Psoriasis als Risikofaktor für koronare Herzerkrankung: eine Fall-Kontroll-Studie


Doktorarbeit / Dissertation, 2006

47 Seiten, Note: 2 "cum laude"


Leseprobe

Inhaltsverzeichnis

1.Einleitung
1.1 Epidemiologie der Psoriasis
1.2 Das klinisches Bild der Psoriasis
1.3 Histologie der Psoriasis
1.4 Therapie der Psoriasis
1.4.1 Lokaltherapie
1.4.2 Systemische Therapie
1.5 Psoriasis und koronare Herzkrankheit
1.6 Pathophysiologie der koronaren Herzkrankheit
1.7 Chronische Entzündung und koronare Herzkrankheit
1.8 Zusammenhang zwischen Koronarkalk (CAC) und Atherosklerose
1.9 Zusammenhang zwischen Koronarkalk (CAC) und Koronarstenosen
Fragestellung und Zielsetzung dieser Studie

2. Material und Methode
2.1 Patientenkollektiv
2.1.1 Einschlusskriterien
2.1.2 Ausschlusskriterien
2.2 Kontrollkollektiv
2.3 Spiral-CT-Untersuchung der Koronararterien
und Ermittlung des koronaren Kalk Scores (CAC) nach Agatston
2.4 Abschätzung der erforderlichen Patientenzahlen

3. Ergebnisse
3.1 Beschreibung der Patientenkollektive
3.2 Identifikation der Psoriasis als Risikofaktor für KHK

4. Diskussion
4.1 Kalk-Scoring nach Agatston
4.2 Spiral-CT als Methode zur Einstufung des KHK Risikos
4.3 Zusammenhang zwischen Psoriasis und KHK
4.4 Krankheitslast der Psoriasis
4.5 Komorbidität der Psoriasis
4.6 Klinische und epidemiologisch Relevanz der KHK
4.7 Perspektiven und therapeutische Ziele

Literaturverzeichnisse

Telefonfragebogen für Patientenkollektiv

Zusammenfassung in deutscher Sprache

Zusammenfassung in englischer Sprache

Danksagung

Lebenslauf

Eidesstattliche Erklärung

1.Einleitung

1.1 Epidemiologie der Psoriasis

Erst 1841 wurde die Psoriasis als eine eigenständige Hauterkrankung durch Ferdinand von Hebra beschrieben. Etwa 2 Prozent der Bevölkerung leiden an diesem chronisch entzündlichen Krankheitsbild. Psoriasis tritt gleichermaßen bei Männer und Frauen aller Altersgruppen auf. Eine Studie, die auf den Färöer Inseln durchgeführt wurde, beschreibt, dass dort etwa 2.8 Prozent der Bevölkerung an Psoriasis erkrankt sind 1.In anderen Teilen der Welt schwankt die Prävalenz erheblich zwischen Werten von 1,5 Prozent in der Bundesrepublik Deutschland bis 12 Prozent in Kasachstan 2, eine Tatsache, welche die enge Korrelation zwischen ethnischen Faktoren und dem Erkrankungsrisiko belegt. Das Vorliegen einer genetischen Prädisposition für die psoriatische Erkrankung zeigt sich in zahlreichen Studien. So ist die Psoriasis bei Nachkommen mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent manifestiert, wenn beide Elternteile Psoriasis haben und mit 16 Prozent bei einem erkrankten Elternteil. Die Konkordanzrate von ca. 70 Prozent bei monozygoten Zwillingen gegenüber lediglich 20 Prozent bei dizygoten Zwillingen belegt die genetische Prädisposition 3,4. 71 Prozent der Patienten mit einer Manifestation der Erkrankung schon während der Kindheit besitzen eine positive Familienanamnese 5.

Epidemiologisch lassen sich zwei Typen differenzieren. Die Mehrzahl der Psoriasis Patienten gehört dem Typ-I an. Dieser zeigt ein frühes Manifestationsalter (<40 Jahre) und signalisiert in der Regel einen schweren Verlauf. Die Familienanamnese ist meist positiv, und es findet sich eine starke Koppelung zu HLA Cw 6, HLADr7, aber auch eine Assoziation zu den Klassen HLA B 13 und HLA B 17.

Typ-II charakterisiert hingegen leichtere Fälle ohne familiäre Häufung und manifestiert sich erst im mittleren bis späteren Erwachsenenalter.

Henseler und Christophers dokumentieren in ihren Studien 6,7 die genetische Heterogenität der Psoriasis, die sicherlich polygenetisch determiniert ist. Am konsistentesten sind jedoch die Hinweise auf eine dominierende Rolle des HLA-C-Locus auf Chromosom 6.

1.2 Das klinische Bild der Psoriasis

Das typische Bild einer Psoriasis vulgaris sind scharf begrenzte rötliche Papeln und Plaques, welche mit silbrig-glänzenden Schuppen bedeckt sind. Am häufigsten treten diese Hautveränderungen an den Streckseiten der Extremitäten (Abb.1), am behaarten Kopf und im Bereich der Lumbosakralregion auf 9. Prinzipiell können die Effloreszenzen auch an jeder anderen Körperstelle lokalisiert sein 8.

Abbildung in ieser Leseprobe nicht enthalten

Abb.1: Klinisches Bild der Psoriasis vulgaris.

er ythrosquamöser Plaque am Ellenbogen als Beispiel für eine chronisch-stationäre Verlaufsform.

(Quelle:Dermatologie Uniklinik Ffm.)

Unabhängig von den beiden epidemiologisch trennbaren Verlaufstypen unterscheidet man auch verschiedene klinische Manifestationsformen dieser Erkrankung. Neben der Psoriasis vulgaris mit ihren unterschiedlichen Ausprägungen kommen als Sonderformen die psoriatische Erythrodermie und die pustulösen Psoriasisvarianten vor. Die Psoriasis vulgaris manifestiert sich am häufigsten in chronisch stationärer Form und ist in diesen Fällen durch hartnäckige erythematosquamöse Plaques an den für die Psoriasis typischen Lokalisationen charakterisiert. Die Psoriasis vulgaris und die pustulösen Formen können bei generalisiertem Verlauf sukzessive in eine Erythrodermie münden. Hierbei sind entsprechende Formen im Rahmen anderer Dermatosen zu differenzieren. Etwa 5-20 Prozent der Patienten mit einer Psoriasis vulgaris entwickeln eine Arthritis. Die Arthritis psoriatica wird als eigenständiges Krankheitsbild angesehen, das von anderen entzündlich rheumatischen Erkrankungen abzugrenzen ist 10.

1.3 Histologie der Psoriasis

Trotz der phänotypischen Vielfalt in der klinischen Ausprägung findet sich ein fast einheitlicher histopathologischer Befund. Im Vordergrund steht das Bild einer Entzündung. In der Epidermis und oberen Dermis finden sich aktivierte Lymphozyten und Makrophagen. Je nach Krankheitsaktivität strömen neutrophile Granulozyten in die Epidermis ein. Diese ist stark verdickt und weist abschnittsweise eine fehlerhafte Verhornung (Parakeratose) mit Verlust des Stratum granulosum auf. Die Reteleisten sind verlängert und der hyperplastische Papillarkörper ist von gewundenen Kapillaren durchzogen. Die hypertrophen Keratinozyten haben eine erhöhte Zellteilungsrate. Resultierend aus der hohen Zellteilung tritt eine starke Schuppung an der epidermalen Oberfläche ein. (Abb.2). Es zeigt sich das klinische Bild einer Hyperkeratose 11.

Nicht zuletzt die polygenetische Determinierung (vgl.1.1) deutet darauf hin, dass sich hinter der klinischen Entität „Psoriasis“ u.U. mehrere pathogenetisch unterschiedliche Krankheiten verbergen. Vor dem Hintergrund der mittlerweile sehr dichten Informationen über die immunologischen Aspekte der psoriatischen Entzündungsreaktion lässt sich jedoch zumindest eine Arbeitshypothese formulieren , deren Komponenten experimentell überprüfbar sind 10.

Durch das entzündete Hautkompartiment (z.B.genetisch fixierte Hautzellanomalie) rezirkulieren potentiell autoreaktive T-Lymphozyten; das (Auto-) Antigen ist präsent, ein co-stimulatorisches Signal fehlt.

Eine Infektion mit Superantigen produzierenden grampositiven Bakterien führt zur Aktivierung zirkulierender T-Lymphozyten mit Hochregulation von CLA.

Superantigene aktivieren außerdem residente Zellen der Haut (z.B. des dermalen Monozyten/Makrophagen-Systems), deren proinflamatorische Zytokine wie Interleukin-1 und Interferon-γ über die Induktion von ICAM-1 auf Endothelzellen die Leukozyten-Extravasation am Ort der Entzündung ermöglichen.

Im frühen Infiltrat sind CLA+ T-Lymphozyten überrepräsentiert, welche ein mit dem Superantigen interagierendes Vß-Segment exprimieren.

In der sich entwickelnden Effloreszens dominiert der Einflus von Interleukin-12, was zur Ausbildung eines TH1-Zytokinmusters führt. Insbesondere Interferon-γ aktiviert die Keratinozyten und induziert deren HLA-Klasse II-positiven Phänotyp.

Über ß1-Integrine und chemotaktische Signale erfolgt die exakte Lokalisation der Leukozyten. Interleukin-8 trägt zur epidermalen Akzentuierung der Entzündung sowie der Keratinozytenhyperproliferation bei.

Potentiell (auto-) reaktive exozytotische T-Lymphozyten erkennen das (Auto-) Antigen im Kontext der auf den Keratinozyten exprimierten HLA-Moleküle; der Status der peripheren Immuntoleranz wird durchbrochen.

Fehlende gegenregulatorische Signale sowie die Persistenz des (Auto-) Antigens begünstigen die Chronizität, letztere auch den rezidivierenden Verlauf der Psoriasis.

Abbildung in ieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 2 : Immun-Pathogenese der Psoriasis 14.

1.4 Therapie der Psoriasis

Die Therapie der Psoriasis kann je nach Applikationsform in eine lokale und systemische Therapie unterteilt werden. Die Ansätze beider Therapievarianten basieren grundsätzlich auf der antiinflammatorischen, immunsuppressiven und anti-hyperproliferativen Wirkung der Präparate. Kombinationstherapien verbinden diese Eigenschaften.

1.4.1 Lokaltherapie

Zur lokalen Behandlung werden Teerpräparate, Dithranol, Glukokortikoide und Vitamin-D3 Analoga angewandt. Das Wirkprinzip von Teerpräparaten ist nicht eindeutig geklärt. Die Vielzahl der Komponenten erschwert die exakte Suche nach dem Wirkmechanismus. In der Regel wird den Teerpräparaten eine antiproliferative, keratolytische, juckreizstillende, antiinflammatorische und antiseptische Wirkung zugeordnet. Dithranol wirkt antiproliferativ, anitinflammatorisch und antimikrobiell. Dithranol stellt eines der Hauptpräparate für die antipsoriatische Lokaltherapie in Deutschland und Europa dar. Glukokortikoide wirken immunsupressiv und antiinflammatorisch und werden in unterschiedlichen Wirkstärken zur Therapie angewandt. Vitamin D3-Analoga wirken antipsoriatisch durch die starke Hemmung der Keratinozyten-Hyperproliferation.

1.4.2 Systemische Therapie

Die Bestrahlung der psoriatischen Haut mit verschiedenen UVB- und UVA- Strahlen sowie die Photochemotherapie gehört zu den tragenden Säulen der antiinflammatorischen Psoriasistherapie. Weiterentwicklungen wie die PUVA-Therapie oder die UVB-Schmalspektrumtherapie bereichern die phototherapeutischen Möglichkeiten. Der antipsoriatische Wirkmechanismus der Retinoide ist nicht vollständig geklärt. Experimentell nachgewiesen wurden u.a. eine Normalisierung der Zelldifferenzierung und eine Hemmung der Neutrophilenmigration. Die Anwendung der Fumarsäurester bildet einen weiteren etablierten systemischen Therapieansatz. Die Stimulation der TH-2 Zellen scheint im Vordergrund der Wirkung von Fumaraten zu stehen. Bei schweren Verlaufsformen der Psoriasis oder nach Versagen alternativer Therapieverfahren ist die Gabe von Methotrexat (MTX) häufig indiziert. Als Antimetabolit wirkt MTX zytotoxisch und zytostatisch, was die Hemmung der Zellteilung epidermaler Keratinozyten erklärt. MTX vermindert die Chemotaxis der Monozyten und die Freisetzung spezifischer Entzündungsmediatoren. Zusätzlich werden wesentliche humorale und zelluläre Immunreaktionen durch MTX gehemmt. Ein weiterer antipsoriatischer Wirkstoff ist Cyclosporin A (CyA). CyA hemmt die Synthese proinflammatorischer Zytokine und wirkt demnach antiinflammatorisch. Vielversprechende Ergebnisse erzielen die „Biologics“. Sie hemmen proinflammatorische Zytokine oder Inhibieren die T-Zell Aktivierung bei einem geringen Nebenwirkungsgrad. Zulassungsbeschränkungen und hohe Kosten erschweren den Einsatz dieser antiinflammatorischen Wirkstoffe.

1.5 Psoriasis und koronare Herzkrankheit

Neben den bekannten Symptomen der Psoriasis, scheint auch ein durch das chronisch entzündliche Krankheitsbild bedingtes erhöhtes kardiovaskuläres Erkrankungsrisiko eine Rolle zu spielen. Retrospektive Studien zeigen eine auffällig hohe Mortalitätsrate bei Patienten mit Psoriasis bedingt durch einen frühen Herzinfarkt oder andere Gefäßverschlusskrankheiten mit tödlichem Ausgang.12,13. Eine Auffälligkeit, die in den folgenden Abschnitten näher betrachtet werden soll.

1.6 Pathophysiologie der koronaren Herzkrankheit

Eine Reihe von Risikofaktoren begünstigen die Entstehung und den Verlauf der Koronaren Herzkrankheit (KHK) 14:

- Nikotinkonsum (bei Frauen besonders in Kombination mit oralen Antikonzeptiva),
- arterielle Hypertonie,
- Adipositas,
- Diabetes mellitus,
- mechanische Gefäßwandschäden,
- toxische Noxen,
- Hyperlipidämien,
- Stress,
- familiäre Belastung,
- Störungen des Homocysteinstoffwechsels,
-Infektionen mit clamydia pneumoniae

Diese Faktoren fördern Läsionen der Gefäß-Intima, der sich Thrombozyten auflagern. Durch die Freisetzung von Zytokinen wird der Zellverbund des Endothels gelockert, so dass Lipide aus dem Blut in die Intima übertreten. Vorgeschädigtes Endothel ist außerdem Angriffsort für Thrombozyten, die den Wachstumsfaktor PDGF (platelet derived growth factor) abgeben, sowie Prostaglandine und Leukotriene produzieren, die eine Entzündungsreaktion forcieren. Die abgelagerten Lipide werden von einwandernden Makrophagen und Monozyten phagozytiert. Es kommt zur sog. Schaumzellbildung. Durch verstärkte Produktion und Freisetzung von TNF-α und Interferon-γ der T-Lymphozyten, getriggert durch aktivierte Makrophagen, wird die Entzündungsreaktion aufrecht erhalten. Die exprimierten Wachstumsfaktoren fördern die Proliferation des Bindegewebes und Bildung von Proteoglykanen. Gleichzeitig kommt es durch fortwährende Ablagerung von Lipiden und Mediaproliferation zur Ausfällung von Cholesterinkristallen und Einlagerungen von Kalksalzen. Dies führt zu einer irreversiblen Verhärtung der Gefäßwand, dem Artherom. Der Entzündungsprozess führt zur Ausdünnung des Endothels und zu zentralen Nekrosen. Vasa vasorum können rupturieren und einbluten. Im schlimmsten Fall bricht das Endothel. Es kommt zum akuten Gefäßverschluss 15. Vorläufiger morphologischer Endpunkt der Entwicklung ist der intakte, mit Bindegewebe überzogene Plaque 16. Wird dabei das Gefäßlumen zu mehr als 70% eingeengt, führt es vor allem unter erhöhtem Sauerstoff-Bedarf zur kritischen Stenose, die sich klinisch als Angina pectoris äußert 17.

1.7 Chronische Entzündung und koronare Herzkrankheit

Patienten, die sich mit einem akuten Myokardinfarkt präsentieren, haben erhöhte Entzündungsmarker (Blutsenkungsgeschwindigkeit, Leukozyten, Neopterin, C-reaktives Protein) 18. Lange Zeit war nicht klar, ob diese chronische Entzündung Ursache oder Folge der Atherosklerose repräsentierte. In jüngster Zeit haben klinische und histopathologische Studien das Verständnis über den Zusammenhang zwischen Inflammation und Atherogenese erweitert.

In der Physicians’ Health Studie wurden bei initial gesunden Ärzten, die auf Aspirin oder Placebo randomisiert und über fünf Jahre nachbeobachtet wurden, festgestellt, dass Aspirin vor dem Auftreten eines Myokardinfarkts schützt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass der Ausgangswert des C-reaktiven Proteins das Risiko für zukünftige Myokard- Infarkte gut vorhersagen konnte 19. Der prädiktive Wert des C-reaktiven Proteins wurde darüber hinaus bei Patienten mit bereits etablierter Atherosklerose untersucht. In einer Fall-Kontroll-Untersuchung an Patienten, die in die CARE-Studie eingeschlossen wurden, konnte gezeigt werden, dass die Ausgangskonzentration des C-reaktiven Proteins zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse gut prognostizieren konnte 20. Zusätzlich wurde in mehreren Studien festgestellt, dass Entzündungsprozesse innerhalb der atherosklerotischen Plaques das Risiko für Plaqueruptur und akute kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen 21-25. Eine stabile atherosklerotische Plaque ist charakterisiert durch eine dicke Intimakappe, wenige Schaumzellen und lediglich spärliche Infiltration mit Entzündungszellen. Dem- gegenüber steht die instabile Plaque mit einer dünnen fibrösen Kappe und einer Infiltration mit Entzündungszellen (T-Lymphozyten und aktivierte Makrophagen). Die Infiltration der atherosklerotischen Plaque mit T-Lymphozyten resultiert in einer erhöhten Rupturgefährdung der atherosklerotischen Plaque 26,27. Aktivierte T-Zellen innerhalb der atheroskle- rotischen Plaque stimulieren die Aktivierung von Makrophagen mit Freisetzung von Matrix-Metalloproteinasen und anderen Enzymen, die interstitielles Kollagen abbauen und damit zu einer Schwächung der fibrösen Kappe beitragen. Zusätzlich sezernieren aktivierte T-Zellen in atherosklerotischen Plaques das Zytokin 28-33 Interferon-γ, das seinerseits die Kollagensynthese inhibiert 34. Aus der Kombination dieser zwei Prozesse resultiert ein Stabilitätsverlust der fibrösen Kappe und damit ein erhöhtes Risiko für Plaqueruptur und daraus resultierende akute kardiovaskuläre Ereignisse. Es kann somit gefolgert werden, dass aktivierte T-Lymphozyten einen wesentlichen Triggerfaktor für das Auftreten instabiler Plaques darstellen.

1.8 Zusammenhang zwischen Koronarkalk (CAC) und Atherosklerose

Koronare Verkalkungen bilden sich aus Kalziumphosphat in der Form von Hydroxylapatit (größte anorganische Komponente des Knochens). Entgegen der bisherigen Meinung, dass Koronarkalk Bestandteil eines degenerativen Prozesses sei, konnte gezeigt werden, dass die Koronarkalzifizierung ein aktiver atherosklerotischer Prozess ist, der in ähnlicher Weise wie bei der Knochenmineralisierung reguliert wird 35-38. Koronarkalk kann in allen Stadien der Atherosklerose, auch bereits im Frühstadium, beobachtet werden. Häufigstes Vorkommen tritt in fortgeschrittenen Koronarläsionen auf und gilt als Merkmal der Plaquestabilisierung 39.

1.9 Zusammenhang zwischen Koronarkalk (CAC) und Koronarstenosen

In mehreren Studien konnte ein Zusammenhang zwischen der Höhe des Koronarkalkscores und dem angiographischen Schweregrad einer koronaren Herzerkrankung beobachtet werden. In der bisher größten monozentrischen Studie demonstrieren Haberl et al. 40, dass bei Patienten mit erhöhtem Kalkscore mit hoher Wahrscheinlichkeit mindestens eine Koronararterie zu 50 Prozent stenosiert ist. Die wichtigste Beobachtung in dieser Studie war jedoch die Tatsache, dass bei Ausschluss von Koronarkalk - selbst bei typisch symptomatischen Patienten - in über 95% der Fälle auch eine signifikante Koronarstenose ausgeschlossen werden konnte. Weitere Studien bestätigen diese Beobachtung 41-46.

Koronarkalzifizierungen nehmen mit dem Alter zu, so dass bei vielen Patienten ohne Koronarstenosen ein positiver Kalkscore gemessen werden kann und so der alleinige Nachweis von Koronarkalk nur höchst unspezifisch das gleichzeitige Vorliegen von Koronarstenosen vorhersagen kann. Anhand von Kohortenuntersuchungen sowohl an asymptomatischen als auch an symptomatischen angiographisch korrelierten Patienten wurden Altersperzentilen erstellt. Mit Hilfe dieser Normogramme gelingt es, die Höhe des Koronarkalkscores besser auf den individuellen Patienten abgestimmt einzuordnen.

Fragestellung und Zielsetzung dieser Studie

Aufgrund der Ergebnisse retrospektiver Studien 12,13 kann davon ausgegangen werden, dass Patienten mit einer schweren, langjährigen Psoriasis ein erhöhtes Risiko besitzen, eine KHK zu entwickeln, klinische Untersuchungen zu dieser Thematik blieben bislang aus. Ob eine chronisch entzündliche Erkrankung wie Psoriasis die Entwicklung einer KHK begünstigt, soll mit dieser klinischen Studie untersucht werden. Ebenso soll geklärt werden, ob eventuell andere Faktoren neben der Psoriasis verantwortlich für die retrospektiv betrachtet hohe Mortalität bei den Erkrankten sind. Als Indikator für das kardiovaskuläre Erkrankungsrisko soll in dieser Studie der CAC mittels einer Spiral-CT Aufnahme der Koronararterien ermittelt und zwischen Psoriasis Patienten und einem Kontrollkollektiv verglichen werden. Die bekannten Risikofaktoren, die das Entstehen einer KHK fördern, sollen bei den Erkrankten und dem Kontrollkollektiv ermittelt und damit die Frage beantwortet werden, ob diese Risikofaktoren vermehrt bei den Patienten mit Psoriasis auftreten, oder ob alleine die vorliegende psoriatische Erkankung verantwortlich für die auffällig erhöhte Mortalität durch eine KHK ist. Auch sollen die Perspektiven hinsichtlich der gezielten Therapieansätze diskutiert werden.

[...]


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Details

Titel
Psoriasis als Risikofaktor für koronare Herzerkrankung: eine Fall-Kontroll-Studie
Hochschule
Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main  (Zentrum für Dermatologie und Venerologie)
Note
2 "cum laude"
Autor
Jahr
2006
Seiten
47
Katalognummer
V63814
ISBN (eBook)
9783638567664
Dateigröße
1044 KB
Sprache
Deutsch
Schlagworte
Psoriasis, Risikofaktor, Herzerkrankung, Fall-Kontroll-Studie
Arbeit zitieren
Dr. med. dent. Arne Rostock (Autor), 2006, Psoriasis als Risikofaktor für koronare Herzerkrankung: eine Fall-Kontroll-Studie, München, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/63814

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