Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von Juni 1987 bis Juni 1988 in den Organischchemischen Instituten der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster und der Bayerischen Julius-Maximilians-Universität Würzburg angefertigt.

Herrn Prof. Dr. G. Bringmann danke ich herzlich für die freundliche Betreuung und die hilfreiche Unterstützung bei der Durchführung dieser Arbeit.

Inhaltsverzeichnis

1  Einleitung und Problemstellung  1

2  Pharmakologische Bedeutung der Naphthylisochinolin-Alkaloide  3

3  Ausblick auf die Synthese von ( )- und (-)-Ancistroclin durch  

intramolekulare  Arylkupplung  7

4  Synthese der isocyclischen Molekülhälfte des Ancistroclins  9

4.1  Planung der Synthese des Naphthalin-Bausteins 5  9

4.2  Optimierte Synthese der 1-Brom-4,5-dimethoxy-2-naphthalin-carbonsäure (9)  9

4.3  Aufklärung von Nebenprodukten aus der Synthese von 5  14

5  Synthese der heterocyclischen Molekülhälfte 6 des Ancistroclins (3)  16

5.1  Strategie für den Aufbau chiraler Tetrahydroisochinoline  16

5.2  Aufbau der heterocyclischen Molekülhälfte 6 des Ancistroclins (3) durch regio- und  

stereoselektive  Funktionalisierung verfügbarer Isochinolin-Bausteine  17

5.2.1  Darstellung von 32 aus dem cis-Baustein 7  19

5.2.2  Darstellung von 32 aus der trans-Verbindung 8  19

5.2.3  Darstellung von 32 aus dem 3,4-Dihydroisochinolin 9  21

5.3  Regioselektive Etherspaltung an (1R, 3S)-6,8-Dimethoxy-1,3-dimethyl-  

tetrahydroisochinolin  (7)  21

5.4  Versuche zur Dehydrierung der trans-konfigurierten Tetrahydroisochinoline 8 und 33  23

5.5  Darstellung von (1S,3S)-1,3-Dimethyl-6-isopropoxy-8-methoxy-1,2,3,4-  

tetrahydroisochinolin  (42)  26

5.6  Versuche zur partiellen Dehydrierung von 42  28

5.6.1  Oxidation von 42 mit FREMYs Salz  28

5.6.2  Oxidation von 42 mit Mangandioxid  28

Oxidation  von 42 mit Phenylselensäureanhydrid  46,47

5.6.3   29

Oxidation  von 42 mit Schwefel  48

5.6.4   29

Oxidation  von 42 mit Iod  49

5.6.5   30

5.7  Regioselektive Etherspaltung am 3,4-Dihydroisochinolin 9  30

5.8  Stereoselektive Reduktion des 3,4-Dihydroisochinolins 48  31

5.9  Reduktive Methylierung von (1R,3S)-1,3-Dimethyl-6-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4-  

tetrahydroisochinolin  (32)  31

6  Zusammenfassung  32

7  Experimenteller Teil  36

7.1  Allgemeine Methoden  36

7.1.1  Verwendete Meßgeräte und Apparaturen  36

7.1.2  Chromatographische Methoden  36

Synthese der isocyclischen Molekülhälfte des Ancistroclins 37 7.2 7.2.1 Optimierte Synthese der 1-Brom-4,5-dimethoxy-naphthalin-2-carbonsäure (5) 37 7.2.2 4,5-Dimethoxy-2-naphthalin-carbonsäure-methylester (25) 38 7.2.3 4,5-Dimethoxy-2-hydroxymethyl-naphthalin (18) 39 7.2.4 1-Brom-4,5-dimethoxy-2-hydroxymethyl-naphthalin (26) 40 7.2.5 1-Brom-4,5-dimethoxy-2-naphthalincarboxyaldehyd (28) 40 7.2.6 1-Brom-4,5-dimethoxynaphthalin-2-carbonsäure (5) 41 7.3 Aufklärung von Nebenprodukten der Naphthalinsynthese 42 7.3.1 4,5-Dimethoxy-naphthalin-2-carboxyaldehyd (30) 42 7.3.2 1-Brom-4,5-dimethoxy-7-hydroxymethylnaphthalin (27) 42 7.3.3 1-Brom-4,5-dimethoxy-7-naphthalincarboxyaldehyd (29) 43 7.3.4 4-Hydroxy-5-methoxy-2-hydroxymethylnaphthalin (31) 44 7.4 Rückgewinnung von 4,5-Dimethoxy-2-hydroxymethylnaphthalin (18) aus den Naphthalin-Bausteinen 27, 28 und 30 44 7.4.1 Reduktion des Aldehyds 30 44 7.4.2 Reduktion des Bromoaldehyds 29 45 7.4.3 Dehalogenierung des Bromonaphthalins 27 zu 18 45 7.5 Synthese des kupplungsfähigen Isochinolin-Bausteins 45 7.5.1 (1S,3S)-6-Benzyloxy-1,3-dimethyl-8-methoxy-N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (33) 45 7.5.2 (1S,3S)-1,3-Dimethyl-6-isopropoxy-8-methoxy-N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (42) 47 7.5.3 (1S,3S)-1,3-Dimethyl-6-isopropoxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolin (41) 48 7.5.4 Darstellung von (3S)-1,3-Dimethyl-6-isopropoxy-8-methoxy-3,4-dihydroisochinolin (44) durch Oxidation von (42) 49 7.5.5 (3S)-1,3-Dimethyl-6-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydroisochinolin (48) 50 7.5.6 (1R,3S)-1,3-Dimethyl-6-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (32) 51 7.5.7 (1R,3S)-1,3-Dimethyl-6-hydroxy-8-methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (6) 51 8 Literaturverzeichnis 53 9 Danksagungen 54

1 Einleitung und Problemstellung

Im Jahre 1981 gelang chinesischen Wissenschaftlern ^[1] die Isolierung von drei Naphthyl-Tetrahydroisochinolin-Alkaloiden aus den Stämmen und Zweigen der tropischen Line Ancistrocladus tectorius. Zwei dieser Verbindungen erwiesen sich als die schon zuor von GOVINDACHARI et al. ^[2-4] vollständig aufgeklärten atropisomeren Alkaloide Ancistrocladin (1) und Hamatin (2).

Die dritte Verbindung, Ancistroclin (3) genannt, zeigte hingegen Strukturmerkmale, die in dieser Kombination bisher bei keinem anderen Naphthylisochinolin-Alkaloid gefunden werden konnten. Durch ¹ H-NMR-spektroskopische Untersuchungen konnte schlüssig bewiesen werden, daß 3 dem gleichen Arylkupplungs-Typ (5-1 ¹ -Verknüpfung) wie 1 und 2 angehört. Die heterocyclische Molekülhälfte des Ancistroclins zeigt hingegen neben einer Methylsubstitution des Stickstoffs cis-Konfi- gurationan den beiden stereogenen Zentren an C-1 und C-3. CH 3 O

Diese aus der bis-equatorialen Anordnung der beiden Methylgruppen an C-1 und C-3 ablesbare relative cis-Konformation findet sich nur noch bei einem einzigen weiteren Naphthyl-Isochinolin-Al- kaloid, dem ebenfalls aus Ancistrocladus tectorius isolierten Ancistrotectorin ^[5] (4).

Schema 1: Projektierte Synthese der Atropisomeren des Ancistroclins (3)

Im Hinblick auf die noch zu klärende absolute Konfiguration an C-1 und C-3 sowie der Chiralität an der Biarylachse des (+)-Ancistroclins (3), nicht zuletzt aber auch wegen der im Tierversuch erwiesenen tumorhemmenden Wirkung des (+)-Ancistroclins (3) stellt die Totalsynthese beider stereoisomerer Alkaloide 3a und 3b eine aus chemischer wie medizinischer Sicht lohnenswerte Aufgabe dar.

Eine wahlweise Synthese beider Atropisomerer des Ancistroclins sollte dabei nach einer in unserem Arbeitskreis ^[6] entwickelten und erstmals für 1 und 2 erprobten Methodik möglich sein, nämlich durch intramolekulare Arylkupplung der über eine Ester-Hilfsbrücke vorfixierten isocyclischen und heterocylischen Molekülhälften 5 und 6.

Im Rahmen dieser Diplomarbeit sollten deshalb durch die Synthese der kupplungsfähigen Molekülhälften des Ancistroclins (3) alle notwendigen Voraussetzungen für eine später durchzuführende Arylkupplung des Ancistroclins (3) geschaffen werden.

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Angesichts der Komplexität der Alkaloide und wegen der großen Zahl noch abzusichernder anderer Naphthyl-Isochinolin-Alkaloide sollte die Darstellung dieser Zielmoleküle dabei gerade unter Synthese-ökonomischen Gesichtspunkten möglichst rationell gestaltet werden. Daher wurde auf eine "ab initio-Synthese" der beiden Molekülhälften 5 und 6 verzichtet, da sie den zeitlichen Rahmen dieser Arbeit gesprengt hätte.

Für die zu optimierende Synthese der Naphthalincarbonsäure 5 wurde vielmehr auf noch im Arbeitskreis vorhandenes Mutterlaugenmaterial verschiedener Naphthalin-Bausteine zurückgegriffen. CH 3 O

Das bisher nicht synthetisierte Tetrahydroisochinolin 6 wollte man dagegen aus verschiedenen, bei der Totalsynthese von 1 anfallenden und im Arbeitskreis noch vorhandenen Bausteinen 7, 8 und 9 gewinnen. Damit sollte ein Beitrag zur weiteren Flexibilisierung bestehender Synthesekonzepte geleistet werden. Für die vorliegende Diplomarbeit ergaben sich somit folgende Zielsetzungen:

• grundlegend optimierte Synthese der kupplungsfähigen Naphthalincarbonsäure 5 aus noch zur Verfügung stehenden Bausteinen

• Aufklärung der hierbei entstehenden und von früher vorhandenen Nebenprodukte und Untersuchung ihrer Rückführbarkeit in den Hauptsyntheseweg zu 5

• Aufbau des optisch aktiven Tetrahydroisochinolins 6 durch regio- und stereoselektive Funktionalisierung verfügbarer Isochinolinvorstufen.

2 Pharmakologische Bedeutung der Naphthylisochinolin-Alkaloide

In der traditionellen Volksmedizin Westafrikas und Südostasiens finden sich zahlreiche Beispiele für die Verwendung von Lianen aus den Familien der Ancistrocladaceae und Dioncophyllaceae als Heilpflanzen.

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So werden die Wurzeln von Ancistrocladus tectorius zur Behandlung der Malaria eingesetzt ^[3] . Über den genauen therapeutischen Effekt der in diesem Pflanzenteil gefundenen Naphthylisochinolin-Alkaloide besteht zu diesem Zeitpunkt noch keine endgültige Klarheit. Die Annahme eines Wirkmechanismus gleich dem der synthetischen Medikamente wie 11 und 12, die heute in der Chemotherapie verschiedener Malariaformen neben Chinin (10) eingesetzt werden, ist jedoch nicht unbegründet. Letztere, meist Derivate von 4- und 8-Aminochinolin, entfalten ihre Wirkung durch Interkalation mit der DNA von Malaria-Erregern; die Transkription der Plasmodien-DNA wird hierdurch blockiert ^[7] .

CH 3 O

Mit den Wurzeln von A. tectorius ^[3] wird offensichtlich auch die Amöbenruhr behandelt, die wie die Malaria gleichfalls durch pathogene Protozoen hervorgerufenen wird. Als hier pharmakologisch ebenfalls wirksam hat sich das aus Rubiaceae isolierte Isochinolin-Alkaloid (-)-Emetin (13) erwiesen ^[8] . Die Extrakte aus der für Frösche toxischen ^[9] Liane A. heyneanus zeigen schließlich spasmolytische Aktivität ^[10] .

Neben diesen Berichten über die Verwendung von Pflanzenteilen und Extrakten in der Volksmedizin existieren bisher nur wenige systematische Untersuchungen zur spezifischen pharmakologischen Wirkung einzelner Naphthylisochinolin-Alkaloide.

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Die wenigen publizierten Untersuchungen lassen eine weitergehende Erforschung dieser Naturstoffe um so lohnenswerter erscheinen.

So zeigten die an Meerschweinchen-Darm ^[11] durchgeführten Experimente für das aus den Wurzeln von A. heyneanus isolierte Ancistrocladidin (14) eine gute spasmolytische Aktivität. Die am isolierten Darm-Präparat erreichte Relaxation weist dabei wie beim Papaverin ^{[11, 12]} (15) auf eine direkt an der glatten Muskulatur ansetzende Wirkung hin.

CH 3 O

Schema 4: Isochinolin-Alkaloide mit spasmolytischer Wirkung

Ein besonderes Interesse verdienen allerdings Untersuchungen chinesischer Arbeitsgruppen ^[1] zur tumorhemmenden Aktivität von Naphthylisochinolin-Alkaloiden aus A. tectorius. Die von ihnen isolierten Alkaloide, Ancistrocladin (1), Hamatin (2) und Ancistroclin (3) wurden in vorklinischen Tests jeweils hinsichtlich ihrer antineoplastischen Wirkung untersucht. Hierbei erwiesen sich (1) und (2) als inaktiv gegenüber dem an Mäusen verwendeten Sarkom S 180. Das dritte Alkaloid, Ancistroclin (3), zeigte hingegen bei Experimenten an Ratten eine inhibierende Wirkung gegenüber dem Carcinosarkom WALKER 256 ^[13,14] , einem der am häufigsten verwendeten experimentellen Tumorsysteme.

Diese ermutigenden Ergebnisse zeigen aber auch die Notwendigkeit, Ancistroclin (3) und sein Atropisomeres für weitere systematische vorklinische und klinische Untersuchungen in ausreichenden Mengen bereitzustellen.

Der prozentuale Anteil der Naphthylisochinolin-Alkaloide in den tropischen Lianen ist jedoch verschwindend gering und zudem von einer Vielzahl klimatischer sowie bodenbiologischer Faktoren abhängig. Die Gewinnung der Alkaloide durch Isolierung aus biologischem Material ist deshalb praktisch unmöglich. So mußte das Hindustan CIBA-GEIGY Research Centre in Bombay vielversprechende Arbeiten mit Ancistrocladidin (14), dessen Gehalt nur ca. 0.001% beträgt ^[15] , einstellen, weil für systematische Untersuchungen nicht genügend Substanz beschafft werden konnte ^[16] .

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Die Bereitstellung ausreichender Mengen der reinen atropisomeren Alkaloide 3a und 3b für detaillierte Untersuchungen ihrer pharmakologischen Wirksamkeit ist deshalb nur durch eine leistungsfähige und flexible Totalsynthese im chemischen Laboratorium zu leisten.

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3 Ausblick auf die Synthese von (+)- und (-)-Ancistroclin durch intra-

molekulare Arylkupplung

Axial-chirale Naturstoffe, die wegen ihrer stereochemischen wie auch pharmakologischen Bedeutung in den letzten Jahren zunehmend Beachtung gefunden haben (vgl. z.B. auch das spermatogenese-hemmende Gossypol), können bisher nur schwierig synthetisiert werden, da wenige, zudem nur begrenzt anwendbare Methoden bekannt sind .

Die in unserem Arbeitskreis entwickelte Strategie ^[6] konnte durch Vorfixierung der beiden Molekülhälften 5 und 6 mittels einer Esterbrücke zwischen der funktionalisierten Methylgruppe des Naphthalins und der 6-OH-Gruppe des Isochinolins die kontrollierte Darstellung beider Atropisomere des Ancistroclins, 3a und 3b, ermöglichen. Durch die Hilfsbrücke zwischen dem Naphthalin 5 und dem chiralen Tetrahydroisochinolin 6 wird dabei eine für die Biosynthese diskutierte erzwungene Annäherung der Kupplungspositionen infolge spezifischer Einbettung der Substrate in eine "Enzymtasche" auch chemisch realisiert.

Die hierdurch intramolekulekular geführte Arylkupplung des Esters 16 sollte die beiden helicenartig verdrillten atropisomeren Lactone 17a und 17b liefern, wie schon bei der Ancistrocladinsynthese vermutlich mit steuerbarer Selektivität wahlweise zugunsten des einen oder des anderen Helimeren. Mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt, sollte man aus 17 konfigurationsstabile Hydroxymethylverbindungen erhalten. Durch die rasche Reduktion der Lactone 17 könnte somit ein erreichter Atropisomerenüberschuß irreversibel "eingefroren" werden. Die chromatographisch einfach zu trennenden Alkohole wären dann nach bekanntem Muster ^{[6, 17]} in die Alkaloide überzuführen.

Zur gezielten Darstellung des Minderisomeren könnte man zunächst bei Raumtemperatur equilibrieren lassen und dann das Gleichgewichtsgemisch der Lactone einer basenkatalysierten Esterverseifung unterziehen. Nach säulenchromatographischer Trennung der ringgeöffneten Carbonsäuren würde man das erwünschte Atropisomere unter Retention der Konfiguration an der Biarylachse ins Alkaloid überführen. Die unerwünschte atropisomere Säure würde dagegen im Sinne einer axial-chiralen Ökonomie recyclisiert werden und könnte damit für eine erneute Ringöffnung und Trennung zur Verfügung stehen ^[6] .

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Schema 5: Geplante Totalsynthese von 3a und 3b durch intramolekulare Arylkupplung

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