Abstract

Hintergrund: Alzheimer-Demenz ist eine Erkrankung, die mit hohen Belastungen für die Betroffenen und deren Angehörigen verbunden ist. Der Acetylcholinesterasehemmer (AChE-Hemmer) Donepezil ist für die symptomatische Behandlung der Erkrankung im leichtgradigen und moderaten Stadium in Deutschland zugelassen. Den moderaten Effekten des Medikaments stehen hohe Therapiekosten gegenüber. 2006 wurde das Medikament vom englischen National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) als nicht kosteneffektiv eingestuft und die Finanzierung im National Health Service (NHS) eingeschränkt. Grundlage für diese Entscheidung bildet das qualitätsadjustierte Lebensjahr (QALY)-Konzept, dessen Verwendung mit spezifisch ethischen und spezifisch methodischen Problemen verbunden ist.

Fragestellung: Eignet sich das QALY-Konzept für eine gerechte Ressourcenallokation bei Alzheimer-Demenz? Welche Punkte müssen bei der Verwendung berücksichtigt werden?

Methodik: Zur Identifikation der relevanten Kosten-Nutzwert-Analysen wurde eine systematische standardisierte Literaturrecherche in den relevanten Datenbanken durchgeführt. Die Hintergrundliteratur wurde durch eine Internetrecherche identifiziert. Für die Primärliteratur erfolgte eine Datenextraktion sowie die Beurteilung der methodischen Qualität.

Ergebnis: Aus den identifizierten Studien lassen sich keine klaren Ergebnisse zur Kosteneffektivität der Donepezil-Therapie bei Alzheimer-Demenz ableiten. Von neun identifizierten Kosten-Nutzwert-Analysen konnten in vier Studien Kosteneinsparungen gezeigt werden. Im Gegensatz dazu konnten in fünf Studien zusätzliche Kosten von bis zu €116.000 pro gewonnenem QALY nachgewiesen werden. Eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse war aufgrund der hohen Varianz der Methodik nicht möglich. Diskussion: Eine geeignete Methode zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zur Kalkulation von QALYs existiert bei Alzheimer-Demenzpatienten bislang nicht. Zudem weisen die Kosten-Nutzwert-Analysen verschiedenartige Schwächen auf, die sich aus den Besonderheiten der Alzheimer-Erkrankung ergeben. Neben dem Mangel an Daten zu Kosten, Nutzwerterhebung und Modellierung der Alzheimer-Demenz müssen die utilitaristisch begründeten Gerechtigkeits- und Wertvorstellungen des QALYs beachtet werden. Dazu besteht die Notwendigkeit, die gesellschaftlichen Wertvorstellungen demokratisch zu diskutieren und einzubeziehen. Schlussfolgerung: Die Entscheidung des NICE im Bezug auf Donepezil muss aufgrund der ethischen und methodischen Limitationen der bisher durchgeführten Kosten-Nutzwert-

I

Analysen in Frage gestellt werden. Es besteht Forschungsbedarf bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, den Kosten sowie dem Krankheitsverlauf der Alzheimer-Demenz. Eine reine Orientierung an der Kosteneffektivität zum Treffen administrativer Entscheidungen auf der Basis des QALY-Konzeptes ist nicht zielführend. Vielmehr müssen weitere Aspekte unter der partizipativen Beteiligung der Bevölkerung beachtet werden.

Abstract

Background: Alzheimer´s disease is associated with an increased burden for the patientes and their family. The acetylcholinesterase inhibitor Donepezil is licensed for the symptomatic treatment of mild and moderate Alzheimer´s disease in Germany. Its moderate clinical effectiveness is accompained by the high price of the medication. In 2006 the English National Institute for Clinical Excellence (NICE) considered the treatment with donepezil not cost effective and restricted the funding in the National Health Service (NHS). Basis for this decision is the quality-adjusted life-year (QALY) concept whose utilisation is associated with specific ethical an specific methodical problems.

Research Questions: Is the QALY approach suitable for an equitable allocation of resources in the Alzheimer´s disease? Which issues are to be considered when using it? Methods: To identify the relevant cost-utility-analysis (CUA) a standardized systematic literatur search of relevant databases was conducted. The background literature was identified through an Internet search. Data-extraction and an assessment of study quality were conducted for the relevant CUAs.

Results: From the identified studies it can be derived no clear results on the cost effectiveness of donepezil therapy in Alzheimer´s disease. In four of nine identified CUAs studies cost-savings of donepezil per QALY could be shown. In contrast, in five trials additional costs of up to €116,000 per QALY were detected. Due to the high variance in methodology of the studies a comparison of the results is not possible. Discussion: Until now, an appropriate method to assess the health related quality of life in Alzheimer´s disease has not been developed. In addition, the CUAs show a variety of weaknesses that result from the special features of Alzheimer´s disease. Besides the lack of data on costs, utility and modelling data of the Alzheimer´s disease the utilitarian reasons of justice and social values must be taken into consideration. Moreover, the social values musst be democratically discussed and included.

II

Conclusion: The decision of NICE in relation to donepezil will be called into question because of the ethical and methodological limitations of previously conducted CUAs. Further research is required into the health related quality of life, costs, and the disease course of Alzheimer´s disease. Decision making should not be based on costeffectiveness and QALYs alone. Rather, other aspects of participatory involvement of the population are respected.

III

Inhaltsverzeichnis

Abk  ürzungs- und Akronymverzeichnis  VIII

Abbildungsverzeichnis   X

Tabellenverzeichnis   XI

1  Einleitung  1

1.1  Problemdarstellung  2

1.2  Ziel der Arbeit  3

2  Methodisches Vorgehen bei der Literaturrecherche und Analyse der identifizierten  

Studien.   5

2.1  Ein- und Ausschlusskriterien der Sekundär- und Primärliteratur  5

2.2  Literaturrecherche  6

2.3  Literaturselektion, Datenextraktion und Bewertung  7

2.4  Ergebnisse der Literaturrecherche  9

3  Medizinischer Hintergrund zur Alzheimer-Erkrankung  11

3.1  Epidemiologie  11

3.2  Pathogenese  12

3.3  Diagnostik  12

3.4  Verlauf und Prognose  13

3.5  Medikamentöse Therapien bei Alzheimer-Demenz  14

3.6  Physische und Psychische Belastungen durch Alzheimer-Demenz  17

4  Gesundheitsökonomischer Hintergrund.  19

4.1  Kosten der Alzheimer-Demenz  19

4.2  Das Konzept der qualitätsadjustierten Lebensjahre  20

4.2.1  Gesundheitsbezogene Lebensqualität  20

4.2.2  Direkte Messung von Nutzwerten  21

4.2.3  Indirekte Messung von Nutzwerten  23

4.3  Die Kosten-Nutzwert-Analyse  26

4.3.1  Perspektive  26

IV

4.3.2  Erfassung von Kosten  27

4.3.3  Diskontierung  29

4.3.4  Zeithorizont  30

4.3.5  Modellierung  30

4.3.6  Sensitivitätsanalysen  35

4.4  Entscheidungsfindung durch Kosten-Nutzwert-Analysen  36

4.4.1  Das Schwellenwert-Konzept  36

4.4.2  Inkrementalbetrachtung  37

4.4.3  QALY-League-Tables  37

4.5  Administrative Entscheidungen durch Kosten-Nutzen-Bewertungen des NICE in  

England  und Wales  39

4.6  Administrative Entscheidungen durch Kosten-Nutzen-Bewertungen in  

Deutschland   42

5  Ergebnisse zu Kosten-Nutzwert-Analysen bei Alzheimer-Demenz mit Donepezil-  

Therapie.   47

5.1  Southampton Health Technology Assessment Center (2005)  47

5.1.1  Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse  47

5.1.2  Ergebnispräsentation  51

5.1.3  Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse  52

5.2  NICE (2009)  53

5.2.1  Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse  53

5.2.2  Ergebnispräsentation  55

5.2.3  Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse  55

5.3  Neumann et al. (1999a)  56

5.3.1  Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse  56

5.3.2  Ergebnispräsentation  59

5.3.3  Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse  60

5.4  Fuh, Wang (2008)  60

5.4.1  Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse  61

V

5.4.2  Ergebnispräsentation  63

5.4.3  Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse  64

5.5  Ikeda et al. (2002)  64

5.5.1  Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse  64

5.5.2  Ergebnispräsentation  66

5.5.3  Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse  67

5.6  Teipel et al. (2007)  68

5.6.1  Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse  68

5.6.2  Ergebnispräsentation  71

5.6.3  Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse  71

5.7  López-Bastida et al. (2009)  71

5.7.1  Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse  72

5.7.2  Ergebnispräsentation  74

5.7.3  Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse  75

5.8  Caro et al (2003)  75

5.8.1  Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analyse  75

5.8.2  Ergebnispräsentation  78

5.8.3  Limitationen der Kosten-Nutzwert-Analyse  78

6  Diskussion  79

6.1  Methodische Aspekte der Kosten-Nutzwert-Analysen bei Alzheimer-Demenz  79

6.1.1  Modellierung der Alzheimer-Demenz  79

6.1.2  Berechnung der Übergangswahrscheinlichkeiten und Risiken  81

6.1.3  Zeithorizont und Perspektive  83

6.2  Ethische und methodische Limitationen des QALY-Konzeptes  85

6.2.1  Implizite Annahmen des QALY-Konzeptes  85

6.2.2  Erhebung gesundheitsbezogener Lebensqualität bei Alzheimer-Demenz  87

6.2.3  Implikationen für administrative Entscheidungen  91

6.3  Kritische Würdigung des methodischen Vorgehens  93

VI

7  Zusammenfassung und Ausblick  95

Literaturverzeichnis   97

Anhang   i

Suchstrategien  der systematischen Literaturrecherche  i

Bewertungstabellen  zur methodischen Qualität der eingeschlossenen Kosten-Nutzwert-  

Analysen   viii

VII

Abkürzungs- und Akronymverzeichnis

ADAS-cog-Skala Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale AHEAD Assessment of health economics in Alzheimer´s disease APP Amyloid-Precursor-Protein ATLs Aktivitäten des täglichen Lebens AWMF Arbeitsgesellschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. BSC Best Supportive Care CDR Clinical Dementia Rating Scale CEAC Cost-Effectiveness Acceptability Curve CERDA Consortium to Establish a Registry for Alzheimer´s Disease AChE-Hemmer Acetylcholinesterase-Hemmer CIBIC Clinician Interview-Based Impression of Change Instrument CRD Centre for Reviews and Dissemination DEGAM Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin DIMDI Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information FTC Full-Time Care HTA Health Technology Assessment HUI Health Utility Index ICD Internationale Klassifikation der Krankheiten IKER Inkrementelle-Kosten-Nutzen-Relation IQWIG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen ITT Intention to treat KNB Kosten-Nutzen-Bewertung LOCF Last Observation Carried Forward MMSE Mini-Mental-State-Examination NHS National Health Service NICE National Institute for Health and Clinical Excellence NMDA N-methyl-D-aspartic acid NPI Neuropsychiatric Inventory NTD Neuer Taiwan Dollar

VIII

Pre-FTC pre Full-Time Care PSS Personal Social Service QALY qualitätsadjustiertes Lebensjahr RCT Randomized Controlled Trial RS Rating Scale SG Standard Gamble SHTAC Southampton Health Technology Assessment Centre SIGN Scottish Intercollegiate Guidelines Network TTO Time Trade Off VAS Visuelle Analogskala WTP Willingness to Pay

IX

Abbildungsverzeichnis   

Abbildung  1 Flowchart zur Literaturselektion im Zeitraum 1999 - 2010  

Abbildung  2 Markov-Modell für Alzheimer-Demenz  

Abbildung  3 Konzept der Effizienzgrenze  

X

Tabellenverzeichnis   

Tabelle 1  Berechnungsgrundlage von Prioritätsrang bei vier Erkrankungen im Oregon  

Health  Plan  38

Tabelle 2  Studiencharakteristika SHTAC  50

Tabelle 3  Ergebnisdarstellung SHTAC  52

Tabelle 4  Studiencharakteristika NICE-Guidance (2009)  54

Tabelle 5  Ergebnisdarstellung NICE-Guidance (2009)  55

Tabelle 6  Studiencharakteristika Neumann et al. (1999a)  57

Tabelle 7  Ergebnisdarstellung Neumann et al. (1999a)  59

Tabelle 8  Studiencharakteristika Fuh, Wang (2008)  62

Tabelle 9  Ergebnisdarstellung Fuh, Wang (2008)  63

Tabelle 10  Studiencharakteristika Ikeada et al. (2002)  65

Tabelle 11  Ergebnisdarstellung Ikeda et al. (2002)  67

Tabelle 12  Studiencharakteristika Teipel et al. (2007)  69

Tabelle 13  Ergebnisdarstellung Teipel et al. (2007)  71

Tabelle 14  Studiencharakteristika López-Bastida et al. (2009)  73

Tabelle 15  Ergebnisdarstellung López-Bastida et al. (2009)  75

Tabelle 16  Studiencharakteristika Caro et al. (2003)  77

Tabelle 17  Ergebnisdarstellung Caro et al. (2003)  78

Tabelle 18  Bewertung der Kosten-Nutzwert-Analyse SHTAC/NICE  viii

Tabelle 19  Bewertung der Kosten-Nutzwert-Analyse Neumann et al. (1999a)  ix

Tabelle 20  Bewertung der Kosten-Nutzwert-Analyse Fuh, Wang (2008)  x

Tabelle 21  Bewertung der Kosten-Nutzwert-Analyse Ikeda et al. (2002)  xi

Tabelle 22  Bewertung der Kosten-Nutzwert-Analyse Teipel et al. (2007)  xii

Tabelle 23  Bewertung der Kosten-Nutzwert-Analyse López-Bastida et al. (2009)  xiii

Tabelle 24  Bewertung der Kosten-Nutzwert-Analyse Caro et al. (2003)  xiv

XI

1 Einleitung

„The difference in my life was outstanding. I was given my life back, albeit changed. From sitting zombie-like all day, I started to be glad to wake up. […] Such joy, such simple things, all courtesy of [one little Aricept tablet a day].“ (Alzheimer´s Society 2005) Dieses Zitat eines Demenzpatienten verdeutlicht die hohen Belastungen, die mit der Alzheimer-Erkrankung einhergehen. Diese Belastungen können psychisch, physisch, sozial sowie finanzieller Natur sein und treten bei den Betroffenen und deren Familienangehörigen auf. Für ca. 500.000 bis 700.000 der 1.000.000 Millionen Demenzpatienten/-innen ¹ in Deutschland ist die Alzheimer-Erkrankung die Ursache für das Syndrom Demenz. Prognosen gehen davon aus, dass sich diese Zahlen bis in das Jahr 2050 verdoppeln werden (Jessen et al. 2009: 19). Die Alzheimer-Erkrankung ist bislang nicht heilbar. Für die Betroffenen und deren Angehörige bestand im Jahre 1996 erstmals Hoffnung auf eine Linderung der mit der Krankheit verbundenen Belastungen. In diesem Jahr wurde in Deutschland der Acetylcholinesterasehemmer Donepezil für die Therapie der leichtgradigen und moderaten Alzheimer-Demenz zugelassen (IQWiG 2007: 6). Da kein hochwirksames Verfahren existiert, stellen diese Medikamente für viele Alzheimer-Demenzpatienten im leichtgradigen und moderatem Stadium der Erkrankung bis heute die einzige therapeutische Möglichkeit dar. Durch die signifikante Wirksamkeit der Medikamente kommt es zur Verbesserung im Bereich der Kognition, der Aktivitäten des täglichen Lebens (ATLs) sowie des klinischen Gesamteindrucks (siehe dazu Abschnitt 3.5). Eine Übertragbarkeit dieser Maße auf die patientenrelevanten Ergebnisse wie gesundheitsbezogenen Lebensqualität ist bislang kaum möglich. Zudem führen die AChE-Hemmer nur zu moderaten Verbesserungen, die sich beispielsweise im Vergleich zur Blutdrucksenkung, nur schwer Messen lassen. Diesen moderaten Effekten stehen aber hohe Kosten für das Medikament gegenüber.

Aus diesem Grund, erfolgte in England und Wales im Jahre 2006 eine Begrenzung der Zulassung für die AChE-Hemmer auf die moderate Alzheimer-Demenz. Die Begründung dieser Einschränkung erfolgte auf Basis des „schlechten“ Kosten-Nutzen-Verhältnisses. Seit dem sind AChE-Hemmer nur noch für moderate Alzheimer-Demenz unter Beachtung zusätzlicher Einschränkungen zugelassen. Diese Einschränkungen sind, dass die Behandlung von Spezialisten (Neurologen, Psychiater, Geriater) initiiert und eine

¹ Aus Gründen der Lesbarkeit wird fortan die männliche Schriftform gleichwertig für beide Geschlechter verwendet.

1

Überwachung der Patienten alle sechs Monate erfolgen muss. Verschlechtert sich deren Zustand, muss das Medikament abgesetzt werden (NICE 2009: 3 f.).

1.1 Problemdarstellung

Aufgrund der zunehmenden Mittelknappheit in den Gesundheitssystemen der westlichen Industrienationen, werden verschiedene Instrumente und Verfahren verwendet und diskutiert, um die Kosten und den Nutzen der Medikamente in ein Verhältnis zu setzen und anhand dessen zu prüfen, ob die Medikamente „ihr Geld wert sind“. Die Abwägung des Verhältnisses von Kosten und Nutzen bei Arzneimitteln ist dabei eine häufig eingesetzte Möglichkeit, um Leistungen in einem Gesundheitssystem zu rationalisieren, zu priorisieren und/oder zu rationieren. Auch in Deutschland wurde mit der Änderung des §35b SBGV im Gesetz zur Stärkung des Wettbewerbs in der Gesetzlichen Krankenversicherung die Möglichkeit geschaffen, Kosten-Nutzen-Bewertung (KNB) für medizinische Maßnahmen unter Einbeziehung u.a. der gesundheitsbezognen Lebensqualität durchzuführen. Vorbild für dieses Vorgehen ist das in England und Wales im Jahre 1999 gegründete National Institut for Health and Clinical Excellence. Dieses Institut kann als internationaler Vorreiter bezeichnet werden, wenn es darum geht, auf der Basis von Kosten und Nutzen, Entscheidungen über die Finanzierung von Gesundheitsleistungen zu treffen.

Die methodische Grundlage für diese administrativen Entscheidungen bildet in England und Wales sowie in vielen weiteren Ländern (Australien, Neuseeland, Ontario, Schweden, Norwegen, Niederlanden England und Wales) das Konzept der qualitätsadjustierten Lebensjahre (QALY) (Zenter, Busse 2006: 370). Das QALY ist ein aggregierter Nutzenparameter, welcher die durch eine Therapie gewonnene Lebensdauer mit der gesundheitsbezogenen Lebensqualität in Bezug setzt. Durch die Zuordnung von den angefallenen Kosten pro QALY lassen sich Inkrementelle-Kosten-Nutzen-Relationen (IKER) berechnen. Die Kalkulation der IKER erfolgt innerhalb von

gesundheitsökonomischen Evaluationen, welche bei der Verwendung des QALYs als Kosten-Nutzwert-Analysen bezeichnet werden. Auch die im vorherigem Abschnitt dargestellte Entscheidung des NICE, die Finanzierung der AChE-Hemmer Alzheimer-Demenzpatienten im leichtgradigen Stadium vorzuenthalten, basiert auf dem Konzept der QALYs. Diese Entscheidung führte zu ablehnenden Reaktionen in der englischen Bevölkerung. Über 7000 Beschwerden und Wiedersprüche wurden von Ärzten Patientenorganisationen, Pflegenden und Politikern beim NICE eingereicht. Diese Beschwerden bezogen sich vor allem auf Fragen der Gerechtigkeit und der zugrundeliegenden Methodik (Pelosi et al. 2006). Daraus ergibt sich die Frage, inwieweit

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diese Beschwerden berechtigt sind, denn die Verwendung des QALY-Konzeptes ist mit spezifischen methodischen und ethischen Problemen verbunden.

1.2 Ziel der Arbeit

Ziel der vorliegenden Bachelorarbeit ist es, die Verwendung des QALY-Konzeptes am Beispiel der Donepezil-Therapie bei Alzheimer-Demenz kritisch zu diskutieren und daraus allgemeine Empfehlungen abzuleiten, wenn eine gerechte Ressourcenallokation auf Basis der QALYs erfolgen soll. Dazu werden die bislang durchgeführten Kosten-Nutzwert-Analysen zur Donepezil-Therapie bei Alzheimer-Demenzpatienten im Hinblick auf deren Charakteristika, Ergebnisse und Limitationen dargestellt. Anhand dieser Kosten-Nutzwert-Analysen soll eine kritische Betrachtung der zugrundeliegenden Methodik sowie der Allgemeinen ethischen und methodischen Aspekte des QALYs erfolgen. Zudem sollen die speziellen methodischen Limitationen des QALYs diskutiert werden, die sich aus den Besonderheiten der Alzheimer-Erkrankung ergeben. Auf der Grundlage dieser Darstellung werden Empfehlungen abgeleitet, wie das Konzept der QALYs angewendet werden sollte, um eine transparente und gerechte Ressourcenallokation zu ermöglichen. Die Übergeordneten Ziele der Arbeit wurden in folgenden Fragestellungen festgelegt: 1. Eignet sich das Konzept des QALY für eine gerechte Ressourcenallokation bei der Alzheimer-Demenz?

2. Welche spezifischen ethisch und spezifisch methodischen Probleme ergeben sich durch die Verwendung des QALYs in gesundheitsökonomischen Evaluationen? 3. Welche Punkte müssen bei der Verwendung des QALYs berücksichtigt werden, um gerechte administrative Entscheidungen im Gesundheitswesen zu treffen? Zur Beantwortung dieser Fragestellungen ist die Arbeit in die folgenden Gliederungspunkte unterteilt. Zunächst erfolgt eine Darstellung des methodischen Vorgehens, das zur Identifizierung und Analyse der relevanten Primär- und Sekundärliteratur durchgeführt wurde. Danach wird der medizinische Hintergrund der Alzheimer-Demenz beschrieben. Im vierten Kapitel erfolgt die Einführung in den gesundheitsökonomischen Hintergrund. Dazu wird das Konzept der QALYs, die zur Kalkulation notwendige Nutzwerterhebung sowie die Methodik der Kosten-Nutzwert-Analyse näher vorgestellt. Zudem wird in diesem Kapitel erläutert, wie auf der Basis der QALYs administrative Entscheidungen über die Ressourcenallokation getroffen werden können. Im Anschluss daran wird dieses Vorgehen am Beispiel des NICE in England und Wales erläutert. Im darauffolgenden Abschnitt erfolgt eine Darstellung der aktuellen Situation von Kosten-Nutzen-Bewertungen im System der deutschen gesetzlichen

3

Krankenversicherung. Im fünften Kapitel werden die Ergebnisse der systematischen standardisierten Literaturrecherche zu Kosten-Nutzwert-Analysen bei Donepezil-Therapie präsentiert. Dazu werden jeweils die Studiencharakteristika, die Ergebnisse und die Limitationen der Studien genannt. Die wichtigsten Punkte zur methodischen Qualität der Studien, dargestellt in tabellarischer Form befinden sich im Anhang der Arbeit. Im nächsten Kapitel werden die vorgestellten Kosten-Nutzwert-Analysen im Hinblick auf deren Methodik diskutiert. Im Anschluss daran werden die wichtigsten, allgemeinen ethischen und methodischen Limitationen der QALYs im Bezug zur Alzheimer-Demenz diskutiert. Zudem erfolgt in diesem Kapitel eine kritische Diskussion der Verfahren zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, welches in den Kosten-Nutzwert-Analysen eingesetzt wurde. Diese so gewonnenen Erkenntnisse werden im nächsten Abschnitt auf die Anwendung des QALYs in administrativen Entscheidungen übertragen, um daraus Empfehlungen zu deren Anwendung ableiten zu können. Darüber hinaus wird im sechsten Kapitel das methodische Vorgehen zur Erstellung der Arbeit kritisch diskutiert. Im letzen Kapitel erfolgt eine Zusammenfassung der Ergebnisse sowie ein Ausblick für zukünftigen Forschungsbedarf.

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2 Methodisches Vorgehen bei der Literaturrecherche und Analyse der identifizierten Studien

In den nachfolgenden Abschnitten wird das methodische Vorgehen zur Identifikation und Analyse der relevanten Publikationen erläutert. Die durchgeführte Methodik setzt sich zusammen aus einer standardisierten und systematischen Datenbankrecherche sowie einer freien Recherche im Internet. Die so identifizierte Literatur wurde in einer systematischen Literaturselektion und Datenextraktion nach a priori festgelegten Kriterien unterzogen. Außerdem wurde eine Bewertung der methodischen Qualität der eingeschlossenen Primärliteratur durchgeführt.

2.1 Ein- und Ausschlusskriterien der Sekundär- und Primärliteratur

Für die standardisierte, systematische Datenbankrecherche wurden die a priori festgelegten und im nachfolgenden dargestellten Einschlusskriterien angewendet. Es sollten nur gesundheitsökonomische Evaluationen berücksichtigt werden, die als Nutzenmaß QALYs verwenden und somit als Kosten-Nutzwert-Analysen zu bezeichnen sind. Zudem wurden auch Kosten-Effektivitäts-Analysen einbezogen, wenn eine Nutzenerhebung in Form von QALYs erfolgte und die Kosten-Effektivitäts-Analysen so per Definition als Kosten-Nutzwert-Analysen zu betrachten war. Die im Zuge des Health Technology Assessments (HTAs) von Loveman et al. (2006) erstellte Modellierung sowie die Richtlinie des NICE (2009) wurden als eigenständige Kosten-Nutzwert-Analysen betrachtet, um diese mit in die Analyse und Datenextraktion einbeziehen zu können. Die Kosten-Nutzwert-Analysen sollten sich auf Alzheimer-Demenz im leichtgradigen und moderatem Stadium beziehen, da nur für diese Schweregrade eine Therapie mit Donepezil vom Hersteller empfohlen wird bzw. das Medikament zugelassen ist (Eisai 2008). Die Kosten-Nutzwert-Analysen sollten eine ausschließliche Fokussierung auf den Acetylcholesterinesterase-Hemmer Donepezil aufweisen und wurden nur einbezogen, wenn ein Vergleich zwischen Donepezil und Placebo, oder Donepezil und Standardversorgung ohne medikamentöse Therapie erfolgte. Wurde ein Vergleich verschiedener AChE-Hemmer untereinander durchgeführt, so erfolgte eine Prüfung, ob die Daten zu Donepezil im Vergleich zu keiner Behandlung oder Placebo vorlagen. Wo dies nicht der Fall war, wurden die Publikationen ausgeschlossen. Des Weiteren wurden alle Publikationen aus der systematischen Datenbankrecherche einbezogen, die sich mit der Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zur Verwendung in

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ökonomischen Evaluationen bei Alzheimer-Demenzpatienten zum Thema hatten, sowie methodische Arbeiten über QALYs bei Alzheimer-Demenz

Explizite, vorab formulierte Ausschlussgründe für die systematische, standardisierte Literaturrecherche sind:

- Verwendung eines anderen Nutzenmaßes als das QALY in einer gesundheitsökonomischen Evaluation

- Alzheimer-Demenz im schweren Stadium (Mini-Mental-State-Examination -MMSE<10)

- Vergleich der verschiedenen AChE-Hemmer untereinander, ohne die Darstellung der alleinigen Werte für Donepezil

- Donepezil in anderer Dosierung als zur Behandlung in Deutschland zugelassen (5mg, 10mg)

- keine bestellbare Volltextpublikation.

2.2 Literaturrecherche

Die Methodik basiert auf einer standardisierten und systematisch durchgeführten Literaturrecherche. Die Suche nach den relevanten Kosten-Nutzwert-Analysen erfolgt in den folgenden medizinisch und gesundheitsökonomisch relevanten Datenbanken:

- Medline, EMBASE

- Cochrane Libary (Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), Cochrane Central Register of Controlled Trial (CCTR), Cochrane Methodology Register (CMR), Health Technology Assessment Database (HTA), NHS Economic Evaluation Database (NHSEED))

- Centre for Reviews and Dissemination (CRD) Database (Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), NHS Economic Evaluation Database (NHSEED), Health Technology Assessment Database (HTA))

- CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature). Dabei wurde eine Suchstrategie aus Medical Subject Headings und Freitextwörtern für gesundheitsökonomische Evaluationen verwendet. Diese wurde zur Beantwortung der Fragestellung um die Medical Subject Headings „Alzheimer´s Disease“ und „Dementia“ erweitert (siehe Recherchestrategie im Anhang). Aus pragmatischen Gründen wurde die Suche auf den Zeitraum von 1999 bis 2010 begrenzt. Dabei wurden nur Artikel in

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deutscher und englischer Sprache berücksichtigt. Die Suche in der CRD Database erfolgte, um die vom CRD bewerteten, strukturierten Abstracts für die ökonomischen Evaluationen zu erhalten. Bei der Suche in der CRD Database wurden keine Limitierungen angewendet, da dies aufgrund der niedrigen Trefferzahl (n=43) und der gesundheitsökonomischen Relevanz dieser Datenbank als nicht notwendig angesehen wurde.

Neben den Datenbanken wurde eine unsystematische Literaturrecherche nach relevanter Hintergrundliteratur durchgeführt. Dazu wurden die folgenden Internetseiten mit den Stichwörtern „QALY“, „Demenz/Dementia“, „Alzheimer´s Disease“ und „Donepezil“ durchsucht:

- Google; Google Scholar

- Verlagssuchfunktion des Springer- und Thiemeverlages

- Onlinekatalog der Hochschul- und Landesbibliothek Fulda

- Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

- Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI)

- NICE

- Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ)

- Australischen Department of Health and Ageing (DHA).

2.3 Literaturselektion, Datenextraktion und Bewertung

Die Literaturselektion erfolgte mit dem Literaturverwaltungsprogramm Endnote XI. Dazu wurden alle Treffer aus der systematischen Datenbankrecherche in Endnote eingelesen und die Artikel in zwei Selektionsschritten ausgewählt. Im ersten Durchgang erfolgte eine Vorselektion der Artikel anhand Titel und Abstract nach den zuvor festgelegten Ein- und Ausschlusskriterien. Nach Bestellung der Volltextpublikationen wurden in einem zweiten Durchgang die Publikation anhand der Volltexte ausgeschlossen, wenn diese zur Beantwortung der Fragestellung nicht dienlich waren. Um sicherzugehen, dass alle Kosten-Nutzwert-Analysen zur Donepezil-Therapie bei Alzheimer-Demenzpatienten identifiziert wurden, erfolgte ein Abgleich der identifizierten Primärliteratur mit der eingeschlossenen Primärliteratur zweier systematischen Reviews (Oremus 2008; Wimo, Norlund 2007) sowie einem HTA zu Thema (Loveman et al. 2006). Die Daten der identifizierten Primärliteratur wurden in Tabellen extrahiert und zusammengefasst. Dazu wurden die zur Charakterisierung der Kosten-Nutzwert-Analysen

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notwendigen Daten wie Autorenname, Intervention, Studientyp, Setting, Studienkohorte, Basisjahr der Daten, Währung, Perspektive, Kostendaten, Diskontierung,

Effektivitätsdaten, Nutzwertdaten, Zeithorizont, Zykluslänge Modelltyp sowie finanzielle Unterstützung bei der Studienerstellung in Tabellen überführt. Zudem erfolgte eine Darstellung der Ergebnisse in tabellarischer Form, die jeweils die wichtigsten Ergebnisse der Kosten-Nutzwert-Analysen in Form der IKER darstellen. Des Weiteren wurden zusätzlich die Parameter dargestellt, welche in der Sensitivitätsanalyse einen Einfluss auf die Ergebnisse hatten. Die Darstellung der Studiencharakteristika, Ergebnisse und von Autoren erwähnte Limitationen erfolgte darüber hinaus in deskriptiver Form. Für die Bewertung der methodischen Qualität der identifizierten Kosten-Nutzwert-Analysen wurde eine eigene Checkliste in Zusammenschau mit CRD Maske und dem Qualitätskatalog aus Siebert et al. (1999) entwickelt. Das CRD fertigt eigene Bewertungen der originalen gesundheitsökonomischen Evaluationen an. Dabei werden strukturierte Abstracts von den Mitarbeitern des CRD erstellt. Diese Abstracts werden um einen zusätzlichen Kommentar (CRD commentray) ergänzt, in dem die methodische Qualität der Studie anhand der Kriterien Selection of comparators, Validity of estimate of measure of effectiveness, Validity of estimate of measure of benefit, Validity of estimate of costs und Other issues diskutiert (Ovid 2010).

Diese Oberpunkte wurden als Grundgerüst für die eigene Checkliste übernommen und leicht abgeändert, so dass sich folgende zu betrachtende Punkte ergaben:

- Auswahl der Vergleichsintervention

- Angemessenheit der erhobenen Behandlungseffekte

- Validität der erhobenen Nutzwerte

- Angemessenheit der erhobenen Kosteninputs

- Generalisierbarkeit.

Diesen Oberpunkten wurden dann aus dem Qualitätskatalog für gesundheitsökonomische Evaluationen passende Fragen zugeordnet. Im Vergleich zum originalen Qualitätskatalog, in dem eine Beantwortung der Kriterien nach erfüllt, teilweise erfüllt, nicht erfüllt oder nicht relevant erfolgt, wurden diese Fragen in deskriptiver Form beantwortet. Die Notwendigkeit für diese Modifikation wird damit begründet, dass nicht alle der Kriterien aus dem Qualitätskatalog von Siebert et al (1999) für die Beurteilung der vorliegenden Kosten-Nutzwert-Analysen im Zuge der Fragestellung relevant waren. Der Fokus lag auf der angemessenen Erhebung der Nutzwerte, sowie der adäquaten Datengrundlage zu Kosten und klinischer Effektivität von Donepezil. Die Beantwortung der Fragen, die zu den

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jeweiligen Oberpunkten aufgestellt wurden, erfolgte in Zusammenschau mit dem original CRD-Commentary.

2.4 Ergebnisse der Literaturrecherche

Nach der Recherche in den Abschnitt 2.2 genannten Datenbanken, konnten nach Abzug von 312 Duplikaten 463 Artikel in die Endnotedatenbank eingelesen werden. Nach dem ersten Selektionsschritt (Ausschluss der Referenzen anhand Titel und Abstracts nach Ausschlusskriterien) wurden 30 Volltexte bestellt. Nach der Sichtung der Volltexte wurden weitere 13 Artikel aufgrund der in Abschnitt 2.1 genannten Ausschlussgründe aus der Endnotedatenbank entfernt, sodass 17 relevante Artikel in die Datei übernommen wurden. Darunter befanden sich die in Kapitel 5 vorgestellten neun Kosten-Nutzwert-Analysen (Caro et al. 2003; Fuh, Wang 2008; Green et al. 2005; Ikeda et al. 2002; Lopez-Bastida et al. 2009; Loveman et al. 2006; Neumann et al. 1999a; NICE 2009; Teipel et al. 2007), ein Cochrane Review (Birks, Richard 2006), ein Randomized Controlled Trial (RCT) zu Donepezil (Rogers et al. 1998) sowie sechs Publikationen zum methodischen

Hintergrund der Modellierung und der Verwendung des QALYs bei Alzheimer-Demenz/Demenz (Bloom et al. 2003; Bryan et al. 2005; Caro et al. 2001; Green 2007; Naglie 2007; Naglie et al. 2006).

Zusätzlich konnten einhergehend mit der Internetrecherche, weitere relevante Publikationen für den medizinischen, gesundheitsökonomischen sowie

gesundheitspolitischen Hintergrund der Arbeit recherchiert werden. Zum medizinischen Hintergrund wurden auf den Seiten des IQWIG und des DIMDIs drei HTAs zur medikamentösen Therapie identifiziert (IQWiG 2007; IQWiG 2009c; IQWiG 2009d). Die Suche nach weiteren HTAs auf den Internetseiten des US-amerikanischen Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) sowie des Australischen Department of Health and Ageing blieben ohne Ergebnisse. Zudem wurden die Leitlinien zur Alzheimer-Demenz und Demenz von AWMF, DEGAM, SIGN und NICE recherchiert (Jessen et al. 2009; NICE-SCIE 2007; SIGN 2006; Vollmar et al. 2008).

Für den gesundheitsökonomischen und gesundheitspolitischen Hintergrund wurden verschiedene relevante Bücher im Onlinekatalog der Hochschul- und Landesbibliothek Fulda identifiziert, sowie Primärliteratur aus den Reverenzlisten der vorliegenden Publikationen im Originaltext besorgt. Zudem wurden zwei Methodenbeschreibungen des NICE (NICE 2008a; NICE 2008d) sowie zwei Methodenbeschreibungen des IQWiG (IQWiG 2009a; IQWiG 2009b) auf der jeweiligen Internetseite heruntergeladen.

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Abbildung 1 Flowchart zur Literaturselektion im Zeitraum 1999 - 2010

3 Medizinischer Hintergrund zur Alzheimer-Erkrankung

Nach der Definition der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD) 10 ist die Alzheimer-Krankheit eine „primär degenerative zerebrale Krankheit mit unbekannter Ätiologie und charakteristischen neuropathologischen und neurochemischen Merkmalen.“ (DIMDI 2010) „Die[se] beginnt meist schleichend und entwickelt sich langsam aber stetig über einen Zeitraum von mehreren Jahren.“ (DIMDI 2010) Als Alzheimer-Demenz mit frühem Beginn wird die Erkrankung mit Manifestation vor dem 65. Lebensjahr benannt. Tritt die Krankheit nach dem 65. Lebensjahr auf, wird sie als Alzheimer-Demenz mit spätem Beginn bezeichnet. Die Alzheimer-Krankheit ist die Hauptursache für das klinische Syndrom der Demenz. Demenz geht „mit der Störung vieler höherer kortikaler Funktionen, einschließlich Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung und Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache und Urteilsvermögen im Sinne der Fähigkeit zur Entscheidung [einher].“ (DIMDI 2010) Außerdem kommt es bei fortschreitender Progredienz der Erkrankung zu einem Verlust der autobiografischen Identität und persönlichen Merkmalen. Die schweren Stadien der Alzheimer-Demenz sind durch vollständige Hilflosigkeit und Abhängigkeit der Patienten von ihrer Umwelt gekennzeichnet (Jessen et al. 2009: 11). Die Alzheimer-Demenz wird in verschiedene Schweregrade meist nach MMSE eingeteilt (NICE-SCIE 2007):

- leichtgradige Alzheimer-Demenz: MMSE 26-21

- moderate Alzheimer-Demenz: MMSE 10-20

- mittelschwere Alzheimer-Demenz: MMSE 10-14

- schwere Alzheimer-Demenz: MMSE <10

Diese Einteilung dient als Basis für eine adäquate Aufklärung, Betreuung und Indikationsstellung von Therapie für die Betroffenen und ihre Angehörigen. Die Grenzen der Einteilung sind weich und dienen im individuellen Fall nur als Orientierungshilfe (Jessen et al. 2009: 11).

3.1 Epidemiologie

In Deutschland sind ca. eine Million Menschen an Demenz erkrankt. Prognosen gehen davon aus, dass sich diese Zahl bei gleichbleibender Prävalenzrate bis ins Jahr 2050 auf zwei Millionen verdoppeln wird (Vollmar et al. 2008: 13). In den westlichen Industrieländern sind 2/3 aller Demenzerkrankten vom Typ der Alzheimer-Demenz. Im Jahre 2002 waren von den über 65-Jährigen 3,0% der Männer und 6,2% der Frauen an Alzheimer-Demenz erkrankt. Die Prävalenzrate der Alzheimer-Demenz steigt mit

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zunehmendem Alter an. Waren im Jahre 2002 0,7% aller 65 bis 69-Jährigen Männer an Alzheimer-Demenz erkrankt, so waren es bei den über 95-Jährigen 39,8%. Frauen sind zu 2/3 häufiger betroffen als Männer, was neben der höheren Lebenserwartung auch auf das höhere Erkrankungsrisiko an Alzheimer-Demenz zurückzuführen ist (Weyerer 2005: 9).

An den Neuerkrankungen der Demenz hat die Alzheimer-Krankheit den größten Anteil. Die jährliche Inzidenzrate wird zwischen 0,9 und 1,2% geschätzt, was bedeutet, dass jährlich 120.000 bis 160.000 Menschen in Deutschland neu an Alzheimer-Demenz erkranken. Dabei ist eine Unterschätzung der Inzidenzraten durch schwierige Erhebung, vor allem bei leichten Krankheitsstadien, wahrscheinlich. Auch bei den Inzidenzraten zeigt sich eine Zunahme in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht (Weyerer 2005: 15 ff.).

3.2 Pathogenese

Die Alzheimer-Demenz ist durch einen Verlust der Hirnmasse (Hirnatrophie) durch Zelltod, speziell in den für Erinnerung, rationalem Denken und Sprechen zuständigen Zentren, gekennzeichnet (Knowles 2006: 199). Bei diesem Prozess spielt der Metabolismus des Amylod-Percursor-Proteins (APP) und dessen Abbau zu beta-Amyloid-Peptiden eine zentrale Rolle. Die „Amyloid-Hypothese“ geht davon aus, dass die Produktion und Anhäufung von beta-Amyloid-Peptiden einen zentralen Einfluss auf die Entstehung von Alzheimer-Demenz hat (IQWiG 2007: 2). Mit höherem Lebensalter und fortschreitender Pathologie kommt es durch die vermehrte Anhäufung von beta-Amyloid-Peptiden zu neurotoxischen Effekten (oxidativer Stress, entzündliche Vorgänge). Durch diese neurotoxischen Effekte werden Nervenzellen geschädigt oder zerstört, die für die Aufrechterhaltung des Neurotransmitter-Systems im Gehirn zuständig sind. Neben dem Verlust dieser Nervenzellen tritt zusätzlich im Gehirn ein Mangel der Neurotransmitter Acetylcholin, Noradrenalin und Serotonin auf (Knowles 2006: 199). Die Störung in Verbindung mit dem Neurotransmitter-System im Gehirn führen zu Gedächtnis- und Lernstörungen, Konzentrationsproblemen sowie Störungen im Schlaf-Wach-Rhythmus der Betroffenen (Weyerer 2005: 17). Die neuropathologischen Veränderungen im Gehirn gehen den manifesten Symptomen der Alzheimer-Demenz um viele Jahre voraus (IQWiG 2007: 2).

3.3 Diagnostik

Die Symptome der Alzheimer-Demenz beginnen langsam und werden im alltäglichen Umgang oft dem natürlichen Alterungsprozess zugeschrieben (Vollmar et al. 2008: 16). Dies hat zur Folge, dass bei 40-60% der Betroffenen die Erkrankung übersehen wird

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(Weyerer 2005: 19). Von einer Demenz sollte dann ausgegangen werden, wenn der Rückgang der kognitiven Leistungsfähigkeit so stark ist, dass es bei der Durchführung von beruflichen, sozialen und alltäglichen Tätigkeiten zu Beeinträchtigungen kommt (Vollmar et al. 2008: 16). Ziel aller diagnostischen Maßnahmen ist, die Betroffenen und Angehörigen über die Symptome, Prognose und therapeutischen Möglichkeiten aufzuklären. Die Diagnose stellt die Grundlage für die Behandlung und Betreuung der Betroffenen dar (Jessen et al. 2009: 23). Bei der Durchführung von diagnostischen Maßnahmen ist die Einwilligung des Patienten zu beachten. Da es im Verlauf einer Demenzerkrankung zu einer Verminderung bis hin zu einem Verlust der Einwilligungsfähigkeit kommen kann, sollte die Einwilligungsfähigkeit des Patienten geprüft und notwendigerweise die Bestellung einer gesetzlichen Vertretung in Betracht gezogen werden (Jessen et al. 2009: 24).

Da für die Diagnostik der Alzheimer-Demenz keine ausreichend sensitiven und spezifischen Parameter vorliegen, erfolgt die Diagnostik ausschließlich über den Nachweis des klinischen Bildes sowie den Ausschluss möglicher alternativer Ursachen (IQWiG 2007: 3). Dabei sollten differentialdiagnostisch kardiovaskuläre, metabolische sowie endokrinologische Gründe der Erkrankung sowie Parkinson- und Lewy-Body-Demenz ausgeschlossen werden.

Bei der Eigen- und Fremdanamnese sollten die Betroffenen, vor allem in Hinblick auf Verhaltens-und Persönlichkeitsstörungen, Medikamentennebenwirkungen,

Alkoholkonsum und depressive Begleiterkrankungen, untersucht werden. Bei der körperlichen Untersuchung steht die Erhebung des neurologischen Status über Screening-Instrumente, wie dem Demenz-Detektions-Test (DemTec) bei leichter Demenz und dem MMST bei mittelschwerer Demenz, im Mittelpunkt (Vollmar et al. 2008: 30 ff.). Eine frühzeitige Diagnosestellung kann für den Betroffenen und seine Angehörigen durch den rechtzeitigen Therapiebeginn zur Regelung rechtlicher Angelegenheiten, zur Vermeidung von Eigen- und Fremdgefährdung (Teilnahme im Straßenverkehr) sowie zur vorausschauenden Langzeitplanung von großem Nutzen sein (Vollmar et al. 2008: 24).

3.4 Verlauf und Prognose

Alzheimer-Demenz ist eine progressiv fortschreitende Krankheit, die über mehrere Jahre andauern kann und im späten Stadium zu weitreichender Pflegebedürftigkeit sowie reduzierter Lebenserwartung führt. Im Stadium der leichten Alzheimer-Demenz treten die ersten kognitiven Störungen auf. Die Bewältigung schwieriger Anforderungen ist nur noch mit Einschränkungen möglich. Allerdings sind diese Einschränkungen noch nicht so stark ausgeprägt, dass die Betroffenen im Alltag von anderen Personen abhängig sind

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(Weyerer 2005: 9). Erste Anzeichen von Depression und Antriebslosigkeit zeigen sich in dieser Phase der Erkrankung (Vollmar et al. 2008: 16). Im Stadium der moderaten Alzheimer-Demenz können die Betroffenen nicht mehr ohne fremde Hilfe leben. Zwar können einige Fähigkeiten (Durchführen einfacher Tätigkeiten aus dem Bereich der ATLs nach Anleitung) noch aufrechterhalten werden, eine ständige Aufsicht durch eine betreuende Person ist aber notwendig (Weyerer 2005: 9). Außerdem tritt in diesem Stadium zunehmend aggressives Verhalten auf (Vollmar et al. 2008: 16). In dem schweren Stadium der Erkrankung sind die Betroffenen nicht mehr fähig, einfache alltägliche Anforderungen zu bewältigen. Eine permanente grundpflegerische Versorgung durch eine betreuende Person ist nötig (Weyerer 2005: 9). Weiterhin ist dieses Stadium von einem Verlust nachvollziehbarer Kommunikationsfähigkeit gekennzeichnet, außerdem kommt es zu Störungen im Tag-Nacht-Rhythmus. Die Veränderungen sind irreversibel und schreiten progredient voran (Vollmar et al. 2008: 16). Die durchschnittliche Dauer der Alzheimer-Demenz liegt zwischen 4,7 und 8,1 Jahren. Die Lebenserwartung hängt von dem Schweregrad der Erkrankung ab. Frauen haben eine leicht höhere Lebenserwartung als Männer. Ursachen für die gegenüber gesunden Personen erhöhte Mortalität sind die eingeschränkte Wahrnehmung und Reaktion auf somatische Symptome sowie weitere medizinisch relevante Veränderungen (Abmagerung, Kräfteverfall oder Gebrechlichkeit) im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung (Weyerer 2005 f.).

3.5 Medikamentöse Therapien bei Alzheimer-Demenz

Eine optimale Versorgung besteht aus einer guten Kombination von Pflege, medikamentösen und nicht medikamentösen Therapien (Jessen et al. 2009: 70). Physiotherapeutische, psychosoziale und rehabilitative Interventionen sind ein zentraler und notwendiger Bestandteil der Betreuung von Menschen mit Alzheimer-Demenz. Der langfristige therapeutische Nutzen der nicht-medikamentösen Behandlungsstrategien ist insgesamt nicht belegt, was allerdings auf die methodische Qualität der aktuellen Studienlage zurückzuführen ist (IQWiG 2009d). Im Folgenden werden nichtmedikamentöse Therapien bei Alzheimer-Demenz nicht weiter betrachtet, da diese nicht Teil der Forschungsfrage sind.

Für Medikamente zur Behandlung von Alzheimer-Demenz wird von den Zulassungsbehörden ein Nachweis über eine Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit, der ATL sowie des klinischen Gesamteindrucks gefordert. Diese Kriterien erfüllen N-methyl-D-aspartic acid (NMDA)-Antagonisten bei moderater bis schwerer Erkrankung (Jessen et al. 2009: 42). In einer Metaanalyse des IQWiG konnten statistisch signifikante Verbesserungen (p=0,002) auf die ATL sowie auf die Kognition

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