Inhaltsverzeichnis I

Inhaltsverzeichnis   

Abbildungsverzeichnis   VI

Tabellenverzeichnis V   

Abk  ürzungsverzeichnis  VI

1  Einleitung  1

1.1  Funktion und Bedeutung von Eisen im menschlichen Organismus  2

2  Eisenstoffwechsel  4

2.1  Intestinale Eisenabsorption  5

2.1.1  Laktoferrin-gebundenes Eisen  6

2.1.2  Häm-gebundenes Eisen  7

2.1.3  Nicht-Häm-gebundenes Eisen  8

2.1.3.1  Die Fe 2 -Aufnahme - Der Divalent-Metal-Transporter 1-Weg  

   10

2.1.3.2  Die Fe 3 -Aufnahme - Der Integrin-Mobilferrin-Paraferrin-Weg  11

2.1.4  Intrazellulärer Eisentransport im Enterozyten  11

2.1.5  Transport des Eisens an die basolaterale Enterozytenoberfläche  12

2.1.6  Regulation der intestinalen Eisenaufnahme  13

2.2  Eisentransport  17

2.3  Aufnahme des Eisens in Körperzellen  17

2.4  Eisenspeicherung  19

2.4.1  Ferritin  20

2.4.2  Hämosiderin  20

2.5  Eisenausscheidung  21

3  Eisenmangel  22

3.1  Definition eines Eisenmangels  22

3.2  Klassifikation Eisenmangel  22

3.2.1  Prälatenter Eisenmangel  22

3.2.2  Latenter Eisenmangel  23

3.2.3  Manifester Eisenmangel- Eisenmangelanämie  23

Inhaltsverzeichnis II

3.3  Untersuchungsparameter  24

3.3.1  Hämoglobin (Hb)  24

3.3.2  Erythrozytenindices  24

3.3.3  Transferrin und Transferrinsättigung  25

3.3.4  Serumferritin  25

3.3.5  C-reaktives Protein (CRP)  26

3.3.6  Erythrozytenporphyrin /Zinkprotoporphyrin (FEP/ZPP)  26

3.3.7  Löslicher Transferrinrezeptor (sTfR)  26

3.3.8  Ferritin-Index  27

3.3.9  Bestimmung des Retikulozytenhämoglobins (CHr)  28

3.3.10  Anteil der hypochromen Erythrozyten (HYPO)  28

4  Ursachen  30

4.1  Erhöhter Bedarf  30

4.1.1  Wachstum  30

4.1.2  Schwangerschaft, Geburt, Stillzeit  32

4.2  Erhöhter Verlust  33

4.2.1  Gastrointestinale Blutverluste  33

4.2.2  Pulmonale Blutverluste  36

4.2.3  Urogenitale Blutverluste  36

4.2.4  Menstruation  36

4.2.5  Blutspenden  37

4.2.6  Iatrogener Blutverlust  38

4.2.7  Leistungssport  39

4.3  Verminderte Absorption  40

4.3.1  Ernährung  40

4.3.1.1  Wechselwirkungen mit anderen Nahrungsbestandteilen  40

4.3.1.2  Vegetarismus  42

4.3.2  Interaktion mit Medikamenten  43

4.3.3  Beschleunigte Darmpassage  43

4.3.4  Malabsorption  44

4.3.4.1  Zöliakie  44

4.3.4.2  Resektionen  45

4.3.5  Alter  45

Inhaltsverzeichnis III

4.4  Funktioneller Eisenmangel  47

5  Auswirkungen  49

5.1  Unspezifische Symptome  49

5.2  Plummer-Vinson-Syndrom  50

5.3  Beeinträchtigung des Immunsystems  51

5.4  Verminderte geistige Leistungsfähigkeit  52

5.4.1  Neurologische Veränderungen im Kindesalter  52

5.4.2  Störungen in der Neurotransmittersynthese  52

5.4.3  Hypomyelination  54

5.4  Verminderte körperliche Leistungsfähigkeit  55

5.5.1  Sauerstofftransport  55

5.5.2  Herz  55

5.5.3  Stoffwechselenzyme  55

5.5.4  Schilddrüse  56

5.5  Eisenmangel in der Schwangerschaft  56

5.6  Weitere Auswirkungen  57

6  Therapie  58

6.1  Eisensupplementation  58

6.1.1  Orale Supplementation  58

6.1.1.1  Orale Eisensalze  58

6.1.1.2  Hämgebundenes Eisen  59

6.1.2  Parenterale Supplementation  60

6.2  Rekombinantes menschliches Erythropoetin (rHu-EPO)  61

6.3  Fortifikation von Nahrungsmitteln  63

6.4  Diätempfehlung  64

6.4.1  Erhöhung des Anteils Eisen-Absorptions-erleichternder Stoffe  64

6.4.2  Senkung des Anteils an Eisen-Absorptions-Antagonisten  66

6.4.3  Vermeidung hoher Dosen anderer Ergänzungsstoffe  67

6.4.4  Anpassung der Zubereitungsmethoden  67

7  Zusammenfassung  68

8  Quellen  70

Abbildungsverzeichnis IV

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Abbildungsverzeichnis

1.1 Hämoglobin-Molekül 2 2 Eisenstoffwechsel des Menschen 5 2.1 Duodenum, Darmzotte, Epithelzelle 5 2.1.2.1 Häm-Molekül 7

2.1.2.2 Hämgebundene Eisenaufnahme 7

2.1.3.1 Aufnahme zweiwertigen Eisens 8

2.1.3.2 Aufnahme dreiwertigen Eisens 9

2.1.5 Intra- und extrazellulärer Eisentransport 12

2.1.6.1 Die Hepcidinsynthese in der Leber und ihre Effekte auf den Eisenmetabolismus 14

2.1.6.2 Verschiedene Signale regulieren die HAMP-Transkription in den Hepatozyten 15

2.1.6.3 Einfluss der Bindung von IRPs an IREs der mRNA auf die Translation wichtiger Transportmoleküle der intestinalen Eisenaufnahme 16

2.2.1.1 Membranständiger Transferrin-Rezeptor 18

2.2.1.2 Eisenaufnahme in parenchymatische Zellen 18

4.1.1 Eisenbedarf und Nahrungseisen bei Kindern und Jugendlichen 31

4.2.1 Tumore sind mit einem Netzwerk von Blutgefäßen bedeckt 34 5.1 Längsstreifung und Hohlnagelbildung bei schwerem chronischem Eisenmangel 50

5.2.1 Stomatitis im Unterlippenbereich 50 5.2.2 Glossitis 50 5.2.3 Mundwinkelrhagade 50 6.2 Effekt von EPO zusätzlich zur parenteralen Eisentherapie bei Colitis ulcerosa-assoziierter Anämie 62

Tabellenverzeichnis V

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Tabellenverzeichnis

3.3.3 Einteilung der Eisenmangelstadien 23

4.2.5 Steigender Eisenbedarf bei häufigem Blutspenden 38 4.4 Differentialdiagnose zwischen Anämie chronischer Erkrankungen (ACD) und Eisenmangelanämie aufgrund von Laborparametern 47

6.1.2 Vergleich ausgewählter parenteraler Eisenpräparate 61

VI

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Abkürzungsverzeichnis

Abb Abbildung BgVV Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin CHr Retikulozytenhämoglobin CRP C-reaktives Protein Dcytb Duodenales Cytochrom B DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie DMT1 divalent metal transporter 1

Fe ²⁺ Zweiwertiges Eisen

Fe ³⁺ Dreiwertiges Eisen FEP Erythrozytenprotoporphyrin Hb Hämoglobin

HCO ^3- Hydrogencarbonat HJV Hemojuvelin HYPO Anteil der hypochromen Erythrozyten IL-6 Interleukin 6 IMP Integrin-Mobilferrin-Parraferritin IRE iron regulatory element (Eisen-Regulationselement) IREG1 Iron regulated transporter 1 IRP iron regulatory protein (Eisen-Regulationsprotein) kDa Kilo Dalton MCH Mittlerer zellulärer Hämoglobingehalt MCHC Mittlere zelluläre Hämoglobinkonzentration MCV Mittleres zelluläres Volumen PNH Paroximale nächtliche Hämoglobinurie pg Picogramm S Schwefel sTfR soluble transferrin receptor (löslicher Transferrin-Rezeptor) TEBK Totale Eisenbindungskapazität TfR2 Transferritinrezeptor 2 TNF-α Tumor necrosis factor α TrS Transferrinsättigung ZNS Zentrales Nervensystem ZPP Zinkprotoporphyrin

Einleitung 1

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1 Einleitung

Eisenmangel ist die häufigste Mangelerkrankung beim Menschen. Weltweit leiden daran mehr als 3,5 Milliarden Menschen. Berechnungen der WHO zufolge gelten in Südostasien und Afrika etwa 45 % der Frauen im reproduktiven Alter als anämisch (WHO, 1999). In wirtschaftlich entwickelteren Ländern kommt Eisenmangelanämie seltener vor, ist aber dennoch die häufigste ernährungsbedingte Krankheit. In den USA und Mitteleuropa beträgt die Prävalenz für Eisenmangel ca. 10 % (Hallberg & Hulthen, 2002). Die vorliegende Recherche beschränkt sich auf den Eisenmangel unter Ernährungsbedingungen in westlichen Industrie-Nationen, da Ursachen, Nahrungszusammensetzung, allgemeine Ernährungslage, sowie

Therapiemöglichkeiten in Europa, den USA und Australien andere sind als in Entwicklungs- und Schwellenländern. Die Arbeit gibt einen Überblick über den derzeitigen Stand der Wissenschaft und aktuelle Ansätze im Forschungs- und therapeutischen Bereich. Im Fokus steht das Problem des Eisenmangels als Symptom und Ursache von Krankheiten, sowie die Therapiemöglichkeiten dieser Mangelerscheinung. Folgenden Fragen sollen im Verlauf dieser Arbeit beantwortet werden:

Welche Faktoren sind für die Entstehung eines Eisenmangels entscheidend?

Wie ist die Risikogruppe einer Eisenmangelanämie charakterisiert?

Welche Auswirkungen hat Eisenmangel auf Gesundheit und Wohlbefinden?

Wie kann man auf persönlicher, staatlicher und klinischer Ebene dem Problem des

Eisenmangels entgegenwirken?

Einleitung 2

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1.1 Funktion und Bedeutung von Eisen im menschlichen Organismus

Eisen ist das am häufigsten vorkommende Spurenelement im menschlichen Organismus. Fe ²⁺ und Fe ³⁺ -Komplexe sind in wässriger Lösung leicht zu Elektronentransfer-Reaktionen in der Lage. Durch die Fähigkeit, in verschiedenen Oxidationsstufen zu existieren, in Proteinen koordinative Bindungen einzugehen und reversibel an Liganden zu binden (vor allem Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel), ergibt sich die herausragende Bedeutung des Eisens in biologischen Redoxsystemen. Eisen ist deshalb für viele biochemische Reaktionsabläufe obligatorisch (Beard, 2001).

Die Hauptfunktion des Eisens im Organismus liegt im Sauerstofftransport. Als Zentralatom des Häms in Hämoglobin und Myoglobin bildet es die Grundlage des Transportes und der Speicherung von Sauerstoff im Körper. 70 % des Körpereisens sind im Hämoglobin gebunden. 10 % des Körpereisens liegen im Myoglobin vor, einem Muskelprotein, welches den Sauerstoff von der Zellmembran zu den Mitochondrien transportiert und ihn in der Zelle speichert (Carpenter & Mahoney, 1992).

Eisen ist außerdem ein Grundbestandteil der Cytochrome und Eisen-Schwefel-Enzyme, die in der Atmungskette in den Mitochondrien aller Körperzellen für den Energiestoffwechsel benötigt werden. Etwa 4 % des Körpereisens fungiert als Co-Faktor wichtiger Enzyme, wie z.B. Peroxidasen, Katalasen, Hydroxilasen Flavinenzymen, Oxydoreduktasen und Oxygenasen, die u.a. in der Kollagenbildung,

Einleitung 3

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dem Katecholaminstoffwechsel oder der Nukleinsäuresynthese eine Rolle spielen. Deshalb wirkt sich Eisenmangel besonders auf Zellen mit hoher Teilungs- und Erneuerungsrate aus, wie z.B. Schleimhautzellen.

In freier Form kann Eisen jedoch auf den Körper schädigend wirken, da es über die Fenton-Reaktion die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies katalysiert (Rosen et al., 1995). Freies Eisen kann in zellulären Systemen DNS, Lipide und Proteine reduzieren und so toxisch wirken. Daher existieren für die Eisenhomöostase präzise Regulationsmechanismen, welche die Konzentration des Eisens im Körper in streng definierten Grenzen halten.

10-25 % des Gesamteisens im Körper liegt in Depotform vor, gespeichert in Ferritin oder Hämosiderin (Brock et. al., 1994). Nur 0,1- 0,2 % des Körpereisens sind in Transferrin gespeichert (Wick et al., 1996).

Der Körper eines Erwachsenen benötigt pro Tag etwa 1 mg Eisen. Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung empfiehlt jedoch Jugendlichen und Erwachsenen eine Aufnahme von 10-12 mg/Tag (DGE, 2001). Diese Angabe gründet auf der Tatsache, dass die Resorptionsquote nur ca. 10 % des in der Nahrung enthaltenen Eisens beträgt und die Zufuhr entsprechend größer sein muss. Der menschliche Körper kann Eisen aus der Nahrung in verschiedenen Formen aufnehmen: Als anorganisches bzw. Nicht-Häm-Eisen oder als Häm-Eisen. Anorganisches Eisen kommt in der menschlichen Nahrung am häufigsten vor. In Nordamerika und Europa macht es 2/3 des Eisens in einer Standard-Diät aus. Das restliche Drittel Häm-Eisen stammt aus Hämoglobin und Myoglobin (Carpenter and Mahoney, 1992).

Häm-Eisen wird wesentlich besser aufgenommen als Nicht-Häm-Eisen: 30-60 % des aufgenommenen Eisens ist Häm-Eisen (Hallberg, 1981; Carpenter & Mahoney, 1992). In Mangelsituationen wird das Angebot des Nahrungseisens besser ausgenutzt und die Überführung von Depoteisen in Funktionseisen (Hämoglobin/Myoglobin) beschleunigt. Bei Eisenmangel kann die Resorptionsquote des Nicht-Häm-gebundenen Eisens auf 30 %, die resorbierte Eisenmenge von 1 mg/Tag auf 2-4 mg/Tag ansteigen (Rossander-Hulten, 1979). Bei Eisenüberladung kann sie auf 0,5 mg/Tag fallen (Miret et al., 2003). Die Resorptionsrate des Häms wird jedoch nicht beeinflusst (Hallberg et al., 1984).

Eisenstoffwechsel 4

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2 Eisenstoffwechsel

Dem menschlichen Körper werden bei Aufnahme einer Standard-Diät pro Tag ca. 10-15 mg Eisen zugeführt. Davon wird jedoch nur etwa ein Zehntel durch die Enterozyten im oberen Bereich des Dünndarmes aufgenommen. Das Eisen bindet an Transferrin und wird mit dem Blutstrom an seinen Bestimmungsort gebracht. Alle Körperzellen benötigen geringe Eisenmengen, u.a. für die Herstellung bestimmter Enzyme und zur Sauerstoffspeicherung. Besonders hoher Bedarf besteht im blutbildenden Gewebe, dem Knochenmark. Beim Eisenstoffwechsel ist vor allem die Rolle des Eisens als Bestandteil der Erythrozyten relevant. In der Erythropoese werden täglich ca. 30-40 mg Eisen zur Herstellung neuer Erythrozyten benötigt. Dieses Eisen stammt aus dem Abbau seneszenter Erythrozyten im mononuklearen Phagozytensystem der Milz und in den Kupffer-Zellen (Gewebemakrophagen der Leber) (Finch, 1970). Eine Hämoxigenase entfernt das zentrale Eisenatom des Häms. Dieses wird an der Oberfläche des Makrophagen von Transferrin aufgenommen und zum Knochenmark transportiert.

0,66 % des Körpereisens werden täglich auf diese Weise recycelt und nach einer Zwischenspeicherung in der Milz über den Blutkreislauf wieder an seine Verwendungsorte gebracht (Finch, 1970).

Ist Eisen im Überschuss vorhanden, werden bis zu 3 g (0-15 mg/kg) im Speichereisenpool, vor allem in Leber, Milz, Knochenmark und im retikuloendothelialen System, gespeichert (Beard, 2001). Die Konzentration des Gesamteisens im Körper beträgt ca. 30-40 mg/kg, abhängig von Alter und Geschlecht des Individuums und den betrachteten Geweben oder Organen (Beard, 2001).

Verloren gehen nur geringe Mengen: Ca. 1 mg verliert der Körper täglich durch die Ausscheidung von Körperflüssigkeiten und Abschilferung von (Schleim-)Hautzellen. Durch erhöhte Eisenaufnahme durch die erbliche Eisenspeicherkrankheit (hereditäre Hämochromatose) oder ständige Zufuhr von Fremdblut kann es zu schweren Organsiderosen, Leberzirrhose oder Diabetes kommen (Nielsen, 2003).

Eisenstoffwechsel 5

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Abbildung 2: Eisenstoffwechsel des Menschen (verändert nach Löffler & Petrides, 2003)

2.1 Intestinale Eisenabsorption

Die Aufnahme des Eisens aus der Nahrung erfolgt im Dünndarm (Duodenum, Jejenum, Ileum). Dort sind Transportsysteme in den Bürstensaum der Enterozyten integriert. Die Resorptionsrate ist im Duodenum am höchsten, die geringste Eisenabsorptionsrate findet man im Ileum (Nielsen & Gaedicke, 2006). Bei Eisenmangel erhöht sich die Resorption in den unteren Darmabschnitten.

Abbildung 2.1: Duodenum, Darmzotte, Epithelzelle (Enterozyten) (Campbell, 2004)

Eisenstoffwechsel 6

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Verschiedene Parameter beeinflussen die Rate der Eisenaufnahme (Hentze et al., 2004; Miret et al., 2003):

- die Eisenvorräte des Körpers

- die erythropoetische Aktivität des Knochenmarks

- die Hämoglobin-Konzentration im Blut

- der Sauerstoffgehalt des Blutes

- Entzündungen

- Schwangerschaft.

Die Eisenabsorption wird durch niedrige Eisendepots, gesteigerte Erythropoese, Schwangerschaft, Anämie oder Hypoxie begünstigt, während sich eine Entzündung im Körper negativ auf die Eisenaufnahme auswirkt. Eisen wird durch verschiedene Transportsysteme in unterschiedlichen Formen aufgenommen. Bisher wurden Transportsysteme für die Aufnahme von Häm-gebundenem Eisen, zweiwertigem, dreiwertigem Nicht-Häm-gebundenem Eisen, sowie Laktoferrin-gebundenem Eisen nachgewiesen. Die Aufnahmerate der verschiedenen Transportformen des Eisens ist sehr unterschiedlich. Dabei stellt die Absorption von Häm-Eisen die quantitativ wichtigste Form für den menschlichen Organismus dar (Bannermann, 1965; Hallberg & Solvell, 1967; Wheby et al., 1970).

2.1.1 Laktoferrin-gebundenes Eisen

In humaner Milch (Muttermilch) liegt eine hohe Konzentration an Laktoferrin vor, einem Transferrin-ähnlichem Transportmolekül, welches das Eisen in der Muttermilch bindet. Durch spezielle Laktoferrinrezeptoren am Enterozyten wird der Laktoferrin-Eisen-Komplex in die Zelle transportiert (Nielsen & Gaedicke, 2006). Das Eisen in der Muttermilch wird so zu ca. 50-75 % absorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Kuhmilcheisen ist mit 7-10 % dagegen eher gering, die Eisenabsorptionsrate aus Flaschenmilch ist mit 5-10 % am geringsten (Bergmann, 2005). Bakterielles Wachstum wird durch die Chelatierung des Eisens durch Laktoferrin verhindert, da potentiellen Erregern ein wichtiges Spurenelement unzugänglich gemacht wird (Ellison, 1994). Auch im Plasma und in Schleimhautsekreten findet sich Laktoferrin, wo es bakterio-, fungi- und virostatische Wirkung entfaltet (Jenssen, 2005).

Eisenstoffwechsel 7

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2.1.2 Häm-gebundenes Eisen

In tierischen Nahrungsmitteln wie Fisch, rotem Fleisch und Geflügel liegt Eisen zu 40 % an das Häm gebunden vor, welches die prosthetische Gruppe des Muskelproteins Myoglobin und des Sauerstofftransportproteins Hämoglobin darstellt.

Häm wird durch proteolytische Prozesse im Magen und durch Bauchspeichelenzyme im Dünndarm aus den Proteinen Hämoglobin und Myoglobin herausgelöst und in die Enterozyten aufgenommen (Hallberg, 1981). Globinabbauprodukte sind wichtig, um Häm im unpolimerisierten, absorptionsfähigen Zustand zu erhalten und erleichtern außerdem die Absorption des Nicht-Häm-Eisens (Conrad & Umbreit, 2000).

Häm-gebundenes Eisen (Häm-Fe 2+ ) wird durch den Transporter HCP1 in den Enterozyten aufgenommen. Intrazellulär wird der Porphyrinring in Eisen (Fe 2+ ) und Biliverdin gespalten, welches zu Bilirubin reduziert und apikal aus dem Enterozyten transportiert wird.

Eisenstoffwechsel 8

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Die Aufnahme erfolgt über HCP 1 (heme carrier protein 1), welches ähnlich wie ein bakterieller Metall-Tetracyclin-Transporter aufgebaut und in der

Bürstensaummembran des Enterozyten lokalisiert ist (Shayeghi et al., 2005). Im Enterozyten setzt eine Häm-Oxygenase das Fe ²⁺ -Ion aus dem Häm-Molekül frei, welches vom labilen intrazellulären Eisenpool aufgenommen wird. Biliverdin (der aufgebrochene Protoporphyrinring des Häms) wird weiter zu Bilirubin reduziert und danach mit dem Rezeptor zurück an die apikale Oberfläche des Enterozyten transportiert (siehe Abb. 2.1.2.2). Der Abbau des Häms zu Eisen und Biliverdin durch die Hämoxygenase in der Epithelzelle des Darms ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Absorption von Häm-gebundenem Nahrungseisen (Wheby and Spyker, 1981; Raffin et al., 1974). Da das Fe ²⁺ -Ion im Häm keine Wechselwirkungen mit anderen Eisen-bindenden Faktoren im Darm eingehen kann, lösen Hemmstoffe im Darminhalt keine negativen Effekte auf die Aufnahmerate des Häm-Eisens aus. Bei Eisenmangel ist die Häm-Eisen-Aufnahme erhöht (Roberts et al., 1993).

2.1.3 Nicht-Häm-gebundenes Eisen

Bei der Aufnahme Nicht-Häm-gebundenen Eisens unterscheidet man zwei Wege: Zum einen die Aufnahme von dreiwertigem Eisen über den Integrin-Mobilferrin-Paraferrin-Weg, zum anderen die Aufnahme von zweiwertigem Eisen über den Divalent-metal-transporter 1-Weg.

Zweiwertiges Eisen (Fe 2+ ) wird durch das Transportprotein DMT1 in die Darmepithelzelle aufgenommen. Dreiwertiges Eisen (Fe 3+ ) wird vorher durch die Ferrireduktase Dcytb reduziert. Der Na + /H + -Austauscher sorgt für einen leicht sauren pH an der Enterozytenmembran, um Eisen in Lösung zu halten.

Eisenstoffwechsel 9

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Mobilferrin (Mf) wandert an Mucinfäden aus den Darmepithelzellen aus, bindet dreiwertiges

Eisen (Fe 3+ ) und wird mit Hilfe von β 3 -Integrin (β3-I) in den Enterozyten zurück internalisiert. Intrazellulär wird Eisen durch Paraferritin, einem Protein-Komplex aus Mf, β3-I, DMT1, einer Flavinmonooxygenase und β 2 -Mikroglobulin, reduziert.

Anorganisches Eisen wird im sauren Milieu des Magens aus seiner Bindung mit Proteinen, Polyphosphaten, Phytat u.ä. freigesetzt und als Eisenhydroxid (Fe 2 O 3 ·3H 2 O) gelöst. Dreiwertiges Eisen wird zu zweiwertigem reduziert. Der pH-Wert des Magensaftes ist hierbei von großer Bedeutung. Ist die Sekretion von Magensaft deutlich eingeschränkt, so ist auch die Aufnahme von Nicht-Häm-gebundenem Eisen deutlich reduziert (Skikne et al., 1981). Neben der Magensäure hat auch das Mucin aus dem Duodenum Bedeutung bei der intestinalen Eisenaufnahme. Es bildet mit Eisen bei der Neutralisierung des Nahrungsbreis einen Komplex, das Gastroferrin (Powell et al., 1999), und transportiert es zu den duodenalen Eisenaufnahmesystemen. Durch Sekretion von HCO ^3- aus den Brunnerschen Zellen und den Gangzellen des Pankreas wird der pH-Wert des Nahrungsbreis im Duodenum innerhalb weniger Minuten von 1-2 auf 5-7 erhöht. Bei diesem pH-Wert sind nur Häm und Fe ²⁺ löslich. Die Aufnahme anorganischen Eisens aus der Nahrung wird in hohem Maße von anderen Nahrungsbestandteilen beeinflusst: tierische Proteine (außer Eier und Milchprodukte) (Layrisse et al., 1973), organische Säuren und bestimmte Vitamine (Vitamin A, Beta-Carotin, Vitamin C) (Gillooly et al., 1983; Ballot et al., 1987) halten Eisen-Ionen in Lösung und steigern so die Eisenaufnahme. Dagegen haben pflanzliche Proteine,

Eisenstoffwechsel 10

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pflanzliche Nicht-Stärke-Polysaccaride, Polyphenole, Phytat, sowie einige Mineralstoffe wie Calcium-Ionen und Phosphate eine inhibitorische Wirkung (Hallberg & Hulten, 2002). Relativ große Mengen an Nicht-Häm-gebundenem Eisen sind notwendig, um den täglichen Bedarf zu decken (Hallberg, 2001).

2.1.3.1 Die Fe 2+ -Aufnahme - Der Divalent-Metal-Transporter 1-Weg

Durch die Aktivität des Na ⁺ /H ⁺ -Austauschers der apikalen Zellmembran der Enterozyten besteht im Darmlumen an der Bürstensaummembran ein leicht saures Mikroklima (pH= max. 6-6.5), welches zum Erhalt des Eisens im zweiwertigen Zustand beiträgt und einen Protonengradienten zum Zellinneren hin aufrechterhält. Dies stellt die Triebkraft für die Absorption von Di- und Tripeptiden dar und energetisiert die Aufnahme zweiwertigen Eisens durch den in der apikalen Membran der Dünndarmzellen liegenden „divalent-metal-transporter 1“ (DMT 1) (Gunshin et al., 1997).

Das luminale Transmembranprotein DMT1 transportiert zweiwertiges Eisen protonengebunden in den Enterozyten (Gunshin et al., 1997), und benötigt deshalb einen zelleinwärts gerichteten Protonengradienten (Tandy et al., 2000). Bei Eisenmangel wird die Transkription der DMT1-mRNA, welche vor allem im Duodenum exprimiert wird, hochreguliert (Schumann et al., 1990). Da DMT1 auch in der Lage ist, andere divalente Metallionen wie Blei, Mangan, Cadmium, Nickel, Kupfer, Kobalt und Zink zu transportieren, kommt es bei Eisenmangel zu einer erhöhten Aufnahme von Schwermetallen (Park et al., 2002). Deshalb ist bei Vorliegen eines Eisenmangels die Gefahr einer Vergiftung mit Schwermetallen erhöht. Der tatsächliche Transport dieser Metalle in vivo ist jedoch umstritten (Garrick et al., 2003).

Größere Mengen Nahrungseisen liegen im Darm in dreiwertiger Form vor. Die Ferrireduktase Dcytb (Duodenales Cytochrom b) ist in der Bürstensaummembran lokalisiert und ragt mit ihrer Substratbindungsstelle in das Darmlumen hinein. Sie reduziert dreiwertiges zu zweiwertigem Eisen und schafft so die Grundlage für die weitere Aufnahme Nicht-Häm-gebundenen Eisens durch das eigentliche Transportprotein DMT1.

Eisenstoffwechsel 11

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2.1.3.2 Die Fe 3+ -Aufnahme - Der Integrin-Mobilferrin-Paraferrin-Weg

Im Gegensatz zum DMT1-Weg ist der IMP-Weg für das Eisen spezifisch (Conrad & Umbreit, 2001). In den schleimproduzierenden Becherzellen und außerhalb der Zellen im luminalen Mucin befindet sich eine signifikante Anzahl Eisentransportproteine. Die Transportproteine (Mobilferrin) werden aus intrazellulären Vesikeln durch Exozytose an den luminalen Mucinketten aus der Zelle freigesetzt. Dies vergrößert im Effekt die Austauschoberfläche und steigert die Menge an Darminhalt, die den Proteinen zugänglich ist. Dreiwertiges Eisen ist mit Mucin assoziiert (Conrad et al., 1992). Mucin bildet mit dem Eisen Chelate und bringt das ansonsten unlösliche dreiwertige Eisen in einen transportfähigen Zustand. Bindet ein Metallion an ein externalisiertes Protein, so wandert das Transportprotein mit dem gebundenen Eisen zurück zur Zelloberfläche. Das Eisen wird in die Zelle internalisiert, wobei der genaue Aufnahmemechanismus noch nicht charakterisiert ist. Vermutlich werden Komplexe aus Eisen und den Transportproteinen mit Hilfe eines luminalen Oberflächen-Proteins, des β 3 -Integrins, internalisiert (Simovich et al., 2002). Das Eisen wird danach an eine cytoplasmatische Ferrireduktase (Paraferritin) gebunden und zu Fe ²⁺ reduziert. Paraferritin ist ein großer Protein-Komplex (520 kDa) aus β 3 -Integrin, Mobilferrin, einer Flavinmonooxgenase, β 2 -Mikroglobulin und DMT1 (Umbreit et al., 1998) (siehe Abb. 2.1.3.2). Es nutzt NADPH als Energie- und Elektronenquelle.

2.1.4 Intrazellulärer Eisentransport im Enterozyten

Nachdem das Eisen in den Enterozyten aufgenommen worden ist, gelangt es in den labilen intrazellulären Eisenpool (McKie et al., 2001) Was genau diesen jedoch darstellt, ist nicht bekannt. Eventuell werden die Eisenionen an Chaperones ¹ gebunden, um in Lösung gehalten zu werden (Frazer & Anderson, 2005). Durch das Shuttle-Protein Mobilferrin wird Eisen innerhalb der Zelle transportiert (Löffler & Petrides, 2003). Die mögliche Rolle von DMT1, Apotransferrin und Hephaestin für den intrazellulären Eisentransport werden diskutiert, sind aber noch unklar (Frazer & Anderson; 2005). Eisen wird im Enterozyten abhängig vom Eisenvorrat des Körpers entweder in den zelleigenen Metabolismus eingeschleust, in Ferritin-Molekülen gespeichert oder ans Blut abgegeben. Wird das Eisen in mukosales Ferritin

¹ Hilfsproteine, die strukturstabilisierend auf Proteine wirken

Eisenstoffwechsel 12

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eingebaut, welches den zellulären Eisenspeicher der Enterozyten darstellt, wird es nach einigen Tagen zusammen mit den Enterozyten abgeschilfert und geht so der Resorption verloren. Diesen Vorgang bezeichnet man als physiologische Desquamation. Er stellt eine wichtige Regulationsmöglichkeit dar, da Eisen nicht über die Niere ausgeschieden werden kann. Wird das Eisen nicht dauerhaft in mukosalem Ferritin eingelagert, gelangt es durch das basolaterale Eisentransportprotein Ferroportin aus dem Cytosol des Enterozyten an die basolaterale Zelloberfläche ( Mc Kie et. al., 2000) (siehe Abb. 2.1.5).

2.1.5 Transport des Eisens an die basolaterale Enterozytenoberfläche

Innerhalb des Enterozyten wird Mobilferrin-gebundenes Eisen (Mf-Fe 2+ ) entweder durch Ferroportin ausgeschleust und durch Hephaestin (H) reduziert, so dass es im Interstitium von Apotransferrin (Tf) aufgenommen und zu seinem Bestimmungsort im Organismus transportiert werden kann; oder es wird in Ferritin gespeichert, so dass es nach einigen Tagen im abgeschilferten Enterozyten ausgeschieden wird.

Ferroportin (IREG1, MTP1, SLC40A1) vermittelt den Eisentransport vom Cytosol über die basolaterale Zellmembran des Enterozyten in das Interstitium. Es spielt außerdem beim Eisentransport in anderen Organen eine große Rolle, wie z.B. in Makrophagen (Donovan et al., 2005) und in der Plazenta bei der Eisenversorgung von der Mutter zum Kind (Donovan et al., 2000).

Hephaestin, eine kupferhaltige Serum-Ferroxidase, wird für das Ablösen des Eisens aus dem basolateralen Eisentransporter Ferroportin benötigt. Es oxidiert Eisen aus dem zweiwertigen in den dreiwertigen Zustand (Vulpe et al., 1999) und bereitet so