1. Einleitung

Auf einer Geburtstagsfeier einer befreundeten Familie lernte ich die Nichte des Geburtstagskindes kennen. Sie war Anfang 20, studierte Architektur, war blond, hübsch, mit einer attraktiven Figur, und erzählte von ihren Auftritten mit ihrer Tanzgruppe. Später wurde mir klar, dass das ein Mitglied der Familie war, das an Zystischer Fibrose erkrankt war. Sie ist Einzelkind. Ihr Vater hat drei Schwestern. Zwei dieser Schwestern haben jeweils zwei gesunde Kinder, zwei Jungen und zwei Mädchen. Eine Schwester hat ebenfalls ein erkranktes Mädchen und einen gesunden Jungen. Bei der Themensuche zur Facharbeit interessierte mich Genetik und so auch die häufigste rezessive Erbkrankheit Zystische Fibrose, vor allem, da hier bereits Forschungen zur Therapie des Gendefektes begonnen wurden. Eine Befragung der Betroffenen zu ihrem Krankheitsverlauf würde meine Arbeit lebensnah machen und die befreundete Familie war sofort bereit, den Kontakt wiederherzustellen. Eine Woche später waren der Familie durch ein Gespräch mit der Nichte jedoch große Bedenken gekommen, und ich schloss mich der Meinung an, dass eine Befragung nicht in Frage käme.

Die Betroffene, die ihr Studium fast abgeschlossen hat und bereits gute Aussichten hat, einen festen Arbeitsplatz zu bekommen, hatte erzählt, dass sie es strikt vermeidet, anderen von ihrer Erbkrankheit zu erzählen und sogar notfalls auf die dringend erforderlichen Medikamenteneinnahme zu den Mahlzeiten verzichtet, um nicht Auskunft über ihre Erkrankung geben zu müssen. Ein „leichter, guter“ Verlauf einer Erbkrankheit, wie ich gedacht hatte, aber trotz aller scheinbaren Normalität besteht eine große psychosoziale Belastung.

2. Krankheitsbild

2.1 Ursachen der Zytischen Fibrose

Zystische Fibrose, oder auch Mukoviszidose genannt, ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit. Ursache dieser Krankheit ist ein Gendefekt auf dem langen Arm des siebten Chromosoms. Das betroffene Gen codiert das Protein „cystic fibrosis transmembrane conductance regulator“ (CFTR). Die am häufigsten auftretende Mutation des CFTR-Gens ist die Deletion „von drei Basenpaaren des insgesamt 250.000 Basenpaare enthaltenden relativ großen Gens. Dies führt zur Deletion von Phenylalanin in Position 508, wobei sich das CFTR aus 1480 Aminosäuren zusammensetzt. Das Fehlen von

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Phenylalanin ist dafür verantwortlich, dass - wahrscheinlich durch eine falsche Faltung - zu wenig Protein an die Zellmembran transportiert wird. Bei anderen Mutationstypen ist der intrazelluläre Proteintransport durch andere Mechanismen gestört oder es stehen genügend Proteinmoleküle mit allerdings reduzierter Chlorid-Ionen-Leitfähigkeit zur Verfügung“ ¹ .

Diese Gen-Defekte betreffen alle Organe, in denen das Genprodukt des CFTR-Gens eine Rolle spielt.

Bei gesunden Menschen sorgen die Transportproteine CFTR (Transportprotein für Chlorid-Ionen) und ENaC (Transportprotein für Natrium-Ionen) für den Ausgleich von Chlorid- und Natrium-Ionen zwischen den Epithelzellen und des von den Schleimzellen produzierten Schleim.

Bei intakten CFTR-Kanälen werden die negativen Chlorid-Ionen aus den Zellen heraus in den Schleim auf der Membranoberfläche transportiert. Die positiven Natrium-Ionen folgen gemäß der Regel des Ladungsausgleiches diesen nach. Um einen gleichmäßigen osmotischen Druck aufrecht zu erhalten, führt die erreichte Salzkonzentration im Schleim zu einem Ausstrom von Wasser aus den Zellen und damit zu einer Verdünnung des Schleims.

Mutationen des CFTR-Gens führen dazu, dass das irreguläre Transportprotein seine Funktion als Transporter von Chlorid-Ionen nicht mehr oder nicht genügend ausführt. Dies hat zur Folge, dass die negativen Chlorid-Ionen in den Zellen verbleiben. Um den Ausgleich positiver und negativer Ionen zu gewährleisten, strömen positive Natrium-Ionen in das Zellinnere. Da Wasser dem osmotischen Druck folgend in den Zellen gehalten wird, wird der Schleim auf der Zelloberfläche visköser. Die abnorme Zusammensetzung dieser Sekrete führt in mehreren Organen zu schweren Krankheitserscheinungen: in Pankreas, in Bronchialdrüsen und in Drüsen des Verdauungstraktes. Obligat, d.h. immer vorhanden, ist eine krankhafte Steigerung des Natri-umchloridgehaltes auch im Schweiß.

¹ Zitat: Koletzko, Berthold, Kinder- und Jugendmedizin, Heidelberg, Springer, 13. Aufl., 2007, S. 388

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2.2 Klinisches Erscheinungsbild der zytischen Fibrose

Die Symptome der Erkrankung variieren bei den betroffenen Menschen sehr. Sie hängen ab von Art und Ausmaß der Mutation des CFTR-Gens und dem Zeitpunkt der Diagnose von Cystischer Fibrose.

In 5-10% aller Fälle von Zytischer Fibrose setzten die Krankheitserscheinungen direkt nach der Geburt ein. Bei den erkrankten Neugeborenen kommt es zu einem Mekoniumileus. Dies ist ein schwerer Darmverschluss aufgrund des zähen Mekoniums ¹ , welcher nicht ausgeschieden werden kann, da dieser einen zu hohen Eiweiß- und Schleimgehalt aufweist. Dies führt zu Verstopfungen des Dick- oder Dünndarms. „Nach den ersten Lebenswochen werden bei der Zystischen Fibrose hauptsächlich zwei verschiedende Erscheinungsformen beobachtet, die mehr oder weniger kombiniert sind“ ² . Man differenziert die Hauptsymptome in eine pulmonale ³ Form und eine intestinale Form.

2.2.1 Die pulmonale Verlaufsform

Die pulmonalen Beschwerden zeigen sich meistens bereits im ersten Lebensjahr. Häufig tritt ein quälender Husten als erstes Symptom auf, der durch den zähflüssigen Schleim hervorgerufen wird und eine immer wiederkehrende Bronchitis bedingt. Dieser zähflüssige Schleim in den Bronchien kann nur schwer vom Körper abtransportiert werden und bietet einen idealen Nährboden für Krankheitserreger wie Staphylococcus aureus oder Pseudomonas aeruginoso. Die so verursachten Entzündungsreaktionen beschränken sich nicht nur auf die Oberfläche der Lungenbläschen, sondern führen auch zu Entzündungen des tiefer gelegenen Gewebes. Beide Erreger bilden darüber hinaus Toxine, die die Entstehung von Bronchiektasen ⁴ und eine bindegewebige Umbildung des Lungengewebes (Fibrosierung) begünstigen. Dies führt zu einer Verringerung der funktionstüchtigen Lungenbläschen, die für die Sauerstoffaufnahme bzw. Kohlenstoffdioxidabgabe verantwortlich sind. So kommt es in späteren Krankheitsstadien zu Hypoxizei-

1Siehe Anhang: Fremdwortverzeichnis

² Zitat: von Harnack, Gustav-Adolf und Heimann, Gerhard: Kinderheilkunde, Springer-Lehrbuch 8. Aufl.,

1990, S. 300

3 Siehe Anhang: Fremdwortverzeichnis

⁴ Siehe Anhang: Fremdwortverzeichnis

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chen ¹ wie einer Fassform des Thorax, Uhrglasnägel, Trommelschlegelfinger und bei teilweise schon geringer Anstrengung zu einer Dyspnoe ² .

2.2.2 Die intestinale Verlaufsform

Bei dieser sind die ersten Symptome fehlende Gewichts -und Größenzunahme der Säugline oder Kleinkinder, verbunden mit starken Verdauungsproblemen. Hierbei können sowohl massive Durchfälle mit massigen fettglänzenden und übelriechenden Stühlen auftreten, als auch hartnäckige Verstopfungen. Ursache der Symptome ist ein Mangel an den Verdauungsenzymen des Pankreas (Lipase, Amylase und Trypsin), die aufgrund der Verlegung der Ausführungsgänge und fibröser Umwandlung des Pankreasgewebes nur unzureichend in den Darm gelangen. Die verbleibenden Nahrungsbestandteile und ein visköser Film, der sich auf der Darmschleimhaut bildet, führt dann je nach Zusammensetzung zu den Durchfällen oder zu Verstopfungen. Die Minderversorgung mit Nährstoffen und Vitaminen bewirkt außerdem eine erhöhte Infektanfälligkeit.

2.2.3 Komplikationen

Vor allem im zweiten Lebensjahrzehnt kommt es bei Betroffenen zu Komplikationen. Bei gleichzeitigem Befall der Schleimdrüsen der in der Leber gelegenen, kleinen Gallengänge, kann es zu einer Leberzirrhose kommen.

„Durch ein Nebeneinander von Gewebeuntergang und Regeneration entsteht eine ge-

störte Architektur des Lebergewebes mit knotigen Veränderungen. Zusätzlich kommt es

zu einer übermäßigen Bildung von Bindegewebe (Fibrosierung). Diese narbigen Areale

können mehr als 50% des gesamten Gewebes einer zirrhotischen Leber einnehmen. Als

Folge ist die Durchblutung [und der Stoffwechsel] der Leber gestört.“ 3

Tritt eine Blutzuckererkrankung (Diabetis mellitus) im Kindesalter noch selten auf, weil die Insulinproduktion des Pankreas meistens noch erhalten ist, führt eine zunehmende Fibrosierung im zweiten Lebensjahrzehnt zum vermehrten Untergang der Inselzellen ⁴ , und damit zu einer Insulinunterversorgung.

⁵ Siehe Anhang: Fremdwortverzeichnis

⁶ Siehe Anhang: Fremdwortverzeichnis

³ Zitat: http://de.wikipedia.org/wiki/Leberzirrose 25.02.2008 (=wikipedia.org)

Screenshot: Siehe Anhang Seite

⁴ Siehe Anhang: Fremdwortverzeichnis

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Durch die chronische Unterversorgung mit Sauerstoff und den dadurch hervorgerufenen erhöhten Druck im Lungenkreislauf treten auch am Herzen schwerwiegende Schäden auf (Cor pulmonale).

2.3 Diagnose der Zystischen Fibrose

Der bis heute am häufigsten verwendete Nachweis der Zystische Fibrose ist der Schweißtest. Dabei wird der Natriumchloridgehalt des Schweißes gemessen, Eine Konzentration von 90 mmol/l gilt als beweisend. Die Methode wurde 1959 als Diagnoseverfahren eingeführt. Dabei wird ein kleines Läppchen mit Pilocarpin getränkt. Pilocarpin ist eine organische, stickstoffhaltige, natürlich vorkommende Verbindung, die die Produktion von Düsensekreten anregt. Dieses Läppchen wird auf einer gewaschenen und unbehaarten Hautregion fixiert (meistens an der Innenseite der Unterarme oder bei Säuglingen der Oberschenkel). Danach wird eine Elektrode (Kathode) auf das Läppchen gesetzt. Auf ein weiteres Läppchen wird die Anode gesetzt und ein geringer Fluss Gleichstrom von der Kathode zur Anode erzeugt. Mit diesem Stromfluss wandern auch die Pilocarpinmoleküle und so kann das Pilocarpin gezielt die Schweißproduktion an der Haut anregen. Der Patient merkt nur ein leichtes Kribbeln auf der Haut. Nach 5 min werden die Elektroden sowie die Läppchen entfernt und ein kleines Plastikschälchen zur Sammlung des Schweißes an der Stelle, die mit Pilocarpin versetzt wurde, fixiert. Nun wird der Schweiß eine halbe Stunde lang gesammelt und die Chlorid- und Natrium-Ionenkonzentration unmittelbar danach gemessen.

Bei Patienten, die trotz negativen Schweißtests Symptome von Zytischer Fibrose aufweisen, kann zusätzlich eine Potential-Differenzmessung durchgeführt werden. In der Regel wird dabei eine Gewebeprobe des Enddarms entnommen und in eine sogenannte Ussing-Kammer eingespannt, in der die Gewebeprobe kultiviert und gleichzeitig mit spezifischen Wirkstoffen versetzt wird, die die Ionenströme anregen. Bei gesunden Gewebezellen kann so ein starker Ausstrom von Chlorid-Ionen gemessen werden. Bei betroffenen Gewebezellen tritt dieser Ausstrom von Chlorid-Ionen nicht auf, aufgrund der defekten CFTR-Kanäle. Stattdessen kann ein Einstrom in das Gewebe von Natrium-oder Kalium-Ionen beobachtet werden.

Diese Messergebnisse diagnostizieren einwandfrei Zytische Fibrose. Der Zeit- und Ko-stenaufwand ist jedoch im Vergleich zum Schweißtest enorm, sodass diese Diagnosemethode nur in Zweifelsfällen angewandt wird.

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In den 70iger und 80iger Jahren war ein Neugeborenen Screening Test eingeführt worden. Bei diesem BM -Test wurde das Mekonium der Neugeborenen auf einen erhöhten Albumingehalt (spezielles Eiweiß) getestet. Bei auffälligem Test wurde nach sechs Wochen ein Schweißtest durchgeführt. Die mangelnde Spezifität (sowohl zu viele falsch positive als auch falsch negative Befunde) führten zur Abschaffung des Tests. In den 80iger Jahren wurde bereits eine indirekte Genotypanalyse durchgeführt. Bei dieser Art von Genanalyse wurden bei betroffenen Familien die unterschiedlichen Genotypen verglichen, um so Träger der Mutation zu identifizieren. Mittels Restriktions-Fragmenten-Längen-Polymorphismus wurden die Unterschiede zwischen den einzelnen Genotypen festgestellt, und Träger des mutierten Gens identifiziert. Innerhalb der letzten Jahre zielt die Forschung auf die Entwicklung standardisierter Gentests. Da das CFTR-Gen jedoch relativ lang ist (250.000 Basenpaare) und mehr als 1000 verschiedene Mutationen bekannt sind, sind Gentests bis heute zu aufwendig, um als standardmäßiges Diagnostikverfahren für Zytische Fibrose eingesetzt zu werden.

3. Therapie der Zystischen Fibrose

Bei der Behandlung von Zystischer Fibrose ist zu beachten, dass bis heute trotz intensiver Forschung keine Therapiemethode gefunden wurde, die den Gendefekt heilen kann. Deshalb können nur die auftretenden Symptome therapiert werden, möglichst bevor klinische Krankheitszeichen auftreten. Die Therapie der Zystischen Fibrose erfordert ein großes Opfer an Kraft und Zeit, da die meisten Therapiemaßnahmen ein Leben lang täglich durchgeführt werden müssen.

Allgemein gilt „Je früher die Mukoviszidose nach der Geburt diagnostiziert wird, desto eher können vor dem Entstehen von Zell- und Organschäden Fehlfunktionen therapeutisch ausgeglichen werden“. ¹ Ziel der Behandlung ist demnach einen funktionsfähigen Zustand der Organe über Jahre und Jahrzehnte zu erhalten. Konkret bedeutet das vor allem, die Behandlung der chronischen Entzündungen der Atemwege, die Viskosität des Schleims in den Lungen und dem Darm zu senken sowie die Verdauung der Patienten zu verbessern.

¹ Zitat: http://www.muko.info/139.0.html 23.02.2008 (=muko.info)

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Hierbei unterscheidet man zwischen Basistherapien, die bei jedem Patienten immer durchgeführt werden, und solchen, die aus akutem Anlass aufgrund einer Infektion oder Stoffwechselentgleisung durchgeführt werden müssen.

3.1 Die Therapie von 1960 - 1970

Die Therapie der Zyistische Fibrose in den 60iger Jahren war in der Regel mehr als hoffnungslos. Ärzte standen der Krankheit oft ratlos gegenüber und erkrankte Kinder erreichten bis auf wenige Ausnahmen nicht das Schulalter.

Ärzte verordneten eine fettarme Diät, sowie erste Enzympräparate, die jedoch in keiner Weise mit heutigen verglichen werden können. Der Forschung stellte sich das Problem, dass die Enzympräparate von der Magensäure zersetzt wurden und somit erreichten die Enzyme höchstens den oberen Dünndarm.

Die Atemwegserkrankungen wurden durch Antibiotika behandelt, die man versuchte gezielt nach Austestung der Bakterien des Sputums auszuwählen. Verabreicht wurden diese Antibiotika bereits per Inhalation oder als intravenöse Therapie. Bei Problemkeimen wie Pseudomonas aeruginoso traten jedoch schnell resistente und damit nicht zu behandelnde Bakterien auf.

Außerdem versuchte man durch Physiotherapie den Schleim in den Bronchien zu vermindern. Erste Erfahrungen mit einer Abklopf- und Lagerungsdrainage wurden gemacht. Dabei wird der Thorax mit der hohlen Hand beklopft. Der Patient wird in verschiedene Körperpositionen gehalten. In diesen Körperpositionen wird der Bronchialbaum so in Position gebracht, dass er abwärts liegt und somit die Schwerkraft ausgenutzt wird, Teile des Schleims aus den Bronchien zu entfernen. Obwohl die Therapiemaßnahmen geringe Effekte erzielten und die Betroffenen meist schon im Kindesalter schwer erkrankten, wurde die Betreuung der Patienten verbessert. Es wurden in nahezu allen Industrieländern Organisationen gegründet, die neben einer Verbesserung der Betreuung der Betroffenen sich auch für eine Erhöhung der Forschungsgelder einsetzte.

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3.2 Die Therapie von 1970 - 1980

Im Verlauf der 70iger Jahre entwickelten sich die Therapiemethoden weiter und die Lebenserwartung der Betroffenen stieg.

Kinder wurden intensiv mit vorbeugenden Antibiotika versorgt, um so gegen chronische Lungenerkrankungen vor allem durch den Erreger Pseudomonas aeruginoso vorzubeugen. Nach dem Eintreten einer chronischen Lungenerkrankung durch Pseudomonas aeruginoso wurde erstmals aggressiv gegen den Erreger vorgegangen. Über einen Zeitraum von drei Monaten wurden Antibiotika intravenös verabreicht. Zudem entdeckte ein Forschungsteam in den USA, dass die bis dahin übliche fettarme Diät zu einer Unterernährung der Patienten führte und damit Betroffene anfälliger für Infektionen waren. Das Körpergewicht wurde als wesentlicher Faktor für den Gesamt-zustand des Patienten identifiziert. Daraus resultierte eine Veränderung der verordneten Diät. Nun wurde Wert auf eine hochkalorische Nahrung gelegt, die Eier und Milch enthält. Es wurde empfohlen bis zu 40 Prozent mehr Kalorien zu sich zunehmen. Demgegenüber stand jedoch die Verdauungsinsuffizienz, an der die meisten der an Zystischer Fibrose Erkrankten litt. Aufgrund dieser neuen Diäten mussten Patienten bis zu 100 Enzympräparate zu sich nehmen, da die Wirkungsweise dieser erst 1979 maßgeblich verbessert wurde. In diesem Jahr wurden magensaftresistente Enzympräparate auf den Markt gebracht. Die Enzyme werden von einer Schutzkapsel umgeben, sodass die Enzyme bis in den Dünndarm intakt bleiben und ihre Wirkung dort ausüben können. 3.3 Die Therapie der von 1980 - 1990

Zwischen 1980 und 1990 wurden in den Bereichen der Physiotherapie und der Lungen-behandlung Fortschritte erzielt.

In der Physiotherapie wurden neue Techniken eingeführt wie die Autogene Drainage. Dies ist eine Atemtechnik, die der Patient erlernen muss, um den Schleim „aus der feinen Lungenperipherie in zentrale Bronchialabschnitte zu transportieren“ ¹ , um so den Schleim abhusten zu können. Diese Technik wird individuell mit jedem Patienten durchgeführt. Einige bevorzugen eine Position im Sitzen, andere im Liegen. Die Lokalisierung des Schleims innerhalb der Lunge ist ebenfalls von Bedeutung für spezifische Dreh- bzw. Dehnlagerungen. Bei allen Positionen wird versucht eine Veränderung des Lungenruhevolumens herbeizuführen, da damit gleichzeitig eine Veränderung des

¹ Zitat: Reinhardt, Dietrich: Therapie der Krankheiten im Kindes- und Jugendalter, Springer, 6. Aufl.,

1996, S. 803

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Durchmessers der kleinen Bronchien verbunden ist, sodass der Schleim in zentraler gelegene Lungenabschnitte transportiert wird. Durch konzentrierte Atemausstöße wird der Schleim aus der Lunge anschließend abtransportiert.

Eine weitere neuentwickelte therapeutische Methode ist die sogenannte Positive Expi-ratory pressure Breathing (PEP-Atmung). Bei dieser Methode wird eine Atemmaske eingesetzt. Der Patient atmet gegen Widerstand aus, sodass die Bronchiolen nicht kollabieren und der Schleim besser abtransportiert werden kann.

Darüber hinaus kommt ein Flatter zum Einsatz. Dies „ist ein tabakpfeifenähnliches Gerät, in dessen Kopf eine Metallkugel liegt, die sich während Ex- und Inspiration rhythmisch hebt bzw. senkt. Die so erzeugten Schwingungen übertragen sich auf das Bronchialsystem und mobilisieren so den Schleim“. 1

Diese Methoden werden bis heute angewendet und müssen bei Betroffenen täglich zwei mal durchgeführt werden. Sie können teilweise alleine durchgeführt werden, jedoch bedarf es einer Betreuung durch einen erfahrenen Physiotherapeuten, der das therapeutische Programm individuell den Patienten anpasst.

1985 wurde die erste Lunge transplantiert. Nach einer Lungentransplantation konnten Patienten mit Zystischer Fibrose ihr Leben um bis zu 5 Jahre verlängern. Die Hauptprobleme, welche bis heute auftreten, sind das Fehlen von Spenderorganen sowie die Gefahr von Abstoßungsreaktionen des verpflanzten Organs. Außerdem ist der Eingriff weiterhin risikoreich, kompliziert und nur bei einer sonstigen Lebenserwartung von unter zwei Jahren in Betracht zu ziehen.

Allgemein verbesserte sich die Betreuung der Patienten. Während zwischen 1960 und 1980 die Betreuung durch Ärzte und Physiotherapeuten erfolgte, wurde es in den 80iger Jahren zur Regel, dass Betreuungs-Teams die Versorgung der Patienten übernahmen. Sie bestanden nicht nur aus Lungenfachärzten und Margen-Darm-Spezialisten sondern auch aus Ernährungswissenschaftlern und psychosozialen Mitarbeitern. 3.4 Die Therapie von 1990 - 2000

In den 90iger Jahren stieg die durchschnittliche Lebenserwartung von Betroffenen soweit an, dass 80% der Patienten das Erwachsenenalter erreichten. Dies hatte jedoch zur Folge, dass bis dahin unbekannte Komplikationen immer häufiger auftraten. Zystische Fibrose war nun nicht mehr eine reine Kinderkrankheit.

¹ Zitat: Koletzko, Berthold, Kinder- und Jugendmedizin, Springer, 13. Aufl., 2007, S. 393

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Bei Patienten im Erwachsenalter traten vor allem Knorpelschäden und neue Dickdarmerkrankungen auf. Die Knorpelveränderungen sind auf Antibiotika, welche im Verlauf der 70iger und 80iger kontinuierlich verabreicht wurden, zurückzuführen, die gegen den hartnäckigen Erreger Pseudomonas aeruginoso wirken, aber Knorpelschäden am noch wachsenden Patienten als spätauftretende Nebenwirkung hervorrufen. Die neuartigen Dickdarmerkrankungen sind höchstwahrscheinlich Spätfolgen einiger Enzympräparate.

Gleichzeitig entwickelte die Forschung jedoch weitere hilfreiche Medikamente. 1994 wurde das Medikament „Dornase Alfa“ auf den Markt gebracht. Dieses besteht aus rekombinanter humaner DNAse, welche extrazelluläre DNA zersetzt. Der Schleim der Lungen enthält große Mengen extrazellulärer DNA. Diese lagert sich in den Lungen an, da auch der Körper versucht gegen Bakterien mittels Neutrophilen vorzugehen. Diese Neutrophilen sind weiße Blutkörperchen, die Bakterien und andere Fremdkörper in sich aufnehmen können und diese abtöten können. Bei langjähriger Infektion der Lungen, wie sie bei Zystischer Fibrose auftreten, lagern sich bis zu einer Milliarde Neutrophile in der Lunge an. Die Neutrophile haben nur eine Lebensdauer von wenigen Tagen und sterben anschließend ab. Dabei hinterlassen sie ihre DNA in den Bronchien, welche den Schleim in den Lungen zusätzlich verhärtet. Dornase Alfa, welches speziell für Patienten der zystsischen Fibrose entwickelt wurde, zersetzt diese DNA und senkt die Viskosität des Schleims in der Lunge. Dies führt zu einer höheren Mobilität des Schleims und ermöglicht leichteres Abhusten. 3.5 Die Zukunft der Therapie

Seit der Entdeckung des Gendefektes 1989 versucht die Forschung Methoden zu finden, diesen Gendefekt zu beheben. Viel versprechend ist dabei eine Gentherapie, mit welcher versucht wird, gesundes Genmaterial in die betroffenen Lungenzellen einzuschleusen. Bei der Zystische Fibrose sind die zwei wesentlichen Voraussetzungen zur Gentherapie gegeben: Zystische Fibrose ist eine monogene Erbkrankheit, d.h. ein Gen verursacht die Krankheit, und die betroffenen Zellen sind gut erreichbar, da sie maßgeblich in der Lunge liegen und per Inhalation gut zu erreichen sind.

Im Labor ist eine Gentherapie bereits schon erfolgreich. Mit der Gentherapie soll ein defektes Gen durch ein gesundes ersetzt werden. Dies geschieht durch Einschleusung gesunden Erbmaterials in die Zellen, mittels Vektoren (z.B. Retro -oder Adenoviren). Bei der Anwendung beim Menschen scheitert die Gentherapie jedoch bisher am Fehlen

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passender Vektoren. Studien, bei denen spezifische Adenoviren als Träger der gesunden Erbinformation benutzt werden, scheiterten daran, dass der Körper Antikörper gegen die Adenoviren ausbildet. Für eine erfolgreiche Gentherapie muss das gesunde CFTR-Gen jedoch stabil in die Lungenzellen eingebaut werden. Dies benötigt eine länger andauernde, sich immer wiederholende Gentherapie, da die Gene, die nicht in die Lungenzellen eingebaut werden, bei der nächsten Zellteilung verloren gehen. Eine wiederholende Gentherapie mit Adenoviren ist bisher aufgrund der Antikörper jedoch nicht möglich. Als Alternative für Adenoviren als Vektor benutzt man ebenfalls Liposome. Diese Methode konnte wiederholt angewandt werden, hat jedoch den Nachteil, dass bisher ungeklärte starke Entzündungen auftreten und die Wirkungsdauer sehr beschränkt ist. Neben der Gentherapie versuchen Forscher so genannte Natriumkanalblocker zu entwickeln, sodass die Natriumchloridkonzentration in den Epithelzellen herabgesetzt wird und der Schleim speziell in den Lungen verflüssigt wird. Amilorid ist eine Substanz, welche die ENaC- Kanäle blockieren kann. Diese Substanz ist auch bereits seit einiger Zeit bekannt, doch Studien am Menschen zeigten ein geringes Potential dieses Natriumkanalblockers.

Am 28. Januar 2008 veröffentlichte ein Forschungsteam aus den USA eine Studie zu Parion 552-02, einer neuentwickelten Substanz, die die ENaC-Kanäle blockt. In dieser Studie wurde die verbesserte Wirksamkeit des Parions 552-02 im Vergleich zu Amilorid mittels Versuchen im Labor und an Schafen bewiesen. Dennoch muss die Wirksamkeit des Parions 552-02 erst am Menschen erprobt werden. Von diesen Forschungsansätzen erhofft sich die Wissenschaft viel.

Die Entwicklung der Gentherapie und der Natriumkanalblocker befindet sich in einem Stadium, in dem Erfolge im Labor erreicht wurden. Die Wirksamkeit beim Menschen ist bisher jedoch ineffizient. Die Behebung des Gendefekts und die Bekämpfung der Krankheitssymptome bedarf noch weiterer intensiver Forschung.

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4. Interviews

4.1 Interview mit Dr. R. St.

Dieses Interview führte ich mit dem Internisten und Gastroenterologen Dr. R. St. durch, der zur Zeit Chefarzt der Inneren und Gastroenterologischen Abteilung des St.-V.-Hospital in K. ist. Ich wollte hierbei mit vor allem erfahren, wie sich das Krankheitsbild in den vergangenen 40 Jahren verändert hat, und wie die Zukunft der Therapie aus der Sicht eines erfahrenen Mediziners verändern beurteilt wird.

Frage: Zystische Fibrose - ein Krankheitsbild, mit dem sich ein Pediater, ein Internist und Gastroenterologe befassen müssen? Gib es Unterschiede zwischen früher und heute?

Dr. St.: „Die Zystische Fibrose ist heute keine Kinderkrankheit im klassischen Sinne. Mehr als 80% der Betroffenen erreichen das Erwachsenenalter. So hat die Zystische Fibrose auch meinen Berufszweig, die Gastroenterologie, erreicht, da die Hauptsymptome auch den Darm betreffen. Bei vielen meiner Patienten stellen erst wir Mutationen des CTFR-Gens fest, obwohl diese das Erwachsenenalter bereits erreicht haben. Diese Mutationen führen zu nicht so stark ausgeprägten Symptomen wie sie sonst bekannt sind und befallen nur spezifische Organe.“

Frage: Welche Hauptprobleme haben Patienten mit Zystische Fibrose ihrer Erfahrung nach?

Dr. St.: „Die Hauptprobleme der Patienten belaufen sich jedoch weiterhin auf die Lunge. Infektionen durch den Erreger Pseudomonas aeruginoso und die daraus resultierenden chronischen Bronchitiden führen zu erheblichen Fehlfunktionen der Lunge. Die Bauchspeicheldrüsenschwäche ist trotz Enzympräparaten ein Hauptproblem. Sie führt immer noch bei vielen Patienten zu einer chronischen Unterernährung. Teilweise müssen Patienten durch eine Magensonde künstlich ernährt werden. Dabei werden dann Aminosäuren, Lipide und Proteine in schon zersetzter Form in den Körper gepumpt.“ Frage: Wie eingreifend sind die Therapiemaßnahmen für das alltägliche Leben ihrer Meinung nach?

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Dr. St.: „Neben einer körperlichen Belastung durch die therapeutischen Maßnahmen, sehe ich persönlich eine enorme psychische Belastung der Patienten. Eine streng einzuhaltende Therapie, die täglich mehrere Stunden Zeit in Anspruch nimmt, darüber hinaus immerwiederkehrende Krankenhausaufenthalte und bis lang die Fehlende Hoffnung auf Heilung ist weder für Betroffene, noch für deren Familie leicht zu verkraften.“ Frage: Erwarten Sie praktische Fortschritte in der Behandlung in den nächsten 10 Jahren?

Dr. St.: „Meiner Meinung nach liegt der Schwerpunkt der Forschung in der Gentherapie und in der Entwicklung potenterer Antibiotika. Da die Zystische Fibrose auf einen Gendefekt bassiert, sollte das Hauptaugenmerk auf der Gentherapie liegen. Obwohl es der Forschung bisher nicht gelang, passende Vektoren zu entwickeln, erwarte ich innerhalb der nächsten 10 Jahre eine ausgereifte Gentherapie, die jeglichen Symptomen verbeugen wird und Organschäden auf ein Minimum reduziert.“ 4.2 Interview mit Frau J.

Nach Abschluss der Recherchenarbeit führte ich ein Interview mit Frau J.. Frau J. hat zwei Nichten, die an Mukoviszidose erkrankt sind. So erhoffte ich mehr über die psychosoziale Belastung von betroffenen Familien zu erfahren und wie das Leben von Patienten eingeschränkt ist.

Frage: Frau J., wie reagierten sie und ihre Familie nach der Diagnose von Zystischer Fibrose bei ihren beiden Nichten?

Frau J.:„ Die erste Reaktion war natürlich ein großer Schock! Als bei meinen Nichten Zystische Fibrose diagnostiziert wurde, lag die Lebenserwartung noch bei 20 Jahren und einige Patienten starben bereits im Kindesalter. Man stellte sich die Frage, wie lang würden die Kinder leben?!“

Frage: Veränderte sich ihr Leben? Wenn ja, inwiefern?

Frau J.: „Die Lebensplanung veränderte sich konkret in Bezug auf die Kinderplanung. Weitere Kinder zu bekommen, barg für meine Geschwister die Gefahr ein weiteres Kind mit Zystischer Fibrose zu bekommen. In der damaligen Zeit traf ich die Vorsorge zu ermitteln, welches Familienmitglied Träger dieser Krankheit war, um persönliche Gewissheit zu haben. Außerdem wurde die Krankheit alltagsrelevant, um die Versor-

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gung meiner Nichten zu gewährleisten. Ein Interesse an der Krankheit entwickelte sich automatisch.“

Frage: Welche Therapiemaßnahmen werden bei Ihren Nichten angewendet? Gab es neue Medikamente bzw. Methoden innerhalb der letzten Jahre? Frau J.: „Bei meinen Nichten variierte die Therapie. Bei der Einen wurde durchgehend Antibiotika verabreicht, bei der Anderen nicht. Beide hatten jedoch auf ihre Diät zu achten und Enzympräparate zu nehmen. Klopfdrainage und Autogene Drainage fanden auch bei beiden Anwendung.

Meines Wissens nach ist innerhalb des letzten Jahres ein Impfstoff gegen den hartnäckigen Erreger Pseudomonas aeruginoso in Schweizer Laboren gefunden worden. Diese wurde aber erst bei einigen 100 Patienten erprobt.“

Frage: Sehen sie das Leben ihrer Nichten stark eingeschränkt? Wenn ja wie äußert sich dies?

Frau J.: „Das Leben meiner Nichten sehe ich nicht eingeschränkt! Natürlich erfordern die Behandlungen eine gewisse Zeit des Tages, doch konnten meine Nichten ihre Schullaufbahn regulär beenden. Reisen konnten sie unternehmen und selbst bei sportlichen Aktivitäten konnten und können sie immer daran teilnehmen.“ Frage: Wie schätzen sie die Betreuung und die Versorgung der Patienten ein? Frau J.: „Meiner Ansicht nach sind Patienten in Deutschland gut versorgt. Bei meinen Nichten spielte das Elternhaus jedoch auch eine große Rolle, das sehr viel Zeit, Engagement und teilweise auch Geld aufbrachten zur bestmöglichsten Versorgung. Die Ambulanzen sind jedoch auch positiv zu erwähnen.“

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Inhaltsverzeichnis des Anhangs

1. Literaturverzeichnis

2. Fremdwortverzeichnis

1. Literaturverzeichnis

Literatur:

- Professor Dr. Simon, Claus, u.a., Klinische Pädiatrie, Stuttgart - New York, F.K. Schattauer Verlag , 3. Aufl.,1980

- von Harnack, Gustav-Adolf, u.a., Kinderheilkunde, Berlin, Springer-Lehrbuch, 8.Aufl.,1990

- Reinhardt, Dietrich, u.a., Therapie der Krankheiten im Kindes -und Jugendalter, Heildelberg, Springer, 6. Aufl., 1996 - Koletzko, Berthold, Kinder- und Jugendmedizin, Heidelberg, Springer, 13. Aufl., 2007

- De Gruyter, Walter, u.a., Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, Berlin -New York, 259. Aufl., 2002 Internetlinks: - www.muko.info

- http://www.roche.de/muko/ftp/cf_focus_04-3.pdf - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18218832?dopt=Abstract - http://www.muko-ortenau.de - http://www.netdoktor.at - http://www.laborlexikon.de - http://de.wikipedia.org/wiki/Mukoviszidose - http://www.roche.de/muko/ftp/Patientenbroschuere_CF.pdf - http://www.uniklinikum-giessen.de/pneumologie/

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Fremdwortverzeichnis

Mekonium: erster Stuhlgang eines Neugeborenen

Bronchiektasen: sackförmige oder zylindrische Ausweitungen der Bronchien Dyspnoe: Atem-/Luftnot

Hypoxizeichen: Zeichen einer Unterversorgung mit Sauerstoff Pulmonal: die Lunge betreffend

Inselzellen: Zellen, die Insulin produzieren in der Bauspeicheldrüse

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