Inhaltsverzeichnis

1.  Einleitung und Ziel der Projektarbeit  5

2.  Bedeutung der Projektarbeit für die Firma Labtec  6

3.  Labtec GmbH  7

4.  Projektablauf  9

5.  Begriffe und Definitionen  10

5.1  Kreuzkontaminationen  10

5.2  Validierung und Reinigungsvalidierung  10

6.  Gesetzliche Forderungen und Richtlinien  11

7.  Risikobewertung von kritischen Substanzen  12

8.  Kritische Substanzen  14

8.1  Aciclovir HCl  14

8.2  Donepezil Base  14

8.3  Ketoprofen HCl  14

8.4  Naloxon Base  14

8.5  Propafenon HCl  15

9.  Säure-Base Umsetzung  16

10.  Analysenmethodenentwicklung  18

10.1  Anforderungen an die Analysenmethode  18

10.2  Auswahl der Analysenmethode  18

10.3  Grundlagen der HPLC  19

10.3.1  Funktionsprinzip  20

10.3.2  Normalphasen HPLC (NP-HPL)C  20

10.3.3  Umkehrphasen HPLC (RP-HPL)C  20

10.3.4  Die mobile Phase  21

10.3.5  Gradientensysteme  21

10.4  Eingesetzte HPLC Systeme  21

10.5  Problemstellung  21

10.6  HPLC Säule  23

10.6.1  Auswahl der HPLC-Säule  23

10.6.2  Beschreibung der eingesetzten HPLC-Säule  23

10.7  Durchführung der HPLC Methodenentwicklung  24

10.8  Wellenlängen- und Spektrenbestimmung  31

10.8.1  Aciclovir 254nm  31

2

10.8.2  Naloxon 233nm  32

10.8.3  Donepezil 268nm  33

10.8.4  Propafenon 305nm  34

10.8.5  Ketoprofen 254nm  35

10.9  Zusammenfassung der Analysenmethode  36

11.  Analysenmethodenvalidierung  37

11.1  Linearität  37

11.2  Wiederholpräzision  37

11.3  Vergleichspräzision  37

11.4  Bestimmungsgrenze  37

11.5  Nachweisgrenze  38

11.6  Robustheit der HPLC-Methode  38

11.7  Stabilität der Lösungen  38

12.  Methodenentwicklung zur Überprüfung von Laborglas- und  

Herstellungsger  äten  39

12.1  Reinigungsverfahren  39

12.2  Spülmaschinen und Reinigungsmittel  40

12.3  Auswahl der Laborglas- und Herstellungsgeräte  40

12.4  Probenahme  41

12.4.1  Wischtest.  41

12.4.2  Spülverfahren  43

12.4.3  Lösungsmittel  44

12.4.4  Durchführung  45

12.5  Analyse  47

12.6  Grenzwerte  48

12.6.1  Visually Clean Kriterium  48

12.6.2  10-ppm Kriterium  48

12.6.3  0,1 -Dosis Kriterium  48

12.6.4  Kriterium für Problemprodukte  49

12.6.5  Festlegung des Kriteriums  49

13.  Methodenvalidierung zur Überprüfung von Laborglasgeräten  50

13.1  Wiederholpräzision  50

13.2  Vergleichspräzision  50

13.3  Stabilität der Prüflösungen  50

14.  UV-Test mit Vitamin B 2  51

15.  Ergebnisse und Zusammenfassung  52

Literaturverzeichnis   53

Abbildungsverzeichnis   54

3

Formelle  Informationen  55

Freigabe  zur Veröffentlichung  55

4

1. Einleitung und Ziel der Projektarbeit

Das Projekt-Team setzte sich zum Ziel, eine Analysenmethode zu entwickeln, mit der kritische Kreuzkontaminationen von pharmazeutischen Substanzen nachgewiesen werden können. Weitere notwendige Zielsetzungen sind die Auswahl von kritischen Substanzen anhand eines Produktportfolios, sowie die Untersuchung von Laborglas-und Herstellungsgeräten in der Pharmazeutischen Industrie.

5

2. Bedeutung der Projektarbeit für die Firma Labtec

Bei der Herstellung und Analyse von Arzneimitteln kann die Produktqualität durch Übertragung von Produktrückständen über das eingesetzte Equipment in das nachfolgende zu fertigende oder zu prüfende Produkt beeinträchtigt werden. Dies nennt man Kreuzkontamination. Die Verhinderung von Kreuzkontaminationen ist in der pharmazeutischen Industrie zwingend erforderlich. Die Vermeidung von Kreuzkontaminationen wird durch den Einsatz spezieller Reinigungsverfahren der eingesetzten Labor-Herstellungs- und Reinigungsgeräte sichergestellt. Dabei werden unerwünschte Rückstände weitestgehend kontinuierlich und reproduzierbar entfernt und die Qualität und Reinheit von Arzneimitteln gewährleistet.

Mit einer Reinigungsvalidierung wird der Nachweis erbracht, dass ein Reinigungsverfahren für diesen Zweck geeignet ist. Dazu ist der Validierungsumfang, unter Berücksichtigung des Produktportfolios und des eingesetzten Equipments, sinnvoll festzulegen sowie Akzeptanzgrenzen zu definieren und geeignete Probenahmetechniken und Analysemethoden zu entwickeln. Mögliche verbleibende Rückstände müssen durch Analyseverfahren qualitativ und quantitativ nachgewiesen werden können. 1

Diese Projektarbeit orientiert sich an Vorgaben einer Reinigungsvalidierung, beinhaltet diese jedoch nicht. Stattdessen werden orientierende Empfehlungen für ihre Durchführung behandelt.

¹ CLAUDIA GRZESZKI, ROLF PIEPHO, Reinigungsvalidierung in der Herstellung fester Arzneiformen, Pharm. Ind. 70, Nr. 4, Seite 523-529 (2008), ECV Verlag Aulendorf.

6

3. Labtec GmbH

Die Firma „Labtec Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH“ ist ein mittelständisches deutsches Unternehmen. Sie wurde im Jahre 1990 von Dr. Günter Cordes, einem ehemaligen Mitglied der Geschäftsführung und des Vorstandes der Firma Schwarz Pharma in Mohnheim am Rhein, gegründet. ² Der Sitz der Firma ist seit 1993 im rheinländischen Langenfeld. Die Stadt Langenfeld liegt südöstlich von Düsseldorf und nördlich von Köln.

Die Labtec GmbH übernimmt Forschungs- und Entwicklungsarbeiten sowie Auftragsentwicklungen und Analytik für zahlreiche Firmen aus der Pharmaindustrie. Spezialisiert hat sich Labtec dabei unter anderem auf arzneimittelhaltige Pflasterprodukte, sogenannte Transdermale Therapeutische Systeme (TTS). Die TTS geben Wirkstoffe über die Haut in das darunter liegende Gewebe und die Blutgefäße ab. 3

Seit 1995 hat Labtec eine Reihe von Produkten entwickelt. Darunter fällt das Fentanyl TTS, ein Pflaster, welches zur Therapie von chronischen Schmerzzuständen angewendet wird, und das Dermestril® TTS zur Behandlung von Wechseljahresbeschwerden.

Weitere von Labtec entwickelte Produkte sind das Zalain® Nagelpflaster zur Bekämpfung einer krankhaften Nagel Veränderung, das Bite-Patch zur Linderung eines Juckreizes nach Insektenstichen und Pflaster für die inhalative Therapie von Erkältungskrankheiten. Derzeit sind bei Labtec Wirkstoffpflaster zur Behandlung von mittelschweren bis schweren chronischen Schmerzen, von Herpes (LabiPatch®), der Alzheimer Krankheit und der Parkinson-Krankheit in Entwicklung. Des Weiteren entwickelt Labtec RapidFilme®. Der RapidFilm® ist ein dünner Film, der auf der Zunge des Patienten zergeht und den Wirkstoff schnell freisetzen kann. Dies ist

² LABTEC GMBH, www.labtec-pharma.com, Stand: 19.12.2008.

³ TESA AG, www.tesa.de - Presse „tesa AG übernimmt Labtec GmbH“, Stand: 19.12.2008.

7

bei Patienten mit Schluckbeschwerden ein großer Fortschritt in der Arzneimittelverabreichung.

Die Labtec GmbH beschäftigt derzeit 35 hochqualifizierte Mitarbeiter, meist mit chemischer oder pharmazeutischer Ausbildung. Seit dem 17. Dezember 2008 ist Labtec eine 100% Tochter der Firma tesa AG.

Das sicherlich bekannteste Produkt der Firma tesa ist der Klebebänder sowie selbstklebende Systemlösungen für Endverbraucher und die Industrie. Tesafilm®. Unter der Dachmarke entwickelt, produziert und vermarktet die tesa-Gruppe. Durch den Kauf von Labtec wird tesa in Zukunft verstärkt in der Medizin- und Gesundheitstechnik aktiv werden. Das Pharma Forschungszentrum wird auch in Zukunft in Langenfeld ansässig sein.

Derzeit wird in Hamburg eine Produktion gebaut, die es der neu ausgebauten Labtec GmbH, unter dem Dach der tesa AG, ermöglichen wird, selber neue Produkte zu entwickeln und herzustellen.

8

4. Projektablauf

5. Begriffe und Definitionen

5.1 Kreuzkontaminationen

Unter Kreuzkontaminationen wird in der pharmazeutischen Industrie die Übertragung von pharmazeutischen Wirk- und Hilfsstoffen von einem Produkt oder einer Charge zu einer anderen verstanden. Als direkter Übertragungsweg kommen die eingesetzten Labor- Herstellungs- und Reinigungsgeräte in Frage.

5.2 Validierung und Reinigungsvalidierung

Durch die Validierung wird der dokumentierte Beweis erbracht, dass ein Prozess oder ein System die vorher spezifizierten Anforderungen im praktischen Einsatz erfüllt. ⁴ Bei einer Reinigungsvalidierung muss der dokumentierte Beweis erbracht werden, dass ein festgelegtes und beschriebenes Reinigungsverfahren reproduzierbar zum gewünschten Erfolg führt. Die Reinigungsvalidierung stellt sicher, dass alle produktberührenden Oberflächen des Laborequipments oder einer Produktionsanlage so gereinigt werden, dass Kreuzkontaminationen zwischen verschiedenen Produkten sowie Rückstände des Reinigungsmittels über einen bestimmten Grenzwert in der als nächstes hergestellten Charge ausgeschlossen werden können.

⁴ LABTEC GMBH, Standard Operating Procedure, Nummer 030, Version 3.

10

6. Gesetzliche Forderungen und Richtlinien

Die Verhinderung von Kreuzkontaminationen ist in der pharmazeutischen Industrie zwingend erforderlich. Deshalb fordern die Gute Herstellungs Praxis (GMP und cGMP) und ICH-Richtlinien (International Conference on Harmonisation of Technical Reqiurements of Pharmaceuticals for Human Use) validierte Reinigungsprozesse. Unter den Richtlinien, die die Durchführung der Reinigungsvalidierung beschreiben, ist das PIC/S-Dokument PI 006-3 hervorzuheben, welches zu dieser Thematik ausführlich Stellung bezieht. Das PIC/S (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme) ist ein internationales Programm zur Zusammenarbeit im Bereich der pharmazeutischen Überwachung.

Als weitere Richtlinien sind der Anhang 15 des EG-GMP Leitfadens der Guten Herstellungs Praxis und der „Guide to Inspection of Cleaning Validation“ der FDA zu nennen.

Unter der Guten Herstellungs Praxis, werden Richtlinien zusammengefasst, die in der pharmazeutischen Herstellung von Arzneimitteln und Wirkstoffen aber auch in der Lebensmittelherstellung der Qualitätssicherung dienen. In der Europäischen Gemeinschaft stellt die Europäische Kommission das überwachende Organ dar. In den Vereinigten Staaten wird dies von der FDA, der amerikanischen Gesundheitsbehörde, übernommen.

11