiert werden könnte.

Auf den Ergebnissen der ersten beiden Teile aufbauend sollte dann in einem dritten Teil der Arbeit die selektive Defunktionalisierung an einem Naturstoff untersucht werden.

Als Ausgangsverbindung für den synthetisch sinnvollen Einsatz der Photo-Deoxygenierung wurde das Aglykon des Cardenolids Ouabain 1, Ouabagenin 2, ausgewählt. Den ersten Schritt des zweistufigen Prozesses bildete die selektive Funktionalisierung nur einer der insgesamt sechs Alkohol-Funktionen im Ouabagenin mittels Peptidkatalyse unter Bildung der Verbindung 3, der zweite Schritt stellte die gezielte Photo-Defunktionalisierung nur die- ser Gruppe unter Verlust des ursprünglichen Sauerstoff-Atoms dar, so dass als Endprodukt Deoxy-Ouabagenin 4 erhalten werden sollte (Abb. 10).

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Abb . 10: Schema der geplanten Deoxygenierung von Ouabagenin

3 Ergebnisse und Diskussion

3.1 Methodenentwicklung Photo-Deoxygenierung

3.1.1 Synthese der Ausgangsverbindungen

Für die Photo-Deoxygenierungen wurden verschiedene Photokatalysatoren ([Ru(bpy)3]Cl2 5, [Ru(bpy)3](PF6)2 6, und [Ir(ppy)2(dtbbpy)](PF6) 7), Photosensitizer (Hantz- sch-Ester 8, t BuSH 9, Hünig-Base (DIPEA) 10, Hünig-Base-HBF4-Addukt 11, 9-Methylcarba- zol 12 und 9-Ethyl-3,6-dimethylcarbazol 13) sowie Additive verwendet.

Dazu wurden im Vorfeld der Photodeoxygenierungsreaktionen der oft genutzte Photoka- talysator 6 [10,48,49] und der weit verbreitete Wasserstoff-Donor Hantzsch-Ester 8 [21,50,51] her- gestellt. Der Anionenaustausch des Katalysators gelang in quantitativer Ausbeute in Anleh- nung an eine Vorschrift von McMurtrie et al. (Abb. 11).[52] Die Synthese der Wasserstoff- quelle gelang in guten Ausbeuten ausgehend von Ethylacetylacetonat 14 nach einer Vor- schrift von Lear et al. (Abb. 12).[53]

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Abb . 11: Synthese der Verbindung 6

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Abb . 12: Synthese der Verbindung 8

Darüber hinaus wurde ein in der Arbeit von Overman et al. [21] zur Ausbeutensteigerung verwendetes Additiv 11 synthetisiert, um dessen Einfluss auf die untersuchten Modellsys- teme zu untersuchen. Die Synthese gelang auf einfache Weise nach einer Vorschrift von Gagné et al. [54] in quantitativer Ausbeute (Abb. 13).

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Abb . 13: Synthese der Verbindung 11

Desweiteren wurden im Vorfeld der Photo-Deoxygenierungsexperimente der literaturbe- kannte Photosensitizer 12 [24,25] sowie später ein laut Literatur stabilerer und wirksamerer Sensitizer 13 [23] synthetisiert. 9-Methylcarbazol 12 konnte durch Methylierung von Carba- zol 15 nach einer Arbeit von Shangguan et al. [55] hergestellt werden (Abb. 14), während 9-Ethyl-3,6-dimethylcarbazol 13 über eine dreistufige Synthese ausgehend von 9-Ethyl- 3-carbazolcarbaldehyd 16 durch Wolff-Kishner -Reduktion, Vilsmeier-Haak -Reaktion und erneute Wolff-Kishner -Reduktion in Anlehnung an Vorschriften von Nagarajan et al. [56] und Hoá n et al. [57] in einer Gesamtausbeute von 88 % erhalten werden konnte (Abb. 15).

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Abb . 14: Synthese der Verbindung 12

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Abb . 15: Synthese der Verbindungen 17, 1 8 und 13

Analog zu der von Overman et al. [21] beschriebenen Addition des aus N -(Oxalyl)-phthalimi- den generierten Alkyl-Radikals an einen Michael-Akzeptor unter Bildung einer alkylierten Verbindung stand in dieser Masterarbeit die Abstraktion eines Wasserstoff-Atoms zur De- funktionalisierung im Vordergrund. Dazu wurden nach einer Vorschrift von Overman et al. [21] zunächst das N -Phthalimidoyloxaloylchlorid 19 in quantitativer Ausbeute ausgehend von Phthalimid 20 synthetisiert (Abb. 16).

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Abb . 16: Synthese der Verbindung 19

Als Testsubstrate für die Studien zur Photodeoxygenierung wurden die Steroide Estra- diol 21 und Cholesterol 22 ausgewählt. Diese günstig zu erwerbenden Substanzen weisen durch das Steroid-Grundgerüst und den Methyl-Substituenten in Position 18 sowie bei Cho- lesterol auch in Position 19 eine strukturelle Verwandtschaft zum Naturstoff Ouabagenin auf, dessen selektive Deoxygenierung im Mittelpunkt der vorliegenden Masterarbeit stand.

Zunächst wurde deshalb durch selektive und quantitative Acylierung bzw. Alkylierung die Alkohol-Funktion am aromatischen Ring des Estradiols geschützt, um Selektivitätsprob- leme zu vermeiden (Abb. 17). Die Ausbeute der Acetylierung zum Produkt 23 nach einer Vorschrift von Ray et al. [58] konnte durch Verlängerung der Reaktionszeit gesteigert wer- den. Die Methylierung zum Produkt 24 gelang ebenfalls quantitativ nach einer Vorschrift von Peterson et al. [59]

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Abb . 17: Synthese der Verbindungen 23 und 24

Als Kontrollreaktion und zur Synthese eines Standards wurde das acetylierte Estradiol-De- rivat 23 in einer Barton - McCombie -Deoxygenierung umgesetzt, um das gewünschte deo- xygenierte Produkt 25 in zwei Stufen in Abwandlung der Arbeiten von Strand et al. [60], Ro- bins et al. [61] und Nishiyama et al. [62] zu erhalten. Im ersten Schritt erfolgte die Umwandlung der Alkohol-Funktion in einen Thionsäureester unter Bildung der Verbindung 26 (Abb. 18a). Eine Verlängerung der Reaktionszeit bei niedrigeren Temperaturen und geringeren Men- gen von DMAP und der Thiocarbonyl-Komponente führte zu einer leicht verringerten Aus- beute von 73 %.

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Abb . 18a: Barton - McCombie -Deoxygenierung der Verbindung 23

Die radikalische Spaltung der Verbindung 26 über die klassischen Bedingungen mit Tri- butylzinnhydrid führte zur Zersetzung des Edukts, jedoch konnte das gewünschte Pro- dukt 25 unter Verwendung von Tris(trimethylsilyl)silan (TTMSSH) und eines Radikalstarters erfolgreich synthetisiert werden (Abb. 18b).

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Abb . 18b: Barton - McCombie -Deoxygenierung der Verbindung 23

Ausgehend von den partiell geschützten Estradiol-Derivaten 23 und 24 konnten analog zu der Arbeit von Overman et al. [21] die beiden N -Phthalimidoyloxalate 27 und 28 in guten Ausbeuten synthetisiert werden (Abb. 19). Diese in Reinform bei Raumtemperatur lager- stabilen Verbindungen zersetzten sich bei Filtration mittels Silicagel, Celite, Aluminiumoxid und mit Triethylamin deaktiviertem Aluminiumoxid sowie in Lösung bereits bei Tempera- turen geringfügig über Raumtemperatur, so dass auf diesem Wege keine Reinigung möglich war. Um Ausbeuteverluste zu vermeiden, erfolgte die Isolierung deshalb wie in der Litera- tur beschrieben durch Filtration mit Watte.

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Abb . 19: Synthese der Verbindungen 27 und 28

Als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der benzoylierten Ausgangsverbindungen für die Deoxygenierung mit Licht im ultravioletten Spektralbereich wurden Cholesterol 22 und das Acetyl-geschützte Estradiol-Derivat 23 ausgewählt.

Die Synthese des Estradiol-Benzoats 29 gelang nach dem Test mehrerer Varianten schließ- lich unter den optimierten Bedingungen quantitativ durch eine Veresterung unter Verwen- dung von DMAP als Katalysator, Triethylamin als Base und Benzoesäureahydrid als Carbon- säure-Äquivalent (Abb. 20).

Abb . 20: Synthese der Verbindung 29

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Bedingungen:70 mg Substrat 23, Lösungsmittelvolumen 6 mL, RT, N2 1 96 % Edukt reisoliert; 2 Zersetzung; 3 98 % Edukt reisoliert

Tab. 1: Reaktionsbedingungen bei der Synthese von Verbindung 29

Versuche unter Verwendung von anderen Basen oder Benzoesäurechlorid als Benzoylie- rungsreagenz führten entweder nicht zur Reaktion (Ansatz Nr. 1, 3) oder zur Zersetzung der Ausgangsverbindung (Ansatz Nr. 2), wie Tabelle 1 zu entnehmen ist.

Die Herstellung des Cholesterol-Benzoats 30 durch Benzoylierung von Cholesterol 22 ge- lang nach dem nun etablierten Protokoll auf analogem Wege in guten Ausbeuten (Abb. 21).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb . 21: Synthese der Verbindung 30

Verbindung 30 wurde im weiteren Verlauf unter verschiedenen Bedingungen synthetisiert, von denen die oben beschriebene die beste Methode darstellt (Tab. 2).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Bedingungen:0.1-0.5 g Substrat 22, RT, DCM, N2; DC – voller Umsatz

1 unter Lichtausschluss; 2 größerer Ansatz: 2 g Substrat 22

Tab . 2: Reaktionsbedingungen der Synthese von Verbindung 30

Die Durchführung der Reaktion unter Lichtausschluss führte zu einer Steigerung der Aus- beute (Ansatz Nr. 3-5). Bei einer Ansatzgröße im Gramm-Maßstab zeigte sich eine leichte Verringerung der Ausbeute (Ansatz Nr. 5).

Neben Benzoaten sind auch Trifluormethyl-substituierte Benzoate literaturbekannte Bei- spiele für die Deoxygenierung mit ultraviolettem sowie mit sichtbarem Licht.[16,23] Aus die- sem Grunde wurde das Analogon zur Verbindung 30, 3,5-Bis(trifluormethyl)cholesterol- Benzoat 31, unter Verwendung von Cholesterol 22 und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylchlo- rid 32 synthetisiert. Dies gelang nach der optimierten Methode unter Lichtausschluss in quantitativer Ausbeute (Abb. 22).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb . 22: Synthese der Verbindung 31

3.1.2 Photo-Deoxygenierungsexperimente

Nach der Synthese der Ausgangsverbindungen wurde diese in vielfältigen Photo-Deoxyge- nierungsexperimenten getestet.

Die Photo-Deoxygenierung des Estradiol-Derivats 27 konnte unter verschiedensten Reakti- onsbedingungen nicht erfolgreich durchgeführt werden (Abb. 23, Tab. 3).

Zunächst wurden dabei Versuche mit sichtbarem Licht in einer Schutzgasatmosphäre durchgeführt (Tab. 3a).

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Abb . 23: Geplante Synthese der Verbindung 25

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Bedingungen:15-25 mg Substanz 27, Lichtquelle, Katalysator[Ru(bpy)3](PF6)2 6, Lösungsmittelvolumen

2 mL, RT, N2 (8: Hantzsch -Ester, 11: i PrNEt2·HBF4)

1 Tischlampe (11 W); 2 Lösungsmittel mittels Freeze-Pump-Thaw entgast; 3 Tageslichtprojektor [OHP] (250 W); 4 Ultravitalux-Lampe (300 W)

Tab . 3a: Reaktionsbedingungen bei der geplanten Synthese von Verbindung 25

Die in Anlehnung an die Arbeiten von Overman et al. [21] gewählten Bedingungen unter Ver- wendung des Hantzsch -Esters 8 und einer handelsüblichen Tischlampe führten sowohl mit also auch ohne Additive nicht zur Produktbildung (Ansatz Nr. 1, 2, 7, 8). Auch die Verwen- dung von tert -Butylthiol 9 als ein anderer in der Literatur beschriebener Wasserstoff-Donor führte nicht zum Erfolg (Nr. 3), genauso wenig wie eine Kombination der beiden Wasser- stoff-Quellen (Nr. 4).[15,19] Der Einsatz anderer handelsüblicher Lichtquellen (Nr. 5, 6), die Änderung des Lösungsmittels und das Entgasen desselbigen führten ebenso nicht zur Bil- dung eines Produkts (Nr. 4).

Unabhängig von der Wahl der Reaktionsbedingungen konnte keine Reaktion der Verbin- dung 27 beobachtet werden (Nr. 1-7). Lediglich bei der Verwendung von elementarem Iod als Additiv (Nr. 8) konnte das Formiat 33 identifiziert werden. Allerdings war eine Isolierung in sauberer Form nicht möglich, da sich der oxidierte Hantzsch-Ester 34 nicht vom Produkt abtrennen ließ (Abb. 24).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb . 24: Erfolgreiche Umsetzung der Verbindung 27

Auch Reaktionen mit sichtbarem Licht ohne Schutzgas waren nicht erfolgreich (Tab. 3b).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Bedingungen:25 mg Substanz 27, Lichtquelle: Tischlampe (11 W), Katalysator [Ru(bpy)3](PF6)2 6, RT, DCM/THF (1:1) – 2 mL, Luft (8: Hantzsch -Ester)

Tab . 3b: Reaktionsbedingungen bei der geplanten Synthese von Verbindung 25

Die Verwendung des Hantzsch -Esters 8 sowohl in Kombination mit dem Additiv Hünig - Base 10 (Nr. 9) als auch ohne (Nr. 10) und auch die Verwendung von tert -Butylthiol 9 führte nicht zur Bildung des Produkts (Nr. 11).

Reaktionen der Verbindung 27 unter UV-Licht führten zur Zersetzung des Edukts (Tab. 3c).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Bedingungen:10 mg Substanz 27, Lichtquelle: UV-Photoreaktor (72 W), Katalysator [Ru(bpy)3](PF6)2 6, Wasserstoff-Donor t BuSH 9, Additiv 9-Methylcarbazol 12, RT, ACN – 1.5 mL, Luft

Tab . 3c: Reaktionsbedingungen bei der geplanten Synthese von Verbindung 25

Verschiedene Bedingungen unter Verwendung von tert -Butylthiol 9 ohne bzw. mit Pho- tokatalysator (Nr. 12, 13), sowie mit einem Photosensitizer (Nr. 14) führten hierbei nicht zur Bildung des gewünschten Produkts.

Im Gegensatz zum Acetyl-geschützten Estradiol-Derivat 27 gelang die Photo-Deoxygenie- rung des Methyl-geschützten Estradiol-Derivats 28 unter verschiedenen untersuchten Be- dingungen (Abb. 25, Tab. 4).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb . 25: Synthese der Verbindungen 35 und 36

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Bedingungen: 50 mg Substanz 28, Lichtquelle: Tageslichtprojektor [OHP] (250 W), Katalysator [Ru(bpy)3](PF6)2 6, Wasserstoff-Donor Hantzsch -Ester 8, RT, DCM/THF (1:1) – 2 mL, N2 (11: i PrNEt2·HBF4)

Tab . 4: Reaktionsbedingungen der Synthese von den Verbindungen 35 und 36

Neben der Bildung des gewünschten deoxygenierten Produkts 35 konnte dabei auch die Entstehung des Formiats 36 als unerwünschtes Nebenprodukt beobachtet werden. Dieses wurde in allen Fällen in größerem Maße gebildet. Die beste Ausbeute des gewünschten Produktes konnte unter Verwendung eines Wasserstoff-Donors erzielt werden (Ansatz Nr. 1). Die Zugabe von Additiven führte zur Verschlechterung der Ausbeute (Nr. 2) bzw. nur zur Bildung des Nebenprodukts (Nr. 3). Das Kontrollexperiment ohne Wasserstoff-Donor lieferte lediglich Zersetzungsprodukte (Nr. 4).

Die Photo-Deoxygenierung des Cholesterol-Derivats 37 konnte unter verschiedenen unter- suchten Bedingungen ebenfalls erfolgreich durchgeführt werden (Abb. 26, Tab. 5).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb . 26: Synthese der Verbindungen 38 und 39

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Bedingungen:50 mg Substrat 37, Lichtquelle, Katalysator [Ru(bpy)3](PF6)2 6, DCM/THF (1:1) – 2 mL, N2 (8: Hantzsch -Ester, 11: i PrNEt2·HBF4)

1 Tageslichtprojektor [OHP] (250 W); 2 RT; 3 Verbindung 39 wurde nicht isoliert; 4 Tischlampe (11 W); 5 45 °C;

6 Photoreaktor (72 W) mit Blaulicht-Filter (455 nm); 7 Ultravitalux-Lampe (300 W); 8 10fache Verdünnung;

9 nach Reaktionsende hinzugegeben; 10 Zersetzung

Tab . 5a: Reaktionsbedingungen der Synthese von den Verbindungen 38 und 39

Neben der Bildung des gewünschten deoxygenierten Produkts konnte auch hierbei die Ent- stehung des Formiats als unerwünschtes Nebenprodukt beobachtet werden. Dieses wurde in allen Fällen in größerem Maße gebildet. Die beste Ausbeute des gewünschten Produktes konnte unter Verwendung eines Wasserstoff-Donors erzielt werden (Ansatz Nr. 1), aller- dings konnte diese Ausbeute nicht reproduziert werden (Nr. 7). Eine Verlängerung der Re- aktionszeit führte zu einem leichten Anstieg der Ausbeute beider Produkte (Nr. 2, 6). Durch die Verwendung von tert -Butylthiol 9 als Wasserstoff-Quelle konnte die Bildung des er- wünschten Produkts vollständig unterdrückt werden (Nr. 3). Die Erhöhung der Temperatur führte zu leicht erhöhten Ausbeuten (Nr.4), während die Verwendung anderer Lichtquellen keinen signifikanten Einfluss auf die Reaktion hatte (Nr. 5, 8). Eine zehnfache Verdünnung lieferte im Vergleich eine leicht höhere Gesamtausbeute (Nr. 9). Die Zugabe von Additiven führte zur Verbesserung der Ausbeute (Nr. 10) bzw. zur selektiven Bildung des Nebenpro- dukts (Nr. 11). Die Zugabe einer Wasserstoffquelle als Radikalfänger erst am Ende der Re- aktionszeit führte dagegen zur Zersetzung (Nr. 12). Die besten Ergebnisse konnten erzielt werden, indem bei einer verlängerten Reaktionszeit nur mit Licht der Wellenlänge 455 nm bestrahlt wurde (Nr. 6).

[...]

Ende der Leseprobe aus 119 Seiten

Details

Titel
Studien zur selektiven Photo-Deoxygenierung von Naturstoffen
Hochschule
Bergische Universität Wuppertal
Note
1,0
Autor
Jahr
2015
Seiten
119
Katalognummer
V459884
ISBN (eBook)
9783668884106
ISBN (Buch)
9783668884113
Sprache
Deutsch
Schlagworte
studien, photo-deoxygenierung, naturstoffen
Arbeit zitieren
Arik Möller (Autor), 2015, Studien zur selektiven Photo-Deoxygenierung von Naturstoffen, München, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/459884

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