INHALT

Inhalt   

Abk  ürzungsverzeichnis.  III

Abbildungsverzeichnis.   IV

Tabellenverzeichnis. IV   

1  Einleitung  6

2  Problemstellung und Ziele der Arbeit  8

3  Medizinische und physikalische Grundlagen des Kontrast-Ultraschalls  10

3.1  Kontrastmittelapplikation  10

3.1.1  Motivation für Kontrastmittel in der Echokardiographie.  10

3.1.2  Arbeitsweise von Kontrastmitteln für Ultraschall.  14

3.1.3  Methoden der Administration eines Contrast Agent  18

3.2  Bildgebung mit Kontrastmittel  21

3.2.1  Lineare Rückstreuung des Ultraschallsignals.  21

3.2.2  Nicht-lineare Rückstreuung.  23

3.2.3  Destruktive versus nicht-destruktive Kontrast-Bildgebung  30

4  Projektphasen und Problemlösung  34

4.1  Anforderungsanalyse.  35

4.1.1  Analyse des bestehenden Ansatzes zur Evaluierung von Kontrastdaten  36

4.1.2  Zeitplanung.  41

4.2  Softwareentwurf  42

4.2.1  Grundlegende Konzepte  42

4.2.2  Verwendete Klassenbibliotheken  47

4.2.3  Programmübersicht.  51

4.2.4  Pflichtenheft  53

4.3  Implementierung.  55

4.3.1  Programmstruktur und Algorithmen  55

4.3.2  Datenbeschaffung  65

I

INHALT

5  Ausgewähltes Anwendungsbeispiel  66

5.1  Selektion der Bildart.  66

5.2  Erstellung des Mittelwert-Baseline-Bildes.  66

5.3  Hintergrundsubtraktion.  67

5.4  Definition von interessierenden Regionen  68

5.5  Auswertung der Messwerte  68

6  Zusammenfassung und Diskussion  70

6.1  Ergebnisse.  70

6.2  Wertung und Ausblick.  71

Literaturverzeichnis.   LXXIII

II

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

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Abkürzungsverzeichnis

TABELLENVERZEICHNIS

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Abbildungsverzeichnis

TABELLENVERZEICHNIS

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Tabellenverzeichnis

EINLEITUNG

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1 Einleitung

Ultraschall (US) besitzt im klinischen Alltag seit Jahren eine enorme Bedeutung, um das Innere des menschlichen Körpers auf Unregelmäßigkeiten zu examinieren. Gegenüber herkömmlichen bildgebenden Modalitäten, wie z.B. Magnet-Resonanz- Tomographie (MRT), Computertomographie, Szintigraphie oder Angiographie, hat US viele Vorteile. Er ist nicht-invasiv, belastet den menschlichen Körper nicht mit schädlicher Strahlung, benötigt kein aufwändiges technisches Equipment und ist im Routinebetrieb verhältnismäßig kostenarm. Zusätzlich kann US beispielsweise in der Intensivmedizin sehr leicht und vor allem schnell auf den Patienten angewendet werden, was die Erstellung einer lebensrettenden Diagnose erheblich beschleunigt. Bereits in den sechziger Jahren hielt die Ultraschalluntersuchung Einzug in die Kardiologie. Damals versuchte man, mittels einfachen M-Mode-Bildern Stenosen in Arterien zu lokalisieren. 1968 entdeckten Gramiak und Shah ^[15] bei der Angiographie des Aortenbogens, dass sich nach der intravasalen Injektion einer von Hand geschüttelten Salzlösung dessen Struktur besser abzeichnete. Einige Jahre später demonstrierten McKay und Rubissow ^[26] , dass eine Lösung, die kleine Bläschen mit 1-10 m Durchmesser enthält, durch ein Ultraschallgerät dargestellt werden kann. Ziskin et al. ^[43] und Meltzer et al. ^[27] zeigten nachträglich, dass der Ursprung dieses Effekts die luftgefüllten Mikrobläschen sind. Sie besitzen akustische Merkmale, die sich von umliegenden Gewebe und Flüssigkeiten unterscheiden und führen deshalb zu einer Kontrastwirkung. Die klinische Anwendung der Kontrast-Echokardiographie beschränkte sich dann jahrelang auf die Erkennung von Beipässen und Überprüfung deren Funktionsweise nach Operationen. Da durch Schütteln erzeugte Mikroblasen nicht dazu in der Lage waren, den Lungenkreislauf zu passieren, beschränkte sich die Visualisierung der linken Herzkammern und des Myokards lange Zeit auf die invasive Angiographie. Für die Bildgebung der Durchblutung des Myokards blieb nur die zusätzliche Methode der Szintigraphie, welche teuer und aufwendig ist und zudem den Patienten mit nicht unerheblichen Nebenwirkungen belastet. Erst in den letzten sieben Jahren wurden neue US-Kontrastmittel bis zur Marktreife entwickelt, die dazu in der Lage sind, den Lungenkreislauf unbeschädigt zu durchdringen. Gleichzeitig erschienen innovative bildgebende US-Verfahren, welche die Fähigkeit besitzen, die

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EINLEITUNG

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Mikroblasen noch besser vom Blut zu differenzieren und demnach schärfer darzustellen. Momentan sprechen viele Ärzte optimistisch von einer neuen Ära der Visualisierung des Herzens, bei der simultan und nicht-invasiv myokardiale Durchblutung und Funktion in der klinischen Routine beurteilt werden können.

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PROBLEMSTELLUNG UND ZIELE DER ARBEIT

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2 Problemstellung und Ziele der Arbeit

Wenn der Verdacht auf einen myokardialen Durchblutungsdefekt, eine Ischämie, besteht, durchläuft ein Patient in der Regel eine Kette von diagnostischen Methoden. Der Arzt wird zuerst ein Stress-Elektrokardiogramm (EKG) heranziehen, bei dem das Herz des Patienten durch körperliche Bewegung einer erhöhten Anstrengung ausgesetzt wird. Danach werden Unregelmäßigkeiten im EKG untersucht. Die Wahrscheinlichkeit auf ein positives Ergebnis beträgt jedoch nur 50% für Patienten, bei denen nur eine Arterie erkrankt und die dortige Stenose größer als 70% ist ^{[4 ff]} . Falls die Methode keine eindeutigen Rückschlüsse erlaubt, wird der Arzt ein Stress-Echokardiogramm anordnen. Bei dieser Methode wird die Herzfrequenz künstlich mittels des stresshormonähnlichen Wirkstoffes Dobutamin erhöht. Über den Umweg der Analyse der Wandbewegung des Herzens wird versucht, indirekt auf eine Ischämie zu schließen. Diese Analyse ist mit hohem Risiko für den Patienten verbunden, da zur Erkennung von pathologischen Bewegungsmustern der Blutfluss in einem Areal von mindestens 5% des Myokards auf 50% reduziert werden muss. Außerdem erfordert sie bei der Auswertung eine große Erfahrung des behandelnden Arztes und ist mit hoher diagnostischer Unsicherheit ver-bunden. Ist selbst dieses Ergebnis nicht zufriedenstellend, dann wird die Myokardiale Szintigraphie eingesetzt. Dabei wird dem Patienten eine radioaktive Substanz injiziert, die dann durch ein aufwändiges technisches Verfahren innerhalb des Myokards nachgewiesen wird. Trotz der langen Vorbereitungszeit (ca. 7 Stunden) und des hohen Preises (ca. 5.000 DM pro Untersuchung) ist die Szintigraphie heute der „Goldstandard“ der Perfusionsdiagnostik, da Ischämien mit sehr hoher Genauigkeit und Sensitivität beurteilt werden können. Es existieren viele Situationen im klinischen Alltag, in denen die konventionellen Methoden nicht angewendet werden können. Denkbar ist z.B. ein Intensivpatient, dessen Bewegungsfreiheit eingeschränkt ist und der nicht in die enge Untersuchungsröhre eines MRT passt. Ein weiteres Beispiel ist ein Patient mit akutem Herzinfarkt, der keiner Stresssituation ausgesetzt werden darf. Als zusätzlicher Vorteil ergibt sich die vergleichsweise hohe Kostenarmut des US, denn eine Untersuchung mit Kontrastmittel kostet zur Zeit nur ca. 1.000 DM. Da US im Gegensatz zu herkömmlichen Methoden weitaus schonender auf den Patienten wirkt, ist er sehr gut für Verlaufsdiagnosen geeignet. Deshalb besteht ein klarer medizinischer Bedarf an einer bildge-

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PROBLEMSTELLUNG UND ZIELE DER ARBEIT

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benden Modalität für die myokardiale Perfusion, die sich aufgrund neuer Eigenschaften im bisher nicht abgedeckten klinischen Umfeld etablieren lässt. Hauptproblem ist der noch recht neue Ansatz der Myokardialen Kontrast-Echokardiographie (MKE) an sich. Hier ist bisher noch kein Durchbruch bei der Vorgehensweise erzielt worden und es existieren parallel vielfältige Methoden zur Erlangung einer Perfusionsdiagnose. Diese besitzen alle ihre Vor- und Nachteile und sind in mehreren Punkten recht gegensätzlich. Als Voraussetzung dieser Arbeit ist der Ansatz zur Evaluierung von US-Kontrastdaten von Dr. Sanjiv Kaul ¹ angenommen ^[17] . Das Ziel ist es, den vorhandenen Ansatz sorgfältig zu analysieren und daraus eine brauchbare Methode zu abstrahieren, die es ermöglicht, sie innerhalb einer vorgegebenen Zeit erfolgreich zu realisieren. Es sollen die ersten Phasen der Softwareentwicklung bis hin zur Implementierung eines lauffähigen Prototypen durchlaufen werden. Der so konzipierte Prototyp soll vollständig in die Produktpalette der TomTec Imaging Systems GmbH integriert sein. Bestehende und bei der Entwicklung auftretende Probleme sollen komplett beschrieben und auch gelöst werden. Die Software muss in die vorliegende Produktstruktur eingepasst werden und existierende Routinen, Algorithmen und Klassenbibliotheken nutzen bzw. erweitern, so dass der dann vorliegende Prototyp mit geringem Aufwand zu Markreife gelangen kann. Die Software soll durch Auswertung vorliegender aufgezeichneter US-Clips dem Arzt eindeutig aufzeigen, in welchen Arealen des Myokards eine Ischämie vorliegt. Das bedeutet eine klare Abgrenzung gemessener Parameter von gesundem und nekrotischem Gewebe, jedoch ohne klinische Erhebung. Dabei sollen weitreichende Automatisierungen den Arzt in der Routinearbeit unterstützen. Ein plausibles Ergebnis der Messungen und eine klare Ablauforganisation besitzen oberste Priorität. Demgegenüber tritt die Erstellung eines vollständigen und abgerundeten Softwarepaketes in den Hintergrund, der Prototypenstatus soll nicht verlassen werden.

¹ Cardiovascular Division, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, USA

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MEDIZINISCHE UND PHYSIKALISCHE GRUNDLAGEN DES KONTRAST-ULTRASCHALLS _____________________________________________________________________________________

3 Medizinische und physikalische Grundlagen des Kontrast-Ultraschalls

3.1 Kontrastmittelapplikation

Alle verschiedenen Kontrastmittel für US interagieren als integraler Bestandteil mit dem bildgebenden Prozess. Für eine weitere effektive Betrachtung ist ein Grundverständnis dieser Interaktion unabdingbar. Kenntnisse über Grundlagen der US-Technik werden jedoch vorausgesetzt.

3.1.1 Motivation für Kontrastmittel in der Echokardiographie

Grundlagen

Es ist bekannt, dass Blut auf Ultraschallbildern schwarz erscheint. Dies ist nicht dadurch begründet, dass Blut kein Echo produziert. Der von den roten Blutzellen reflektierte Schall ist einfach zu schwach (1.000 bis 10.000 mal schwächer als der von festem Gewebe), um bei den üblichen geringen diagnostischen Frequenzen von 1 bis 3 MHz, in der im Bild dargestellten Bandbreite von empfangenen US-Impulsen zu erscheinen. Die Hauptaufgabe eines Bildes bei einer US-Untersuchung des Herzens besteht in einer klaren Identifikation von Konturen, besonders der zwischen Blut und Myokard. Die Identifizierung der vollständigen Umrisse des Endokards ist beispielsweise ein wichtiger Teil jedes Stress-Echokardiogramms und der dazugehörigen Wandbewegungseinschätzung ² . Obwohl sich bei einigen Patienten diese Kontur von allein klar abzeichnet, ist bei vielen anderen, durch die Präsenz von sogenannten künstlichen Echos, das Endokard kaum zu definieren. Diese Echos, welche häufig eine Folge der Schallreflexion zwischen Transducer ³ und Brustbereich des Patienten oder der Ablenkung des US-Strahls auf seinem Weg zwischen den Rippen sind, reduzieren letztendlich den Kontrast zwischen Blut und Gewebe. Wenn man das Echo des Blutes durch Beigabe von Kontrastmittel, einem sogenannten Contrast Agent (CA), erhöht, dann kann das Blut in den Herzkammern sichtbar über den Artefakten wiedergegeben werden. Da das Echo homogener als das der

² Ischämische Regionen implizieren eine sichtbar eingeschränkte Bewegung des Endokards.

³ engl.: Schallkopf

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MEDIZINISCHE UND PHYSIKALISCHE GRUNDLAGEN DES KONTRAST-ULTRASCHALLS _____________________________________________________________________________________

Herzwand ist und das tragende Medium diese zusätzlich umströmt, leidet das Bild nicht an den zuvor erwähnten Artefakten. Es zeichnet sich eine klare Kontur ab, welche sich deutlich vom dunkleren Bereich des Endokards abgrenzt ( Abbildung 3-1).

Wenn nun das Echo des Blutes durch einen CA erhöht wird und somit große Blutgefäße besser dargestellt werden können, welchen Effekt hat dann der CA auf das Mikrogefäßsystem des Myokards?

Der Muskel selbst erscheint dunkel auf dem US-Bild, so dass eine geringfügig gesteigerte Helligkeit innerhalb des mikrovaskulären Systems zu erwarten wäre, die, falls sie detektierbar ist, die Möglichkeit zur Bestimmung der relativen Durchblutung innerhalb des Myokards eröffnet. Mit herkömmlichen Technologien war es nicht möglich, den geringfügigen Anstieg der Signalintensität zu detektieren. Mit speziellen Methoden wird eine Myokardiale Perfusionsbildgebung mittels US jedoch möglich.

Physiologie und Pathophysiologie Myokardialer Perfusion

Das Ziel der Quantifizierung myokardialer Perfusion ist es, zu bestimmen, ob die Myocyten ⁴ ausreichend mit Sauerstoff versorgt werden. Deshalb erfordert eine umfassende Einschätzung der Perfusion die Messung von Sauerstoffförderung des Blutes und Sauerstoffverbrauch der Myocyten. Da die Sauerstoffübertragungskapazität des Blutes ⁵ im

⁴ lat.: Herzmuskelzellen

⁵ Sie ist bestimmt durch Hämoglobin-Sättigung und Sauerstoffbindung.

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MEDIZINISCHE UND PHYSIKALISCHE GRUNDLAGEN DES KONTRAST-ULTRASCHALLS _____________________________________________________________________________________

allgemeinen konstant ist, wird die Sauerstoffversorgung üblicherweise durch die Messung des Myokardialen Blutflusses (MBF) eingeschätzt ^[17] . Die vaskulären Kompartimente innerhalb des Myokards umfassen die größeren Arterien, die kleineren Arteriolen, das Kapillarnetzwerk und die intramyokardialen Venen. Bei einer intrakoronaren Bolusinjektion von Kontrastmittel ist der Effekt des Kontrastanstiegs nacheinander in allen Kompartimenten zu sehen. Für die Einschätzung der Perfusion ist es notwendig, das Blut innerhalb des Kapillarnetzwerks zu detektieren, welches mehr als 90% des intramyokardialen Blutvolumens beinhaltet. Eine Quantifikation der Perfusion zielt auf eine Messung des intravaskulären Blutvolumens und der Geschwindigkeit des Blutes ab, aus denen der MBF abgeleitet werden kann. Die Verteilung der intramyokardialen Gefäße ist nicht uniform, die Gefäßdichte ist in den subendokardialen Schichten am größten. Der Sauerstoffverbrauch ist dort höher als in epikardialen Schichten, weil das Endokard den höchsten Drücken ausgeliefert ist. Diese räumliche Nicht-Uniformität der myokardialen Perfusion wird weiter durch die temporalen Veränderungen des Myokardialen Blutvolumens ⁶ (MBV) und demzufolge des MBF verkompliziert. Ein anderer Einflussfaktor auf die Veränderung des MBF ist zum Beispiel körperlicher Stress. Durch ihn hervorgerufene Auswirkungen während pharmakologischer Intervention werden am Ende dieses Unterkapitels beschrieben.

⁶ Zum Beispiel zwischen Systole und Diastole.

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MEDIZINISCHE UND PHYSIKALISCHE GRUNDLAGEN DES KONTRAST-ULTRASCHALLS _____________________________________________________________________________________

Liegt nun ein akuter transmuraler Herzinfarkt vor, so ist dieser gekennzeichnet durch signifikant reduzierten oder nicht existierenden Blutfluss. Darauf folgt die Nekrose der Myocyten, die einher geht mit dem lokalen Verlust der mikrovaskulären Integrität. Die Nekrose tritt dabei zuerst im subendokardialen Myokard auf. Bei längeren arteriellen Okklusionen bewegt sich die Front der Nekrose innerhalb der gesamten ischämischen Zone progressiv durch den ganzen Muskel in Richtung Epikard ( Abbildung 3-2). Die resultierende Infarktgröße hängt also nicht nur vom Versorgungsbereich der verstopften Arterie ab, sondern auch von der Präsenz von Kollateralgefäßen, die eine Versorgung des Gewebes in diesem Fall übernehmen.

Nach einer erfolgreichen Rekanalisation der Arterie besitzen nekrotische Zonen als charakteristische Eigenschaft keinen erneuten Blutfluss. Gerettetes Myokard, mit erhaltener mikrovaskulärer Integrität, wird hingegen wieder durchblutet. Es dauert eine gewisse Zeit, bis die mechanische Funktion nach einem ischämischen Ereignis wieder hergestellt ist. Nicht-nekrotisches, jedoch betäubtes Herzgewebe wird als gerettet betrachtet, obwohl es sich nicht bewegt, da es seine Kontraktionsfähigkeit innerhalb weniger Wochen wiedererlangt. Die einzige diagnostische Prozedur für eine frühe Einschätzung der Wiederdurchblutung ist momentan die myokardiale Szintigraphie. Bei Ruhe resultieren 90% der Stenosen von epikardialen Gefäßen durch kompensatorische Vasodilatation ⁷ der peripheren Gefäße nicht in einer Veränderung des MBF innerhalb des Versorgungsbereiches einer stenotisierten Arterie. Es gibt dabei einen signifikanten Unterschied zwischen epikardialen und subendokardialen Schichten. Subendokardiale intramurale Gefäße sind bei chronischem Herzleiden maximal erweitert, während es epikardiale nicht sind. Ein vasodilatativer Stimulus erhöht den transmuralen Fluss durch Erweiterung der subendokardialen Mikrogefäße der gesunden Arterie und verringert entsprechend den treibenden Druck. Da aber die endokardialen Gefäße der stenotisierten Arterie schon maximal erweitert sind, resultiert der Abfall des Druckes in einer Verringerung des dortigen Flusses, da der kompensatorische Fluss nachlässt (Abbildung 3-3). Es kommen folglich chronische Herzleiden erst bei Stress richtig zum Vorschein, was unter anderem bei einer Stress-Untersuchung ausgenutzt wird. Gleichzeitig wird aber auch das enorme Risiko für den Patienten deutlich, da prinzipiell ein Infarkt provoziert werden kann. Betrachtet man einzig den MBF des gesamten

⁷ lat.: Blutgefäßerweiterung

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Herzmuskels bei vasodilatativer Stimulation, so wird dieser beibehalten oder verbessert sich sogar.

Somit beeinflussen Stenosen der Koronararterien das Volumen des Blutes im Versorgungsgebiet und den dazugehörigen MBF, was ihn potentiell als signifikanten Parameter der Sauerstoffversorgung des myokardialen Gewebes auszeichnet. Eine Verringerung erklärt die messbaren Unterschiede in der maximalen Signalintensität zwischen normal und schlecht durchbluteten myokardialen Segmenten. Sie erlauben schließlich eine Beurteilung des Herzzustandes mittels Kontrast-Echokardiographie.

3.1.2 Arbeitsweise von Kontrastmitteln für Ultraschall

Die CA sind in vielen Ländern noch nicht oder nur teilweise von den jeweiligen Behörden zugelassen. In Deutschland sind es zum Beispiel nur zwei. Hinzu kommt, das diese CA als Drogen klassifiziert werden, was den behandelnden Ärzten die Rückerstattung der Kosten bei den Krankenkassen erschwert. Ihre grundlegenden Eigenschaften und Verhaltensweisen sollen im folgenden erörtert werden.

Contrast Agents für Ultraschall

Die grundlegenden Anforderungen an einen CA sind, dass er einfach in den Blutkreislauf einzuführen sein muss, dort über die Dauer der Untersuchung stabil ist, eine geringe toxische Wirkung auf den menschlichen Metabolismus besitzt und die akustischen

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Eigenschaften des interessierenden Gewebes signifikant verändert. Die universelle Technologie beruht auf kleinen gasgefüllten Mikrobläschen, die kleiner als die roten Blutkörperchen und deshalb dazu fähig sind, frei im Körper zu zirkulieren. Sie werden als sogenannte blood pool agents 8 bezeichnet ( Abbildung 3-4).

Abbildung 3-4: OPTISON ^® -Mikrobläschen mit roten Blutzellen, in vitro fotografiert

Die wichtigsten Eigenschaften, die das Ultraschallbild beeinflussen, sind Rückstreu-Koeffizient (RSK), Abschwächung, und akustische Ausbreitungsgeschwindigkeit ^[29] . Alle CA versuchen den RSK zu verstärken und dabei die Abschwächung so wenig wie möglich zu erhöhen, um damit ihr Echo im Kontrast zu dem des Blutes zu steigern. Die Entwicklung der CA begann mit der Untersuchung eingangs erwähnter Luftbläschen. Diese besaßen eine natürliche Instabilität, hatten einen zu großen Durchmesser, um den Lungenkreislauf zu passieren und zeigten nur etwa 2 bis 5 Sekunden eine Kontrastwirkung ^[15] . Es gab in der Folgezeit oft Experimente um die Stabilität zu erhöhen, indem man versuchte, das Gasbläschen mit einer festen Schale zu umgeben. Der Durchbruch wurde 1984 durch Feistein et al. erzielt. Er produzierte Mikrobläschen durch Sonifikation einer Lösung des Humanserums Albumin und wies nach, dass sie nach einer intravenösen Injektion im linken Ventrikel visualisiert werden können ^[11] . Dieser CA wurde nachträglich kommerziell als ALBUNEX ^{®, 9} weiterentwickelt. Viele Hersteller produzierten dann diese Art von stabilisierten Luftbläschen, unter anderem auch den CA LE-VOVIST ^{®, 10} . Diese sogenannten CA der ersten Generation besitzen jedoch den Nachteil, dass die Schalen der Mikrobläschen extrem dünn sind, was dem Gas im Körperinneren eine Diffusion zurück ins Blut erlaubt. Die effektive Nutzungsdauer variiert von

⁸ engl.: Kontrastmittel im Blutvolumen

⁹ Mallinckrodt Medical Incorporated, St Louis, USA

¹⁰ Schering AG, Berlin, Deutschland

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