Einführung:

Bei der Diels-Alder-Reaktion handelt es sich um eine [4+2]-

Cycloaddition klassisch eines elektronenreichen Diens und eines elektronenarmen Dienophils über einen 6π-ÜZ (Abb. 1). Hierbei interagieren das LUMO des Dienophils und das HOMO des Diens. Seit ihrer Entdeckung im Jahr 1927 durch Otto Diels und Kurt Alder [1] hat die Diels-Alder Reaktion nicht an Faszination verloren.. Durch ihre zahlreichen Möglichkeiten der Variation der Edukte sowie dem Konfigurationserhalt durch den conrotatorischen (Woodward-Hoffmann-Regeln) Reaktionsverlauf ist sie in der modernen organischen Synthese häufig das Mittel der Wahl. So ermöglicht sie zum Beispiel stereospezifische Synthesen von Naturstoffen und ist eine der wenigen Möglichkeiten zur Dartellung großer Ringsysteme (Intramolekulare Diels-Alder-Reaktion).

Im folgenden werde ich auf die katalytischen Beschleunigung dieser Reaktion, sowie deren stereochemische und rethrosynthetische Konsequenzen näher eingehen.

Polare Lösungsmittel:

Da es sich um einen pericyclischen Reaktionsablauf ohne ionisches Intermediat handelt, würde man nicht erwarten, dass Raektionsführung in einem protischen Medium einen großen Einfluss auf die Reaktionsgeschwindigkeit hat. Es zeigt sich jedoch das Diels-Alder Reaktionen in wässrigem Medium oder binären Gemischen (Wasser, Alkohol) eine enorme Beschleunigung [2] gegenüber gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln wie Acetonitril oder Propanol

Eine Inversion der Stereochemie der Diels-Alder-Reaktion kann hierbei in einigen Fällen beobachtet werden, trifft aber nicht immer zu. Zusätzliche Beschleunigung erreicht man häufig durch die Zugabe von anorganischen Salzen oder Cyclodextrinen. Dieser beschleunigende Effekt beruht auf der Zusammenballung der hydrophoben Bestandteile. Ebenfalls kann die Reaktion in Mikroemulsionen durchgeführt werden. Hierbei treten auch Solvophobische Effekte und Mycellen-Bildung ein, die die Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit erklären. wasserähnliche Systeme wie Ethylammoniumnitrat oder Lösungen von Lithiumperchlorat in Diethylether haben ähnliche Effekte. Hochmolare Lösungen von Lithiumperchlorat in Diethylether wurden zuerst von Grieco et al. [3] publiziert. Aufgrund vorheriger Publikationen nahm er an, dass ein hoher interner Lösungsmitteldruck eine [4+2]-Cycloaddition beschleunigen würde. Verschiedenste Diels-Alder-Reaktionen wurden von ihm in 5 M Lithiumperchlorat-Lösung in Diethylether bei Raumtemperatur durchgeführt, wobei in

jeder Variante eine Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit und der Ausbeute zu beobachten war. Weiterhin stellte er fest, dass die Ausbeute in Abhängigkeit der Lithiumperchlorat-Konzentration ansteigt. Aufgrund der starken Begünstigung der Diels-Alder Reaktion unter diesen Bedingungen ist es kaum verwunderlich, dass Moleküle

mit mehreren dienophilen Positionen ( z.B. Benzochinone Abb. 3) unter diesen Bedingungen kein Monoaddukt liefern. Ein paar Jahre darauf wand Francisco et al.[4] diese Ergebnisse teilweise erfolgreich auf auf Kupplungsreaktionen mit elektronenarmen Azadienen an. Aversa et al. beschreibt eine Verbesserung der Stereoselektivität bei Lithiumperchlorat katalysierten Diels-Alder-Reaktionen. Hierbei koordiniert das Lithium-Kation an das Sauerstoffatom eines Sulfinyl-Dienes und das Sauerstoffatom des Methylacrylates [5] und begünstigt einen bestimmten Übergangszustand, so dass eines der beiden möglichen Endo-Addukte bevorzugt entsteht. Unterstützt durch diese Erkenntnisse vergleicht Yadav et al.[6] die Auswirkungen von Lithiumperchlorat in verschiedenen Lösungsmitteln (Diethylether, Nitromethan, Acetonitril). Auch hier ist in allen Fällen eine immense Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit auch bei verminderter Temperatur zu beobachten. Jedoch konnte nicht in allen Fällen eine wesentliche Erhöhung der Stereoselektivität

beobachtet werden. Bei einigen Reaktionen fand sogar eine Umkehr der Stereoselektivität statt. Yadav stellt daher zu Recht fest, dass die katalytischen Prozesse hier noch nicht komplett verstanden sind und es noch weiterer Arbeiten auf diesem Gebiet bedarf.

Säure-Katalyse:

Die Katalyse von Diels-Alder-Reaktionen durch Lewis- oder Brönstedt-Säuren beruht auf der Protonierung bzw. Koordination an die elektronenziehende Gruppe des Dienophils [7]. Dies vermindert die Energie des LUMOs des Dienophils und ermöglicht so eine bessere Überlappung mit dem HOMO des Diens. Bei Diels-Alder-Reaktionen mit inversem Elektronenbedarf gilt dies sinngemäß umgekehrt. Die Regioselektivitätsraten werden bei dieser Art der Katalyse für Diels-Alder-Reaktion mit normalen elektronischen Verhältnissen im Allgemeinen erhöht, wohingegen die bei Diels-Alder-Reaktionen mit inversem Elektronenbedarf gleich bleiben oder sich verschlechtern. Die Stereoselektivität wird hingegen bei beiden elektronischen Verhältnissen durch Säuren erhöht, eben so wird die asymmetrische Induktion von chiralen Dienophilen stark erhöht.

Bei Verwendung von Brönstedt-Säuren lässt sich allgemein formulieren, dass die Reaktionsgeschwindigkeit mit stärke der Säure steigt (Essigsäure < Bromessigsäure < Chloressigsäure < Dichloressigsäure < Trichloressigsäure ), jedoch die Substituenten der Reaktionspartner größeren Einfluss auf die Stereoselektivität der Reaktion haben, als die Anwesenheit der Säure [2] .

Eine große Steigerung der Ausbeute sowie Verkürzung der Reaktionsgeschwindigkeit bietet die Katalyse mit Hilfe von Lewis-Säuren. Nicht in allen Fällen führt dies zum Erfolg [8], es muss auf die Abwesenheit von Wasser geachtet werden und mögliche Nebenreaktionen mit Schutzgruppen und Auxiliaren sind zu berücksichtigen [9]. Eine kleine Übersicht und einen Vergleich der Effektivität verschiedener Lewis-Säure- Katalysatoren gibt Roush et al.[10] indem er intramolekulare Diels-Alder-Reaktionen verschiedener Methyldeca-2,7,9-trienoate mit je unterschiedlichen Katalysatoren beschreibt. Es wird auch die Verwendung des chiralen Katalysators Menthylaluminumchlorid beschrieben. Obwohl oft erstaunliche Transselektivität publiziert wurde, bleibt zu erwähnen das es zumindest bei der Reaktion eines Methyldeca-2,7,9-trienenoates nicht zu einer Selektivitätssteigerung unter Verwendung eines chiralen Katalysators kam.

Zunächst soll auf Aluminiumchlorid[11], sowie alkylsubstitutierte Derivate[12] und Aluminiumalkyle [14] eingegangen werden. Chapuis et al. berichtet über die katalytische Wirkung von Aluminiumchlorid[11] bei der Diels-Alder-Reaktion verschiedener Trans-1,3-pentadiene mit Dimethyl-isopropyliden-malonate und erreicht relativ gute Ausbeuten lediglich

beschreibt die Synthese eines Hexahydronaphthalenes als Bestandteil eines Cholesterinhemmers durch Intramolekulare Diels-Alder-Reaktion (Abb. 5) Durch den Katalysator verläuft die Reaktion in ca. der halben Zeit und bei einer um 100°C geringerer Temperatur mit vergleichbarer Ausbeute zur unkatalysierten Variante. Außerdem erhält man bei reversibler Reaktion der Hydroxygruppe mit sterisch anspruchsvolleren Substituenten einen fast 100%igen Diastereomerenüberschuss. Eine weitere Möglichkeit nicht nur der Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit, sondern auch der Stereoselektivität bietet Trimethylaluminium[14]. Schlesinger et al. erreicht mit diesem Katalysator eine Ausbeute von 62% und absolute Stereoselektivität bei milden Reaktionsbedingungen im Vergleich zur Reaktionsführung ohne Katalysator.

Titan(IV)-chlorid und dessen Derivate sind ebenfalls geeignete Lewis-Säure-Katalysatoren für Diels-Alder-Reaktionen. Poll beschreibt die Reaktion verschiedener Milchsäurederivate mit Cyclopentadien[15] unter Vergleich verschiedener Lewis-Säure-Katalysatoren. In allen untersuchten Fällen kommt es zu einer Beschleunigung der Reaktion und Erhöhung der Exo-/Endo-Selektivität. Poll stellt fest, dass verschiedene Katalysatoren die Endo-Slektivität begünstigen, aber es gibt signifikante Unterschiede: Unkatalysierte Reaktionsführung, Borflouridetherat, Aluminiumhalogenide und Zirkoniumhalogenide bevorzugen ein Stereoisomer, Titan(IV)-chlorid und Zinn(IV)-chlorid ein anderes. Es wird daraus geschlussfolgert, dass mindestens zwei verschiedene Katalysator-Edukt-Komplexe existieren, ein Katalysator beide Komplexe bildet, aber einen von ihnen bevorzugt. Es besteht auch die Möglichkeit Aluminiumhalogenid und Titan(IV)-chlorid-Katalysatoren zu Kombinieren[16]. Mach et al. beschreibt die Reaktion von 1,3-Petadienen mit trimethylsilylsubstituierten Ethinen unter Verwendung eines 20:1 Gemisches von Diethylaluminiumchlorid und Titan(IV)-chlorid. Bei geringem sterischen Anspruch wurden gute Ausbeuten erzielt. Andernfalls stellten Polymere ein unerwünschtes Nebenprodukt dar. Auch Titan(IV)-chlorid lässt sich wie Aluminumchlorid durch Alkylsubstitution in einen milderen Katalysator umwandeln. Durch Einführung des chiralen Liganden (R)-BINOL[17] bei der Diels-Alder-Reaktion von Trans-1-methoxy-2-methyl-3-trimethylsiloxy-buta-1,3-dien und Aldehyden, zur Herstellung von Dihydropyronen, (Abb. 6) konnten bei einer großen Bandbreite an Aldehyden hohe Ausbeuten und Stereoselektivitäten erzielt werden.

Statt das Chlorid des Titans wurde hier das Isopropylat benutzt. Aufgrund des größeren Van-der-Waals-Radius und der geringeren

Isopropylats wurde so eine bessere Koordination und Dekoordination der Edukte ermöglicht. Die Anwendung von reinem Titanisopropylat beschreibt Masamune [18]. Die beschriebene Reaktionen

Cyclopentadien wird mit verschiedenen Katalysatoren durchgeführt. Unter Verwendung von Titanisopropylat wird die Reaktionszeit stark verkürzt und exzellente Stereoselektivität erreicht.

aus dem Jahr 1992 bei einer Cycloaddition von 2-Bromacrolein und Cyclopentadien eine nahezu überragende Stereoselektivität (> 200: 1) mit Hilfe eines Oxaborolidin-Derivates erziehlt zu haben (Abb. 7). Hierbei wird das Dienophil über den Carbonylsauerstoff an das Boratom des Katalysators koordiniert und durch den Indolsubstituenten in seiner Funktion

als π-Donor durch Komplexbildung in seiner Position fixiert, so dass der Angriff des Cyclopentadienyls nur von der re-Seite erfolgen kann (Abb. 8).

Eine interessante Untersuchungen stellt Markos Verwendung der NMR-Shift-Reagenzien Eu(hfc)3 (Europium(III)-

wurden. In den meisten Fällen konnte nach kurzer Zeit ein hundertprozentiger Umsatz beobachtet werden. Jedoch wurde auch hier eine starke Abhängigkeit der Enantioselektivität von der Temperatur festgestellt. Zahlreiche weitere Lewis-Säuren wie Zinn(II)-chlorid, Zinkchlorid, Eisen(III)-chlorid, Zirkonium(IV)-chlorid und andere werden in der Synthese verwendet. Hier auf all diese näher einzugehen würde jedoch den gegebenen Rahmen sprengen.

Übergangsmetallkatalyse

Zahlreiche Organometallkomplexe der Übergangsmetalle sind ebenfalls in der Lage Diels-Alder-Reaktionen zu katalysieren. Vorwiegend finden sie Verwendung bei Reaktionen mit nicht aktivierten Alkinen die ansonsten nur bei sehr hohen Temperaturen durchführbar wären. Wesentlich kleinere Mengen des Katalysators im Vergleich zur Lewis-Säure-Katalyse werden hierbei eingesetzt. Mechanistisch handelt es sich teilweise um eine Lewis-Säure-Katalyse, aber auch klassische Katalysecyclen wurden publiziert. Auf einige Beispiel soll im folgenden eingegangen werden. In Gegenwart von Kupfer(II)-bisoxazolinen und Silberhexaflouroantimonat als Aktivator wird die Reaktion von α-Thioacrylaten mit Cyclopentadien[23] katalysiert.Durch die Heteroatome wird das Dienophil am Katalysator fixiert, so dass das Dien nur eine begrenzte Anzahl an Möglichkeiten zur Bindung hat. Die Ausbeuten waren stark abhängig von der Sterik. In einigen Fällen konnte auch ein Anstieg der Stereoselektivität beobachtet werden. Bei der Reaktion von Norbornadien mit terminalen Alkinen wurde ein Gemisch aus Cobaltacetylacetonat, Diethylaluminumchlorid und vershiedener chiraler Liganden (Chiraphos, Prophos, BINAP, DIOP)[24] untersucht. Da die chemische Ausbeute hier mit der Temperatur steigt, aber der Enantiomerenüberschuss sinkt wurden bei einer Temperatur von 27°C die besten Ergebnisse erzielt. Es konnte gezeigt werden das Chiraphos das günstigste Auxiliar darstellt. Schon früh wurden