AUS DEM LEHRSTUHL FÜR INNERE MEDIZIN II

DIREKTOR: PROF. DR. MED. G. RIEGGER

DER MEDIZINISCHEN FAKULTÄT

DER UNIVERSITÄT REGENSBURG

Behandlung des steroidresistenten nephrotischen Syndroms

bei Minimal-Change-Glomerulonephritis (MCGN) oder

fokal sklerosierender Glomerulonephritis (FSGN)

mit Cyclosporin-A-Mikroemulsion oder Tacrolimus -

eine randomisierte Multicenterstudie

Inauguraldissertation zur

Erlangung des Doktorgrades

der Medizin

Medizinische Fakultät

der Universität Regensburg

vorgelegt von

Eva-Maria Wagner

aus Mainz

2007

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2

Dekan: Professor

Dr.

med.

M.

Nerlich

1. Berichterstatter:

Professor Dr. med. B. Krämer

2. Berichterstatter:

Priv.-Doz. Dr. med. M. Scherer

Tag der mündlichen Prüfung

:

07.01.2008

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3

Inhaltsverzeichnis

Seite

1. Einleitung

4

2.

Material

und

Methoden

11

2.1.

Allgemeines

11

2.2.

Minimal-Change

Glomerulonephritis

(MCGN)

11

2.2.1.

Gruppe

A:

Cyclosporin

A

13

2.2.2.

Gruppe

B:

Tacrolimus

13

2.3. Fokal segmental sklerosierende Glomerulonephritis

(FSGN)

14

2.3.1.

Gruppe

A:

Angiotensinrezeptorantagonist

15

2.3.2.

Gruppe

B:

Tacrolimus

15

3.

Ergebnisse

17

3.1.

Mitwirkende

Kliniken

17

3.2. Patientengut, Alters- und Geschlechtsverteilung 17

3.3.

Patientenverteilung

in

Studienprotokoll

17

3.4. Wesentliche Untersuchungsbefunde der Patienten zu Studienbeginn

18

3.4.1. Klinische und biochemische Charakteristika, Vorbehandlung

18

3.4.2.

Histopathologische

Analyse

22

3.5. Ergebnisse unter 1-jähriger Behandlung mit Tacrolimus/ einem

23

Angiotensinrezeptorantagonisten

3.6.

Begleitmedikation 27

3.7. Langzeitergebnisse der Gruppe MCGN B (Tacrolimus) 2 und 4 Jahre

28

nach Studienende

4. Diskussion

31

5.

Zusammenfassung

39

6.

Literaturverzeichnis 40

Anhang

46

---

4

1. Einleitung

Das nephrotische Syndrom ist ein Sammelbegriff für mehrere Symptome, die bei

verschiedenen Erkrankungen der Glomeruli auftreten. Kennzeichnend sind eine große

Proteinurie (>3,5 g/d), eine daraus resultierende Hypo- und Dysproteinämie mit Abnahme des

Plasmaalbumins, eine Hyperlipidämie und ausgeprägte Ödeme (4, 7, 23).

Die weitaus häufigste Ursache des nephrotischen Syndroms ist eine primäre, das heißt

idiopathische Glomerulonephritis. Diese wird überwiegend immunologisch vermittelt und

befällt beide Nieren. Bei etwa 20 % der Fälle liegt ein sekundäres nephrotisches Syndrom vor.

Hier sind die Grundkrankheit und/ oder das auslösende Agens bekannt (10).

Die Klassifikation der primären Glomerulonephritisformen erfolgt anhand eines

feingeweblichen Befundes (35). Differenzierungsmerkmale sind u.a. ein diffuser Befall aller

oder fokaler Befall einzelner Glomeruli, des weiteren ein segmentaler oder globaler Befall

eines einzelnen Glomerulums. Folgende Formen werden unterschieden:

a) mesangioproliferative Glomerulonephritis mit glomerulären IgA-Ablagerungen

(IgA-Nephropathie) oder ohne

b) minimal-change- Glomerulonephritis

(MCGN)

c) fokal-segmental sklerosierende Glomerulonephritis

(FSGN)

d) membranöse Glomerulonephritis

e) membranoproliferative (mesangiokapilläre) Glomerulonephritis-Typ I, -Typ II,

-TypIII

f) Antibasalmembran-Antikörper Glomerulonephritis ohne Lungenbeteiligung

g) immunhistologisch negative, ANCA-positive Glomerulonephritis

Ursachen für eine sekundäre Glomerulonephritis oder glomeruläre Schädigung sind eine

diabetische Nephropathie, eine Systemerkrankung wie ein systemischer Lupus

erythemathodes oder andere Kollagenosen, maligne Tumoren (Lymphome, multiples

Myelom, Karzinome), Infektionen (nach Streptokokkeninfektionen, bei HIV, HBV, HCV),

Medikamente wie Penicillamin, eine Amyloidose oder eine kongenitale Erkrankung im

Rahmen von Morbus Alport.

Gemeinsam ist allen Formen die erhöhte Permeabilität der glomerulären Kapillarwand für

Plasmaproteine mit konsekutiver Proteinurie. Die verschiedenen Mechanismen, die für die

Dyslipoproteinämie in Form einer Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, erhöhtem

LDL, erniedrigtem HDL und erhöhtem Lipoprotein a verantwortlich sind, konnten bisher

nicht vollständig erforscht werden. Der herabgesetzte onkotische Plasmadruck stimuliert, so

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5

wird vermutet, die hepatische Synthese von Cholesterin und Apolipoprotein-B-haltigen

Lipoproteinen (28, 30).

Die Krankheitsbilder der MCGN und FSGN werden im Folgenden ausführlicher beschrieben.

MCGN:

Die MCGN ist im Erwachsenenalter mit 15 bis 25 % ein häufiger Grund für ein nephrotisches

Syndrom, bei Kindern und Jugendlichen sogar die Hauptursache (23). Es handelt sich um eine

meist idiopathische Erkrankung der Glomeruli, die lichtmikroskopisch als unauffällig

imponieren (7, 23) (Abb. 1), aber bei einer Immunfluoreszenzuntersuchung mesangiale

Ablagerungen von u.a. IgM und C3-Komplement nachweisbar sind (2) (Abb.2).

Elektronenmikroskopisch verschmelzen die Podozyten miteinander (10, 15, 29) (Abb. 3), was

zu einem Verlust der negativen Ladung der Basalmembran führt. Hierdurch sind wiederum

niedermolekulare Proteine wie Albumin in der Lage, die Basalmembran zu durchdringen (28).

Die tubuläre Rückresorptionskapazität wird überbelastet. Es resultiert eine selektive

Proteinurie.

Die Hauptsymptome der MCGN sind das akut einsetzende nephrotische Syndrom stets ohne

eine begleitende Niereninsuffizienz mit einer selektiven Proteinurie von bis zu 20 g/d bei

schweren Verläufen (10). Bei einem Drittel der Erwachsenen kommt noch eine Hypertonie

hinzu. Typische Befunde im Urin sind die selektive Proteinurie, zahlreiche hyaline und

granulierte Zylinder, selten Erythrozyten und nie Leukozyten. Zur Bestätigung der

Verdachtsdiagnose ist immer eine Nierenbiopsie erforderlich (7).

Abbildung 1: MCGN (HE-Färbung)

typischer Befund

bei MCGN:

unauffälliges

Glomerulum

(Jennette)

---

6

Abbildung 2: MCGN (Immunfloureszenz)

Mesangiale

Ablagerungen von

IgM- und C3-

Komplement

(15)

Abbildung 3: MCGN (Elektronenmikroskop)

beinahe

vollständiger Verlust

der viszeralen

epithelialen

Podozyten,

Verdichtung des

epithelialen

Zytoskeletts nahe

der Basallamina

(15)

---

7

FSGN:

Bei 10 bis 20 % aller Patienten mit nephrotischem Syndrom liegt ursächlich eine FSGN vor

(23, 41). Typisch bei dieser Erkrankung sind die schon im Lichtmikroskop erkennbare

Hyalinisierung und Sklerosierung der betroffenen Glomeruli (7, 10) (Abb.4). In ihrer Zahl

und Bedeutung steigend ist die sekundäre FSGN verursacht durch HIV-Infektionen,

Heroinabusus, eine abgeheilte rapid-progressive Glomerulonephritis mit fokalen Läsionen,

eine ausgeprägte Adipositas und die Endstadien chronischer Nephropathien (23). Die

Ursache der FSGN ist bisher weitgehend ungeklärt (5, 23). Diskutiert wird ein extrarenaler

Faktor in Form eines zirkulierenden 50 000 D schweren Faktors, der eine Steigerung der

glomerulären Permeabilität verursacht und eine segmentale Vernarbung hervorruft (28).

Die Symptome der FSGN ähneln denen der MCGN, jedoch kommt hier eine Hämaturie und

Hypertonie häufiger vor, der Urinbefund wird bestimmt durch eine unselektive Proteinurie

und Mikrohämaturie mit Akanthozyten >5%. Feingeweblich erkennbar sind außer der

segmentalen Sklerose immunfluoreszenzoptisch diffuse Ablagerungen von IgG, IgM und

auch C3-Komplement (10, 23) (Abb. 5). Analog zu der MCGN findet sich

elektronenmikroskopisch ein diffuser Verlust der Podozyten (Abb.6) (15).

Der Langzeitverlauf der FSGN ist im Gegensatz zu dem der MCGN ungünstig (29). Bei fast

allen Patienten endet die Erkrankung in einer terminalen Niereninsuffizienz innerhalb von

sechs Jahren (4, 6). Ein großes Problem ist auch die nach Nierentransplantation mit 30-50%

häufige Rekurrenz der Erkrankung und die daraus resultierende schlechte Langzeitprognose

des Transplantats (10).

Abbildung 4: FSGN (PAS-Färbung)

perihiläre Sklerose

mit hyalin- und

fettgefüllten

Vakuolen und

Adhäsion an der

Bowman-Kapsel

(15)

---

8

Abbildung 5: FSGN (Immunfloureszenz)

Ablagerung von

C3 und IgM im

Bereich der

Sklerosezone

(15)

Abbildung 6: FSGN (Elektronenmikroskop)

weitgehend normales

Kapillargefäß links

mit einem diffusen

Verlust der Podozyten,

rechts Sklerosezone

mit elektronendichtem

Material (entspricht

hyalinen

Ablagerungen im

Lichtmikroskop) und

lipidgefüllten

Vakuolen

(15)

---

9

Therapiekonzept:

Die Behandlung beider Erkrankungen weist eine Reihe von Parallelen auf, sie besteht

zunächst in einer symptomatischen Therapie des nephrotischen Syndroms mit dem Ziel der

Reduktion der Proteinurie, der Behandlung des arteriellen Hypertonus, der Verbesserung der

Diurese und der Lipidsenkung. Zur speziellen Therapie gehören im Wesentlichen Steroide (1,

2, 5, 7, 10, 13, 14, 36, 41) und das Immunsuppressivum Cyclosporin A (6, 20, 29, 34, 36).

Das aktuelle therapeutische Vorgehen wird zu Beginn des Kapitels ,,Diskussion"

ausführlicher beschrieben. Immer häufiger zeigen beide Erkrankungen allerdings eine

Therapieresistenz für Glukokortikosteroide und auch ein Nichtansprechen auf Cyclosporin A.

Hieraus ergibt sich für eine Reihe von Patienten eine problematische Situation in der

Behandlung ihrer Grunderkrankung, wenn nämlich die üblicherweise eingesetzten

Medikamente nicht mehr wirken. Ein möglicher Ausweg ist Tacrolimus, ein

Immunsuppressivum, das bei der Transplantation solider Organe eingesetzt wird (31, 36, 37).

Bei Einzelfallbeobachtungen und ersten klinischen Studien zeigten sich Hinweise auf ein

Ansprechen der steroidresistenten Glomerulonephritis auf Tacrolimus (18, 19, 21, 26, 31, 32,

37, 40). Seine immunsuppressive Wirkung ist etwa 100-mal höher als die von Cyclosporin A

(8).

Bei dem Immunsuppressivum Cyclosporin A (Sandimmun optoral®) handelt es sich um ein

zyklisches Polypeptid, das von dem Pilz Tolypocladium inflatum gams produziert wird und

äußerst wichtig in der Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen ist (3). Es zeigt im Gegensatz zu

Kortikoiden und zytotoxischen Substanzen eine selektive immunsuppressive Wirkung mit

allerdings geringer therapeutischer Breite, weshalb eine regelmäßige Spiegelbestimmung im

Vollblut mit genauer Dosisanpassung obligat ist. Die Wirkung dieses Medikamentes erfolgt

über die Hemmung der Produktion und Sezernierung von Interleukin-2 aus T-Helfer-Zellen

(31), einem Kommunikationsprotein zur Immunregulation. Daraus resultiert eine

Unterdrückung der T-Lymphozyten-Aktivierung und dadurch die Hemmung der zellulären

Immunantwort. Detailliert wirkt Cyclosporin A über eine Bindung an Immunophilin und als

Komplex wiederum an Calcineurin (4, 9). Daraus resultiert die Blockade der über mehrere

Zwischenschritte verlaufenden Calcium-abhängigen intrazellulären Signalübertragung zum

Nucleus (18). Jedoch hat das Medikament auch zahlreiche Nebenwirkungen, u.a. wirkt es

nephrotoxisch, neurotoxisch, hepatotoxisch und kann auch einen Blutdruckanstieg bis zu

einer manifesten Hypertonie bedingen. Darüber hinaus wurden Gingivahyperplasien,

Hirsutismus, Haarausfall, Hyperkaliämien, eine erhöhte Infektanfälligkeit und auch eine

erhöhte Neigung für Malignome beschrieben (29). Außerdem muss die Interaktion mit

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10

zahlreichen anderen Medikamenten bei der Gabe und Dosierung beachtet werden. Die

Indikation für eine Cyclosporin-A-Gabe ist neben dem steroidabhängigen und

steroidresistenten nephrotischen Syndrom die Organtransplantaion, die

Knochenmarkstransplantation und die Graft-versus-Host-Krankheit, aber auch die schwere

endogene Uveitis, die schwere therapieresistente Psoriasis und die schwere therapieresistente

atopische Dermatitis.

Das Immunsuppressivum Tacrolimus (FK 506, Prograf®) ist ein aus Streptomyces

tsukubaensis isoliertes Makrolid, dessen Wirkmechanismus ähnlich dem vom Cyclosporin A

ist (32). Es hemmt die IL-2-Produktion und ­Sezernierung (31) über die Bindung an das FK-

bindende Protein und als Komplex genau wie Cyclosporin A über die Bindung an

Calcineurin. Seine immunsuppressive Wirkung ist jedoch deutlich stärker als die von

Cyclosporin A (32). Tacrolimus verfügt aber ebenfalls über eine stark variable

Pharmakokinetik und zahlreiche komplexe Arzneimittelinteraktionen über das Cytochrom

P450 wie auch das Medikament Cyclosporin A. Die unerwünschten Arzneimittelinteraktionen

ähneln denen von Cyclosporin A, ein wichtiger Unterschied ist aber die gegenüber

Cyclosporin A häufiger vorkommende Diabetogenität (29). Beide Medikamente sollten nicht

miteinander kombiniert werden.

Die Indikationen für Tacrolimus sind streng determiniert. Es ist lediglich zugelassen für die

Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach Nieren- und Lebertransplantation und die

steroidresistente Transplantatabstoßung unter Cyclosporin A bzw. eine Umstellung wegen

Cyclosporinunverträglichkeit (29). Ein Einsatz bei steroidresistenter Glomerulonephritis fand

bisher nur in wenigen klinischen Studien statt (18, 21, 26, 31, 32, 37, 40). Eine amtliche

Zulassung bei dieser Indikation liegt noch nicht vor. In der hier dargestellten Studie soll auf

der Basis einzelner bisher vorliegender Literaturdaten der Effekt von Tacrolimus bei MCGN

und FSGN weiter überprüft und mit dem von Cyclosporin A verglichen werden. Es handelt

sich dabei um eine randomisierte klinische Multicenter-Studie an insgesamt 10 Patienten mit

MCGN oder FSGN. Die Studienleitung lag bei Herrn Prof. Dr. B. Krämer, Nephrologische

Abteilung der II. Medizinischen Klinik der Universitätsklinik Regensburg.

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11

2. Material und Methoden

2.1. Allgemeines

Einschlusskriterien

waren ein Nephrotisches Syndrom (Proteinurie > 3,5 g/24h bei

dreimaliger konsekutiver Messung) auf dem Boden einer primären Glomerulonephritis mit

einem Serumkreatininwert von < 2 mg/dl beim erwachsenen Patienten.

Zu den

Ausschlusskriterien

zählten eine sekundäre Glomerulonephritis z.B. im Rahmen

maligner Erkrankungen oder Systemerkrankungen, ein erhöhtes Risiko der durchzuführenden

immunsuppressiven Therapie bei z.B. chronischen, nicht beherrschbaren Infektionen oder

einer vorbestehenden Knochenmarksschädigung, potentiell lebensbedrohliche

Begleiterkrankungen und Non-Compliance.

Folgende

Studienabbruchkriterien

wurden festgelegt:

a) der Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 100%, wobei eine Nierenbiopsie zur

Klärung der Frage, ob es sich um einen Tacrolimus- oder Cyclosporin A-Schadens

handelt, wünschenswert ist.

b) ein schwerstes, symptomatisches nephrotisches Syndrom ohne Ansprechen nach

sechsmonatiger Therapie nach Randomisierung als Studienabbruchkriterium, wobei

die weitere Therapie nach Studienabbruch freigestellt war, die Patienten aber

weiterhin im Rahmen der Studie verfolgt wurden.

c) nicht tolerable Nebenwirkungen der Therapie, wie z.B. schwere Neurotoxizität,

schwere Infektionen oder eine diabetische Entgleisung.

2.2. Minimal-Change-Glomerulonephritis (MCGN-Gruppe)

In der MCGN-Gruppe erfolgte zunächst ein Therapieversuch mit Prednisolon (Decortin H®)

in der Dosierung von 1 mg/kg KG/d für 6 Wochen bzw. bis einschließlich 14 Tage nach

Ansprechen der Therapie (24 h Proteinurie < 1 g). Danach wurde die Kortikosteroiddosis

stufenweise reduziert (wöchentliche Reduktion zunächst um 15 mg bis auf 20 mg/d, dann

weitere wöchentliche Reduktion um jeweils 5 mg). Bei einem Rezidiv (Proteinuire > 3,5 g/24

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12

h bei dreimaliger konsekutiver Messung) innerhalb von zwölf Monaten oder

Steroidabhängigkeit wurde diese Therapie in gleicher Weise wiederholt. Wenn diese

Behandlung keine Rezidivfreiheit zur Folge hatte, wurde eine Re-Biopsie mit mindestens acht

zu beurteilenden Glomeruli und einer Beurteilung durch einen erfahrenen Nephropathologen,

im Zweifelsfalle in Rücksprache mit den Referenzpathologen Prof. Dr. Helmchen, Hamburg

oder Prof. Dr. Gröne, Göttingen durchgeführt. Falls es auf diese Therapie zu keinem

Ansprechen innerhalb von sechs Wochen (Steroidresistenz) oder zu einem wiederholten

Rezidiv innerhalb von einem Jahr kam, erfolgte eine Randomisierung in zwei Gruppen. Bei

Steroidresistenz der initialen Steroidtherapie erfolgte keine Wiederholung der Therapie mit

Prednisolon, sondern eine Weiterbehandlung mit Cyclosporin A oder Tacrolimus. Die

Gruppenzuteilung erfolgte randomisiert und blind mittels verschlossener, nummerierter

Umschläge, welche die jeweils anzuwendende Therapie enthielten. Die Randomisierung

erfolgte durch die Universitätsklinik Tübingen.

Kontrolluntersuchungen der Patienten sollten nach Möglichkeit alle acht Wochen

durchgeführt werden. Dabei wurden bestimmt: Blutdruck, Vollblutspiegel von Cyclosporin A

oder Tacrolimus, die Proteinausscheidung im 24 Stunden-Sammelurin, endogene

Kreatininclearance, Serumkreatinin, Serumgesamteiweiß, Serumalbumin, Serumglukose,

Serumcholesterin, Serumtriglyceride und HbA1c. Die Blutdruckmessung wurde

standardisiert am sitzenden Patienten dreimal hintereinander nach fünfminütiger Ruhe nach

Riva Rocci (mmHg) durchgeführt.

Desweiteren sollte zu Beginn der Studie, nach einem Jahr und nach zwei Jahren eine 24

Stunden-Blutdruckmessung mit z.B. 20minütigen Messintervallen während des Tages und

einstündigen Messintervallen während der Nacht durchgeführt werden. Die Patienten sollten

darüber hinaus nach acht Wochen und einem Jahr einen Fragebogen zur

Therapieverträglichkeit ausfüllen. Im Falle einer arteriellen Hypertonie (systolischer

Blutdruck 140 mmHg, diastolischer Brutdruck 90 mmHg) oder einer

Fettstoffwechselstörung erfolgte eine entsprechende standardisierte Therapie: bei einer

arteriellen Hypertonie wurde ein Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist verabreicht, bei einer

Hypercholesterinämie (Behandlungsindikation LDL-Cholesterin 160 mg/dl,

Behandlungsziel < 190 mg/dl, Dosissteigerung bis zur halbmaximalen Dosis des CSE-

Hemmers) ein CSE-Hemmer. Falls diese Medikamente nicht ausreichten, sollte die

antihypertensive Therapie durch

a) Torasemid (10 mg/d),

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13

b) einen langwirksamen Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (z.B. Amlodipin 5-10 mg/d),

jedoch nicht Mibefradil und

c) durch einen langwirksamen Betarezeptorenantagonisten (z.B. Bisoprolol 5-10 mg/d)

ergänzt werden.

Dabei lag der zu erreichende Zielblutdruck unter einem mittleren arteriellen Druck (MAP)

von 100 mmHg. Eine cholesterin- und proteinarme Diät im Rahmen einer Diätberatung wurde

bei allen Patienten befürwortet, war jedoch nicht obligat. Sie wurde auch nicht durch eine

Proteinrestriktion festgelegt oder z.B. mittels einer Stickstoffausscheidung im Urin

kontrolliert. Eine Kontrollnierenbiopsie unter oder nach der Therapie mit Cyclosporin A bzw.

Tacrolimus war wünschenswert, wenn Zweifel an der Grunderkrankung bestanden oder

nephrotoxische Nebenwirkungen der Therapie vermutet wurden.

2.2.1. Gruppe A: Cyclosporin A

Die vorbestehende Prednisolon-Behandlung musste bei Therapiebeginn mit Cyclosporin A

über einen Zeitraum von höchstens 8 Wochen ausgeschlichen worden sein.

Die Cyclosporin A-Dosis wurde so angepasst, dass der Vollblutspiegel sich in einem Rahmen

von 100 bis 150 µg/l bewegte. Die Initialdosis lag bei 4 mg/kg KG, aufgeteilt in zwei Dosen à

2 mg/kg KG p.o.

Die Therapiedauer betrug 1 Jahr, wobei die Nachbeobachtungsdauer ebenfalls mindestens ein

Jahr betrug.

Endpunkte waren eine komplette Remission mit < 0,2 g Eiweiß/24 h, eine partielle Remission

mit < 3,5 g Eiweiß/24 h und eine normale Nierenfunktion mit einem Serumkreatinin von

unter 1,2 mg/dl

2.2.2. Gruppe B: Tacrolimus

Wie in Gruppe A musste die vorbestehende Prednisolon-Behandlung bei Therapiebeginn mit

Tacrolimus über einen Zeitraum von höchstens 8 Wochen ausgeschlichen worden sein.

Die Dosierung von Tacrolimus wurde so gewählt, dass eine Konzentration im Vollblut von

3,5 bis 8 µg/l erreicht wurde. Die Initialdosis betrug 0,1 mg/kg KG, aufgeteilt in zwei Dosen à

0,05 mg/kg KG.

Die Therapiedauer lag ebenfalls bei 1 Jahr und mindestens einem weiteren Jahr

Nachbeobachtungszeit.

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14

Die Endpunkte waren eine komplette Remission mit < 0,2 g Eiweiß/24 h, eine partielle

Remission mit < 3,5 g Eiweiß/24 h und eine normale Nierenfunktion mit einem

Serumkreatinin von unter 1,2 mg/dl.

2.3. Fokal segmental sklerosierende Glomerulonephritis (FSGN-Gruppe)

Hier bestand die Therapie zunächst in einer Prednisolon-Gabe in einer Dosierung von 1,0

mg/kg KG/d über zwölf Wochen bzw. bis einschließlich 14 Tage nach Ansprechen der

Therapie (24 h Proteinurie < 1 g). Danach wurde die Dosis stufenweise reduziert

(wöchentliche Reduktion beginnend bei 15 mg bis auf 20 mg, dann weitere wöchentliche

Reduktion um jeweils 5 mg). Im Gegensatz zur MCGN-Gruppe wurde bei einem Rezidiv

diese Therapie nicht wiederholt. Sprach der Patient auf diese Therapie nicht an

(Steroidresistenz) oder erlitt ein Rezidiv, so erfolgte eine Randomisierung in zwei Gruppen.

Die Reihenfolge der Therapien wurde auch hier durch eine Zufallszahlentabelle zentral

festgelegt.

Kontrolluntersuchungen der Patienten sollten wie in der MCGN-Gruppe nach Möglichkeit

alle acht Wochen durchgeführt werden. Dabei wurden bestimmt: Blutdruck, Vollblutspiegel

von Cyclosporin A oder Tacrolimus, die Proteinausscheidung im 24 Stunden-Sammelurin,

endogene Kreatininclearance, Serumkreatinin, Serumgesamteiweiß, Serumalbumin,

Serumglukose, Serumcholesterin, Serumtriglyceride und HbA1c. Die Blutdruckmessung

wurde standardisiert am sitzenden Patienten dreimal hintereinander nach fünfminütiger Ruhe

nach Riva Rocci durchgeführt.

Desweiteren sollte analog zur MCGN-Gruppe zu Beginn der Studie, nach einem Jahr und

nach zwei Jahren eine 24 Stunden-Blutdruckmessung mit z.B. 20minütigen Messintervallen

während des Tages und einstündigen Messintervallen während der Nacht durchgeführt

werden. Die Patienten sollten darüber hinaus nach acht Wochen und einem Jahr einen

Fragebogen zur Therapieverträglichkeit ausfüllen. Im Falle einer arteriellen Hypertonie

(systolischer Blutdruck 140 mmHg, diastolischer Brutdruck 90 mmHg) oder einer

Fettstoffwechselstörung erfolgte eine entsprechende standardisierte Therapie: bei einer

arteriellen Hypertonie wurde ein Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist verabreicht, bei einer

Hypercholesterinämie (Behandlungsindikation LDL-Cholesterin 160 mg/dl,

Behandlungsziel < 190 mg/dl, Dosissteigerung bis zur halbmaximalen Dosis des CSE-

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15

Hemmers) ein CSE-Hemmer. Falls diese Medikamente nicht ausreichten, sollte die

antihypertensive Therapie durch

a) Torasemid (10 mg/d),

b) einen langwirksamen Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (z.B. Amlodipin 5-10 mg/d),

jedoch nicht Mibefradil und

c) durch einen langwirksamen Betarezeptorenantagonisten (z.B. Bisoprolol 5-10 mg/d)

ergänzt werden.

Dabei lag der zu erreichende Zielblutdruck unter einem mittleren arteriellen Druck (MAP)

von 100 mmHg. Eine cholesterin- und proteinarme Diät im Rahmen einer Diätberatung wurde

bei allen Patienten befürwortet. Sie war auch in dieser Gruppe jedoch nicht obligat und wurde

auch nicht durch eine Proteinrestriktion festgelegt bzw. mittels einer Stickstoffausscheidung

im Urin kontrolliert. Eine Kontrollnierenbiopsie unter oder nach der Therapie mit Tacrolimus

war wünschenswert, wenn Zweifel an der Grunderkrankung bestanden, die Niereninsuffizienz

progredient war oder nephrotoxische Nebenwirkungen der Therapie vermutet wurden.

2.3.1. Gruppe A: Angiotensinrezeptorantagonist

Die vorbestehende Prednisolon-Behandlung musste zu Therapiebeginn über einen Zeitraum

von höchstens 8 Wochen ausgeschlichen worden sein.

In dieser Kontrollgruppe war ein Angiotensinrezeptorantagonist obligat, ein CSE-Hemmer

konnte bei Bedarf gegeben werden.

Die Therapiedauer betrug ein Jahr, wobei die Nachbeobachtungsdauer ebenfalls mindestens

ein Jahr betrug mit einer Fortführung der Angiotensinrezeptorantagonist- und auch

gegebenenfalls der CSE-Hemmer-Therapie.

Die Endpunkte waren eine komplette Remission mit < 0,2 g Eiweiß/24 h, eine partielle

Remission mit < 3,5 g Eiweiß/24 h, eine normale Nierenfunktion mit einem Serumkreatinin

von unter 1,2 mg/dl und eine Verdopplung des Serumkreatinins.

2.3.2. Gruppe B: Tacrolimus

Wie in Gruppe A musste die vorbestehende Prednisolon-Behandlung zu Therapiebeginn mit

Tacrolimus über einen Zeitraum von höchstens 8 Wochen ausgeschlichen worden sein.

Die Dosierung von Tacrolimus wurde so gewählt, dass eine Konzentration im Vollblut von

3,5 bis 8 µg/l erreicht wurde. Die Initialdosis betrug 0,1 mg/kg KG, aufgeteilt in zwei Dosen à

0,05 mg/kg KG.

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16

Darüber hinaus war ein Angiotensinrezeptorantagonist obligat, ein CSE-Hemmer konnte bei

Bedarf verabreicht werden.

Die Therapiedauer bezogen auf Tacrolimus lag ebenfalls bei 1 Jahr und mindestens einem

weiteren Jahr Nachbeobachtungszeit.

Die Endpunkte waren eine komplette Remission mit < 0,2 g Eiweiß/24 h im Urin, eine

partielle Remission mit < 3,5 g Eiweiß/24 h im Urin, eine normale Nierenfunktion mit einem

Serumkreatinin von unter 1,2 mg/dl und eine Verdopplung des Serumkreatinins bezogen auf

den Ausgangswert.

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17

3.

Ergebnisse

3.1. Mitwirkende Kliniken

In die Studie eingeschlossen wurden 10 Patienten aus folgenden Kliniken: Klinikum der

Universität Regensburg, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II (2 Patienten);

Universitätsklinikum Tübingen, Medizinische Klinik und Poliklinik, Abteilung Innere

Medizin III (2 Patienten); Medizinische Universitätsklinik Würzburg, Abteilung für Innere

Medizin (2 Patienten); Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin III (1 Patient);

Medizinische Universität zu Lübeck, Medizinische Klinik I (2 Patienten); Medizinische

Einrichtungen der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Medizinische Klinik und Poliklinik

(1 Patient).

3.2. Patientengut, Alters- und Geschlechtsverteilung

Bei den 10 in die Studie eingeschlossenen Patienten handelt es sich um 7 Frauen und 3

Männer mit der histologisch gesicherten Diagnose eines Nephrotischen Syndroms aufgrund

einer MCGN oder FSGN. Das Alter der Patienten betrug im Median 44,5 (27 bis 62) Jahre bei

Einschluss in die Studie.

3.3. Patientenverteilung in Studienprotokoll

Die 10 in die Studie eingeschlossenen Patienten wurden wie folgt verteilt:

MCGN: 4

Gruppe A: 0

Gruppe B: 4

FSGN: 6

Gruppe A: 3

Gruppe B: 3

---

18

3.4. Wesentliche Untersuchungsbefunde der Patienten zu Studienbeginn

3.4.1. Klinische und biochemische Charakteristika, Vorbehandlung

Die wichtigsten klinischen und biochemischen Charakteristika aller 10 Patienten sind in

Tabelle 1, 2 und 3 aufgeführt.

Folgende Normalwerte bezüglich der klinisch-chemisch bestimmten Laborparameter gelten:

Kreatinin i.S. (mg/dl):

< 1,36

Protein i.U. (g/d):

< 0,15

Glucose i.S. (mg/dl):

70 -100

Cholesterin i.S. (mg/dl):

< 200

Albumin i.S. (g/dl):

3,5 ­ 5,5

In die MCGN-Gruppe A (Cyclosporin A) wurde kein Patient randomisiert. Die Daten der

MCGN-Gruppe B (Tacrolimus) sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: MCGN-Gruppe B (Tacrolimus)

Patienten

(Initialen)

R.G.

K.B.

L.A.

G.I.

Mittelwert

Alter

(Jahre)

56 32 39 36 40,75

RR

systolisch

(mmHg)

130 100 120 100

112,5

RR

diastolisch

(mmHg) 80 60 85 70 73,75

Kreatinin

i.S.

(mg/dl)

1,9 0,69 0,8 0,6

0,998

Protein

i.U.

(g/d)

7,8

2,8

11,04

0,52

5,54

Glucose

i.S.

(mg/dl)

102

97

95

102

99

Cholesterin

i.S.

(mg/dl)

365 380 268 172

296,25

Albumin

i.S.

(g/dl)

1,8 3,4 3,1 3,4

2,9

---

19

Bei den Patienten mit FSGN wurden je drei in die Gruppe A (Angiotensinrezeptorantagonist)

und in die Gruppe B (Tacrolimus) randomisiert. Die Ergebnisse finden sich in den Tabellen 2

und 3.

Tabelle 2: FSGN-Gruppe A (Angiotensinrezeptorantagonist)

Patienten

(Initialen)

S.E.

M.C.

B.P.

Mittelwert

Alter

(Jahre)

43

35

39

39

RR systolisch (mmHg)

125

*

125

125

RR diastolisch (mmHg)

80

*

90

85

Kreatinin i.S.

(mg/dl)

1,04 1,76 1,04

1,28

Protein

i.U.

(g/d)

6,5

1,04

3,4

3,65

Glucose

i.S.

(mg/dl)

100

113

79

97

Cholesterin

i.S.

(mg/dl)

322 * 288

305

Albumin i.S. (g/dl)

3,13 4,2

4,5

3,94

* wurde bei Randomisierung nicht bestimmt

Tabelle 3: FSGN-Gruppe B (Tacrolimus)

Patienten (Initialen)

B.M. H.D. K.M.

Mittelwert

Alter

(Jahre)

62

27

41

43,3

RR

systolisch

(mmHg)

140 130 110

127

RR

diastolisch

(mmHg) 80 80 70 77

Kreatinin i.S.

(mg/dl)

0,84

0,8

0,73

0,79

Protein

i.U

(g/d)

20,0

5,3

3,0

9,4

Glucose

i.S.

(mg/dl)

230

140

96

155

Cholesterin

i.S.

(mg/dl)

* 450 324

387

Albumin i.S. (g/dl)

1,4

1,8

3,9

2,4

*

wurde bei Randomisierung nicht bestimmt

---

20

Nierenpunktion

Der Zeitabstand zwischen Nierenpunktion und Randomisierung in die Studie betrug im Mittel

in der

MCGN-Gruppe B (Tacrolimus)

8,7 Monate (R.G.: 1 Tag, K.B.: 2 Monate, L.A.: 14

Monate, G.I.: 10 Monate), wobei bei 3 Patienten bereits früher schon eine Nierenbiopsie

(K.B.: 12, L.A.: 42 und G.I.: 18 Monate vor Randomisierung) stattgefunden hatte und eine

zweite zur Verlaufskontrolle veranlasst worden war.

In der

FSGN-Gruppe A (Angiotensinrezeptorantagonist)

lag der Zeitabstand zwischen

Nierenpunktion und Randomisierung im Mittel bei 2,3 Monaten (S.E.: 1, M.C.: 5 und B.P.: 1

Monate), wobei auch hier bei einer Patientin bereits im Vorfeld eine Nierenbiopsie erfolgt

war (S.E.: 25 Monate vor Randimisierung).

In der

FSGN-Gruppe B (Tacrolimus)

betrug der Zeitabstand zwischen Nierenpunktion und

Randomisierung im Mittel bei 3,7 Monaten (B.M.: 5, H.D.: 2 und K.M.: 4 Monate). Auch hier

hatte bei einer Patientin bereits vorher eine Nierenpunktion stattgefunden (K.M.: 9 Monate).

Vorbehandlung

Die Vorbehandlung in der

MCGN-Gruppe B (Tacrolimus)

bestand vor Beginn der Therapie

mit Tacrolimus bei allen 4 Patienten in der Gabe von Kortikosteroiden (Prednisolon) über

einen Zeitraum von im Mittel 18 Monaten (R.G.: 9, K.B.: 12, L.A.: 34 und G.I.: 17 Monate).

Die Dosierung war gewichtsadaptiert und betrug zu Beginn der Therapie bei dem Patienten

R.G. 75 mg/d, bei der Patientin K.B. 60 mg/d, bei der Patientin L.A. 80 mg/d und bei der

Patientin G.I. 60 mg/d Bei allen Patienten führte diese Behandlung zunächst zu einer

Besserung des nephrotischen Syndroms. Im Verlauf entwickelten sie jedoch eine

Steroidresistenz, die Symptome waren somit mittels Kortison nicht länger beherrschbar.

Darüber hinaus wurden alle 4 Patienten mit einem ACE-Hemmer (Patient R.G. mit Captopril

25 mg/d, Patientin K.B. mit Enalapril 5 mg/d, Patientin L.A. und G.I. mit Enalapril 10 mg/d)

vorbehandelt, bei 2 Patienten (R.G. und K.B.) wurde zusätzlich eine Therapie mit einem

Diuretikum (R.G. mit Furosemid 160 mg/d und Spironolacton 50 mg/d, Patientin K.B. mit

Hydrochlorothiazid 12,5 mg/d) veranlasst, eine weitere Patientin (G.I.) erhielt einen CSE-

Hemmer (Simvastatin 20 mg/d). Zusätzlich zum steroidresistenten nephrotischen Syndrom

mit Proteinurie, Hypalbuminämie, Ödemen und Hypercholesterinämie, an dem alle 4

---

21

Patienten litten, klagten noch 2 der 4 Patienten über eine arterielle Hypertension, die jedoch

bei beiden durch die Therapie mit einem ACE-Hemmer gebessert werden konnte.

Eine Vorbehandlung in der

FSGN-Gruppe A (Angiotensinrezeptorantagonist)

mit

Kortikosteroiden fand nur bei einem der 3 Patienten statt. S.E. erhielt für 25 Monate

Prednisolon, die Dosierung zu Beginn betrug angepasst an das Gewicht 60 mg/d, sie

entwickelte jedoch eine Steroidresistenz. Bei der Patientin M.C. musste die Steroidtherapie

nach einem Monat wegen der übermäßigen Nebenwirkungen abgesetzt werden, beim

Patienten B.P. begann sie zeitgleich mit der Randomisierung gewichtsadaptiert in einer Dosis

von 100 mg/d. Zusätzlich wurde allen 3 Patienten ein Diuretikum (S.E. Furosemid 80 mg/d,

M.C. Hydrochlorothiazid 20 mg/d und B.P. Furosemid 20 mg/d) verabreicht, bevor sie in die

Studie eingeschlossen wurden. Die Patientin S.E. erhielt darüber hinaus zweimal eine

Therapie mit Cyclosporin A (200 mg/d), die jedoch beide Male wegen gravierender

Nebenwirkungen (starke Übelkeit, Erbrechen) beendet werden musste. Es schloss sich eine

Behandlung mit Cyclophosphamid (200 mg/d) für 2 Monate an, die jedoch auch nicht zu einer

Besserung des nephrotischen Systems führte. 2 Patienten bekamen im Vorfeld einen ACE-

Hemmer (B.P. Captopril 75 mg/d, M.C. Benazepril 10 mg/d)), die dritte Patientin (S.E.)

wurde mit einem AT II-Rezeptorantagonist (Losartan 50 mg/d) bereits vorbehandelt. B.P. und

S.E. berichteten in der Anamnese über die Einnahme eines CSE-Hemmers (B.P. Atorvastatin

10 mg/d, S.E. Fluvastatin 20 mg/d), B.P. zusätzlich noch über die Einnahme eines Calcium-

Antagonisten (Amlodipin 10 mg/d)und eines ß-Blockers (Bisoprolol 2,5 mg/d). Über eine

arterielle Hypertension klagten alle 3 Studienteilnehmer, ebenso über eine therapieresistente

Proteinurie mit Ödemen und Hypercholesterinämie.

Die Patienten in der

FSGN-Gruppe B (Tacrolimus)

wurden alle mit Kortikosteroiden

vorbehandelt. Der Zeitraum betrug im Mittel 5 Monate (B.M.: 5, H.D.: 1, K.M.: 9 Monate).

Auch hier war die Gabe gewichtsadaptiert und betrug zu Beginn der Therapie bei dem

Patienten B.M. 90 mg/d, bei der Patientin H.D. 75 mg/d und bei der Patientin K.M. 60 mg/d.

Bei allen zeigte sich eine Persistenz des Nephrotischen Syndroms, weshalb eine

Steroidresistenz diagnostiziert wurde. Ergänzt wurde die Therapie bei allen Patienten mit

einem Diuretikum (bei B.M. Hydrochlorothiazid 20 mg/d, bei H.D. Furosemid 40 mg/d und

bei K.M. Hydrochlorothiazid 12,5 mg/d) und einem ACE-Hemmer (bei B.M. Ramipril 1,25

mg/d, bei H.D. Captopril 100 mg/d und bei K.M. Enalapril 2,5 mg/d), bei zwei Patienten

darüber hinaus mit einem AT-II-Rezeptor-Antagonist (bei B.M. Valsartan 80 mg/d, bei K.M.

Candesartan 16 mg/d). Bei der Patientin H.D. wurde zusätzlich ein CSE-Hemmer

(Simvastatin 20 mg/d) verabreicht, bei dem Patienten B.M. ein ß-Blocker (Metoprololsuccinat

---

22

47,5 mg/d). Alle Patienten litten an einer therapieresistenten Proteinurie mit Ödemen und

Hypercholesterinämie, 2 der 3 Patienten (B.M., H.D.) zusätzlich an einer arteriellen

Hypertension, die jedoch durch die verabreichten Medikamente therapiert werden konnte.

3.4.2. Histopathologische Analyse

Die histopathologische Analyse wurde bei 9 von 10 Patienten lichtmikroskopisch in der PAS-

und HE-Färbung, immunhistologisch und elektronenmikroskopisch durchgeführt. Nur bei der

Patienten H.D. aus der FSGN-Gruppe B wurde ausschließlich eine lichtmikroskopische

Untersuchung angefertigt.

In der

MCGN-Gruppe B (Tacrolimus)

zeigte die Nierenpunktion in allen 4 Fällen

glomeruläre Minimalläsionen ohne fokal segmentale Glomerulosklerose. Bei 3 der 4

Patienten (K.B., L.A., G.I.) fanden sich keine glomerulären oder tubulointerstitiellen

Vernarbungen, lediglich bei dem Patienten R.G. zeigte sich eine mäßige herdförmige

Tubulusatrophie und eine interstitielle Fibrose der Nierenrinde. Der chronisch geschädigte

Anteil des Tubulussystems betrug bei dem Patienten R.G. 20 bis 30 %, bei der Patientin K.B.

5 bis 10 %, bei der Patientin L.A. <15 %. Bei der Patientin K.B. wurde zusätzlich eine

geringgradige mesangioproliferative Glomerulonephritis vom IgA-Typ diagnostiziert. Die

Immunhistologie zeigte beim Patienten R.G. glomerulär einen Nachweis von IgA, IgG und

IgM, bei der Patientin K.B. granuläre Ablagerungen innerhalb der glomerulären

Mesangiumfelder von IgA, IgM, Fibrin, C3- und C1q-Komplement, bei der Patientin L.A.

eine geringfügige Ablagerung an den Nierenkörperchen von IgM, C1q- und C3- Komplement

und Fibrin und bei der Patientin G.I. eine diskrete mesangiale Ablagerung von Fibrin.

In der

FSGN-Gruppe A (Angiotensinrezeptorantagonist)

war das Ergebnis der

Nierenpunktion bei allen 3 Patienten eine fokal segmentale Glomerulosklerose bei MCGN.

Bei einer Patientin (S.E.) zeigte sich darüber hinaus eine kleinherdige Tubulusatrophie mit

interstitieller Fibrose, bei der Patientin M.C. eine mittelschwere benigne Nephrosklerose und

eine chronische tubulo-intersitielle Schädigung, wobei der Anteil chronisch geschädigten

kortikalen Tubulointerstitiums ca. 40 % betrug. Die Immunhistologie ergab bei der Patientin

S.E. eine positive mesangiale Reaktion für IgM, C1q-Komplement und Fibrin-Fibrinogen und

eine positive tubuläre Reaktion für C3-Komplement und ebenfalls Fibrin-Fibrinogen. Bei der

---

23

Patientin M.C. zeigte sich eine mesangiale Ablagerung von IgM, C3- und C1q-Komplement,

eine tubuläre Ablagerung von IgA und eine interstitielle Ablagerung von IgA und Fibrin-

Fibrinogen. Die immunhistologische Untersuchung bei dem Patienten B.P. ergab eine diskret

positive Reaktion für IgM mesangial und in den präglomerulären Wandhyalinosen.

Bei der histologischen Untersuchung der Nierenbiopsate der

FSGN-Gruppe B (Tacrolimus)

war in allen 3 Fällen eine fokal segmentale Glomerulosklerose bei MCGN festzustellen. Bei

dem Patienten B.M. zeigte sich zusätzlich eine Nephrosklerose, eine mittelschwere

herdförmige Tubulusatrophie mit einem Anteil von ca. 50 % und eine interstitielle Fibrose der

Nierenrinde. Auch die Histologie bei der Patientin H.D. zeigte eine atrophische Veränderung

des tubulären Apparates, hier jedoch in einem Anteil von ca. 20 ­ 30 %. Die Punktion bei

der Patientin K.M. ergab außerdem einen kleinherdigen chronischen tubulo-interstitiellen

Schaden. Die immunhistologische Aufarbeitung zeigte bei dem Patienten B.M. glomerulär,

insbesondere im Bereich der segmentalen Schlingenverdichtungen eine Ablagerung von IgM

und C1q-Komplement, bei der Patientin K.M. eine mesangiale Ablagerung von IgM, C3- und

C1q-Komplement und eine interstitielle Ablagerung von Fibrin.

3.5. Ergebnisse unter 1-jähriger Behandlung mit Tacrolimus/Angiotensinrezeptorantagonisten

Nach dem Beginn der Behandlung mit Tacrolimus zeigten in der

MCGN-Gruppe B

(Tacrolimus)

3 der 4 Patienten ein Ansprechen auf die Therapie. Bei den Patienten K.B.,

L.A. und G.I. zeigte sich eine komplette Remission der Symptome, der Patient R.G. reagierte

nicht auf Tacrolimus. Bei den Patienten L.A. und K.B. konnte ein dauerhafter Rückgang der

Proteinausscheidung im Urin auf Werte unter 0,2 g/d erreicht werden, bei der Patientin G.I.

stieg nach Ende der Behandlung mit Tacrolimus die Proteinurie im Rahmen eines Rezidivs

wieder auf Werte von über 2,5 g/d, weshalb eine erneute Therapie mit Prednisolon in einer

Dosierung von 20 mg/d eingeleitet wurde. Diese bewirkte jedoch nur eine vorübergehende

Verbesserung der Symptome, ein Therapieversuch mit Cyclosporin A in einer Dosierung von

200 mg/d wurde gestartet. Der Patient R.G. zeigte zu keinem Zeitpunkt ein Ansprechen auf

die Therapie mit Tacrolimus, seine Proteinausscheidung blieb bei Werten um die 7,0 g/d. Die

Therapie wurde deshalb abgebrochen und eine Immunadsorptionstherapie eingeleitet, die

jedoch auch zu keiner Verbesserung der Symptomatik und zu einer Proteinurie von bis zu

---

24

12,9 g/d führte, der Patient wurde dialysepflichtig und verstarb im Jahr 2004. Die Tabelle 4

zeigt eine Auflistung der wichtigsten klinischen und labormedizinischen Parameter der 4

Patienten nach 6 Monaten (bzw. nach 4 Monaten bei R.G.), die Tabelle 5 nach 1 Jahr

Therapie mit Tacrolimus. Nebenwirkungen der Prüfsubstanz wurden nicht beobachtet,

insbesondere erfolgte kein Therapieabbruch wegen eventueller Nebenwirkungen.

Tabelle 4: MCGN-Gruppe B (Tacrolimus) nach 6 Monaten bzw. 4 Monaten (R.G.)

Patienten

(Initialen)

R.G.

K.B.

L.A.

G.I.

Mittelwert

RR

systolisch

(mmHg)

140 100 120 110

117,5

RR

diastolisch

(mmHg) 80 60 75 70 71,25

Kreatinin

i.S.

(mg/dl)

1,5 0,58 0,8 0,6

0,87

Protein

i.U.

(g/d)

6,2

0,027

0,19

0,17

1,647

Glucose

i.S.

(mg/dl)

* 99 87 84 90

Cholesterin

i.S.

(mg/dl)

323 126 220 134

200,75

Albumin

i.S.

(mg/dl)

2,1 4,99 4,3 3,8

3,798

* wurde nicht bestimmt

Tabelle 5: MCGN-Gruppe B (Tacrolimus) nach 1 Jahr

Patienten

(Initialen)

K.B.

L.A.

G.I.

Mittelwert

RR

systolisch

(mmHg) 90

110

105

101,67

RR

diastolisch

(mmHg) 60 77 70 69

Kreatinin

i.S.

(mg/dl)

0,53

0,9

0,7

0,71

Protein

i.U.

(g/d)

0,2

0,09

0,14

0,143

Glucose

i.S.

(mg/dl)

95

85

92

90,67

Cholesterin

i.S.

(mg/dl)

169 132 136

145,67

Albumin

i.S.

(mg/dl)

4,2

4,0

4,2

4,13

---

25

Nach dem Beginn der Behandlung mit einem Angiotensinrezeptorantagonist zeigten in der

FSGN-Gruppe A (Angiotensinrezeptorantagonist)

alle 3 Patienten keine Besserung der

Proteinausscheidung im Urin, der Patient B.P. berichtete jedoch über subjektives

Wohlbefinden nach drei Monaten Teilnahme an der Studie und entzog sich dann der Aufsicht

eines Arztes, weshalb die Unterlagen über ihn drei Monate nach Studienbeginn enden. Er

wird als Studienabbrecher wegen mangelnder Compliance gezählt. Bei den Patienten S.E. und

M.C. bessert sich das nephrotische Syndrom zu keinem Zeitpunkt innerhalb der Studie. Die

Patientin M.C. erhielt das Präparat Candesartan in einer Dosierung von 12 mg/d, die Patientin

S.E. das Präparat Losartan in einer Dosierung von 25 mg/d und der Patient B.P das Präparat

Eprosartan in einer Dosierung von 450 mg/d. Die Tabellen 6 und 7 zeigen die wichtigsten

klinischen und laborchemischen Parameter der drei Patienten, einmal nach 6 Monaten (bzw.

nach 3 Monaten bei dem Patienten B.P.) und einmal nach 1 Jahr.

Tabelle 6: FSGN-Gruppe A (Angiotensinrezeptorantagonist) nach 6 Monaten (bzw. 3

Monaten bei B.P.)

Patienten

(Initialen)

S.E.

M.C.

B.P.

Mittelwert

RR

systolisch

(mmHg)

117 120 130

122,3

RR

diastolisch

(mmHg) 90 85 80 85

Kreatinin

i.S.

(mg/dl)

1,04

1,76

0,7

1,167

Protein

i.U.

(g/d)

9,5

3,0

2,4

4,967

Glucose

i.S.

(mg/dl)

31

107

130

89,3

Cholesterin

i.S.

(mg/dl)

205 232 216

217,67

Albumin

i.S.

(mg/dl)

2,52

4,22

* 3,37

* wurde nicht bestimmt

---

26

Tabelle 7: FSGN-Gruppe A (Angiotensinrezeptorantagonist) nach 1 Jahr

Patienten

(Initialen)

S.E.

M.C.

Mittelwert

RR

systolisch

(mmHg) 130

120

125

RR

diastolisch

(mmHg)

80

90

85

Kreatinin

i.S.

(mg/dl)

0,84

2,15

1,495

Protein

i.U.

(g/d)

7,9

4,3

6,1

Glucose

i.S.

(mg/dl)

* 127

Cholesterin

i.S.

(mg/dl)

195

*

Albumin

i.S.

(mg/dl)

2,72

4,1

3,41

* wurde nicht bestimmt

Nach der Randomisierung in die

FSGN-Gruppe B (Tacrolimus)

erhielt lediglich ein Patient

das Studienmedikament Tacrolimus. Die Patienten H.D. und K.M. brachen ohne Angabe von

Gründen die Therapie noch vor Erhalt des Studienmedikamentes ab und zählen nun zu den

Studienabbrechern. Der Patient B.M. erhielt Tacrolimus, zeigte jedoch keine Besserung der

Symptomatik, weshalb nach drei Monaten die Therapie abgebrochen wurde. Das

diagnostizierte therapieresistente, lebensbedrohliche nephrotische Syndrom wurde dann mit

Cyclosporin A behandelt, was ebenfalls zu keiner Besserung führte. Der Patient wurde

dialysepflichtig und erhielt 12/2003 eine allogene Nierentransplantation. Tabelle 8 zeigt die

wichtigsten klinischen und laborchemischen Parameter des Patienten B.M. nach drei Monaten

Therapie mit Tacrolimus, als ein erneutes Rezidiv festgestellt und Tacrolimus deshalb

abgesetzt wurde. Auch hier zeigte Tacrolimus keine Nebenwirkungen.

---

27

Tabelle 8: FSGN-Gruppe B (Tacrolimus): B.M. nach 3 Monaten Therapie mit Tacrolimus

Patienten

(Initialen)

B.M.

RR systolisch (mmHg)

*

RR diastolisch (mmHg)

*

Kreatinin i.S. (mg/dl)

3,5

Protein

i.U.

(g/d)

23,0

Glucose

i.S.

(mg/dl)

107

Cholesterin i.S. (mg/dl)

346

Albumin i.S. (mg/dl)

1,2

3.6. Begleitmedikation

Die Begleitmedikation in der

MCGN-Gruppe B (Tacrolimus)

variierte von Patient zu

Patient stark. Der Patient R.G. erhielt neben dem Studienmedikament anfangs weiterhin

Prednisolon (40 mg/d), das aber bald ausgeschlichen wurde. Darüber hinaus wurden ihm das

Schleifendiuretikum Torasemid (100 mg/d), der Aldosteronantagonist Kaliumcanrenoat (100

mg/d), der 2-Rezeptor-Antagonist Moxinidin (0,4 mg/d), der CSE-Hemmer Simvastatin (10

mg/d), das Sympathomimetikum Etilefrin und zusätzlich ein Vitamin D- und Eisen-II-

Präparat verabreicht. Die Patientin K.B. erhielt Levothyroxin (75 µg/d), den Angiotensin-II-

Rezeptor-Inhibitor Eprosartan (300 mg/d) und den CSE-Hemmer Cerivastatin. Der Patientin

L.A. hingegen wurden der ACE-Hemmer Enalapril (10 mg/d), das Prostaglandin Misoprostol

(200 mg/d), den CSE-Hemmer Atorvastatin (10 mg/d), ein Vitamin-D- und Eisen-II-Präparat

und zur Antikoagulation Phenprocoumon nach Quick verschrieben. Die Patientin G.I. bekam

als Begleitmedikation lediglich den ACE-Hemmer Enalapril (10 mg/d), den H2-Blocker

Ranitidin (75 mg/d) und ein Vitamin-D- und Calcium-Präparat.

Die Begleitmedikation in der

FSGN-Gruppe A (Angiotensinrezeptorantagonist)

variierte

ebenfalls stark. Während die Patientin S.E. lediglich den CSE-Hemmer Pravastatin (10 mg/d),

ein Jod- und ein Vitamin D-Präparat erhielt und die Patientin M.C. nur den Xanthin-Oxidase-

Hemmer Allopurinol (100 mg/d), das Diuretikum Xipamid (10 mg/d) und den ACE-Hemmer

---

28

Benazepril (5 mg/d) neben dem Angiotensinrezeptorantagonist verabreicht bekam, nahm der

Patient B.P. zahlreiche Begleitmedikamente ein. Neben Levothyroxin (100 µg/d), dem

Calcium-Antagonisten Amlodipin (10 mg/d), dem CSE-Hemmer Atorvastatin (10 mg/d), dem

ß-Blocker Bisoprolol (2,5 mg/d), dem Schleifendiuretikum Furosemid (40 mg/d), den H2-

Blocker Famotidin (20 mg/d) wurde ihm auch Prednisolon (100 mg/d) verschrieben.

Die Begleitmedikation in der

FSGN-Gruppe B (Tacrolimus)

war ebenfalls sehr

unterschiedlich. Der Patient B.M. erhielt den Angiotensin-II-Rezeptorblocker Valsartan (80

mg/d), den ß-Blocker Metoprololsuccinat (47,5 mg/d), den H2-Blocker Ranitidin (150 mg/d),

den -Blocker Doxazosin und ein Vitamin-D-Präparat. Die Patientin nahm den Angiotensin-

II-Rezeptorblocker Candesartan (16 mg/d) und das Diuretikum Hydrochlorothiazid (25 mg/d)

ein und die Patientin K.M. den ACE-Hemmer Ramipril (5 mg/d), den H2-Hemmer Ranitidin

(150 mg/d) und den CSE-Hemmer Fluvastatin (20 mg/d).

3.7. Langzeitergebnisse der Gruppe MCGN B (Tacrolimus) 2 und 4 Jahre nach Studienende

Die Langzeitergebnisse aller 4 Patienten in der MCGN-Gruppe B sind aus den Tabellen 9 und

10 zu entnehmen und waren sehr unterschiedlich. Patient R.G., der von Anfang an nicht auf

die Tacrolimustherapie ansprach und somit als Non-Responder gewertet wurde, erhielt nach

der Studienteilnahme eine Therapie mit Cortison, Pankreatin und Vitamin D und wurde nach

2 Jahren dialysepflichtig. Hinzu kamen weitere Erkrankungen (Shuntaneurysma, sHPT, renale

Anämie, pAVK, cerebrale Insulte), die den Patienten zusätzlich zu der Nierenerkrankung

schwächten. Die Nierenretentionswerte verschlechterten sich innerhalb von 2 bis 4 Jahren,

wie in Tabelle 9 und 10 zu entnehmen, stetig, der Patient verstarb 2004.

Die nephrologischen Laborparameter der Patientin K.B. hingegen, die gut auf die

Tacrolimustherapie ansprach, verschlechterte sich initial nach Absetzten von Tacrolimus,

weshalb die Gabe von Tacrolimus fortgesetzt wurde. Die Patientin erhält bis heute das

Studienmedikament. Unter dieser Therapie konnten das Kreatinin i.S. und die

Eiweißausscheidung i.U. nach 2 und nach 4 Jahren (Siehe Tabelle 9 und 10) im Normbereich

gehalten werden, die Patientin klagte weiterhin über keinerlei Nebenwirkungen von

Tacrolimus. Zusätzlich erhielt sie lediglich den Angiotensin-II-Rezeptorblocker Eprosartan,

der inzwischen durch den ACE-Hemmer Ramipril ersetzt wurde. Die nephrologischen

---

29

Laborparameter liegen noch heute im Normbereich, die Patientin berichtet über allgemeines

Wohlbefinden.

Ähnlich verhält es sich bei der Patientin L.A.. Auch hier können wir über gute Ergebnisse

nach 2 und 4 Jahren nach Studienteilnahme berichten. Wie aus den Tabellen 9 und 10

ersichtlich liegen hier Kreatinin i.S. und die Proteinausscheidung i.U. im Normbereich. Auch

diese Patientin erhält weiterhin Tacrolimus. Nach Beendigung der Studie wurde das

Studienmedikament abgesetzt, die Patientin erlitt einen Rückfall, der mit Steroiden nicht in

den Griff zu bekommen war, weshalb erneut Tacrolimus zum Einsatz kam. Begleitend

verabreichte man der Patientin Corticosteroide, einen ACE-Hemmer, Magnesium, Vitamin D,

ein Eisenpräparat, einen Protonenpumpeninhibitor und Marcumar. Unter dieser Therapie

konnte die Nierenfunktion bis heute konstant im Normbereich gehalten werden.

Bei der Patientin G.I. hielt der positive Effekt von Tacrolimus leider nicht an. Nach Absetzten

des Tacrolimus erlitt die Patientin ein Rezidiv der MCGN. Man begann eine erneute Therapie

mit Corticosteroiden, nach deren Beendigung es erneut zu einem Rezidiv kam. Es wurde

eine Therapie mit Cyclosporin A in Kombination mit einem Corticosteroid eingeleitet, unter

der es nach 3 Jahren wieder zu einem Rediziv kam. Eine weitere Nierenbiopsie zeigte eine

FSGN zusätzlich zur MCGN, bei der ein idiopathisches Auftreten nicht ausgeschlossen

werden kann. Unter der aktuellen Therapie mit Cyclosporin A, einem ACE-Hemmer, einem

Protonenpumpeninhibitor und einem Schleifendiuretikum pendelte sich die Nierenfuntion

glücklicherweise im Normbereich ein.

Tabelle 9: Langzeitergebnisse nach 2 Jahren (MCGN-Gruppe B, Tacrolimus)

Patienten

(Initialen)

R.G.

K.B.

L.A.

G.I.

Mittelwert

Kreatinin

i.S.

(mg/dl)

9,3 0,55 1,1 0,9

2,963

Protein

i.U.

(g/d)

*

0,05 0,06 0,25

0,12

* wurde nicht bestimmt (Patient dialysepflichtig ohne Resturinausscheidung)

---

30

Tabelle 10: Langzeitergebnisse nach 4 Jahren (MCGN-Gruppe B, Tacrolimus)

Patienten

(Initialen)

R.G.

K.B.

L.A.

G.I.

Mittelwert

Kreatinin

i.S.

(mg/dl)

8,23

0,6

1,03

1,2

2,765

Protein

i.U.

(g/d)

*

0,22 0,06 0,08

0,12

* wurde nicht bestimmt (Patient dialysepflichtig ohne Resturinausscheidung)

---

31

4. Diskussion

Zur Behandlung der MCGN und FSGN stehen eine Basisbehandlung und eine spezielle

Arzneimitteltherapie zur Verfügung. Wichtigstes Ziel der Basistherapie ist eine Reduktion der

Proteinurie. Diese kann durch eine Blutdrucksenkung erreicht werden. Bei einem Zielwert

von systolisch 125 mmHg lässt sich eine Reduktion der Eiweißausscheidung im Urin um 50

% erreichen (35, 41). Hier sind ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten die

Präparate der ersten Wahl. Nichtmedikamentöse Maßnahmen wie eine kochsalzarme und

proteinreduzierte Diät können darüber hinaus zu einer signifikanten Reduzierung der

Proteinurie beitragen. Effektiv sind diesbezüglich auch eine Nikotinkarenz sowie eine

Reduzierung des Körpergewichts bei Adipositas. Auch eine lipidsenkende Behandlung, z.B.

mit CSE-Hemmern kann insbesondere bei einer Kombination mit ACE-Hemmern zu einer

Verminderung der Proteinurie führen. Ein allgemein anerkannter Zielwert des LDL-

Cholesterols lässt sich aber noch nicht benennen (41).

Ödeme lassen sich mit Schleifendiuretika ausschwemmen. Ist die Diurese hierbei nicht

ausreichend, kann eine sequenzielle Tubulusblockade durch Zugabe eines Thiaziddiuretikums

erreicht werden. Bei thrombembolischen Komplikationen besteht die Indikation zur oralen

Antikoagulation, der Stellenwert der prophylaktischen Antikoagulation ist umstritten.

Neben diesen allgemeinen Therapieempfehlungen zur symptomatischen Behandlung gibt es

spezielle medikamentöse Therapieansätze. Diese richten sich auf die mittels Nierenpunktion

diagnostizierte glomeruläre Grunderkrankung und sollten möglichst in speziell erfahrenen

nephrologischen Zentren durchgeführt werden. Dies gilt aufgrund des hoch-variablen

Krankheitsverlaufes insbesondere für die Langzeittherapie bzw. die Behandlung von

Rezidiven. Zum Einsatz kommen hier, wie in der einschlägigen Leitlinienempfehlung

angeführt, Immunsuppressiva wie Kortikosteroide, Cyclosporin A oder Cyclophosphamid

bzw. immunmodulierende Maßnahmen (35). Auch für Tacrolimus liegen erste positive

Erfahrungsberichte vor.

Die Langzeitprognose der MCGN ist günstig. Trotz einer hohen Rate von

Spontanremissionen sollten alle Patienten mit Glucocorticoiden behandelt werden. Bei 90 %

der Fälle kann dies zu einer kompletten Remission der Proteinurie führen (27). Innerhalb der

ersten Jahre nach Absetzten der Kortisonmedikation tritt bei 30 bis 50 % der Patienten ein

Rezidiv auf. Ein zweiter Kortisonzyklus führt dann bei 95 % der Fälle zu einer erneuten

Remission (41). Bei Steroidresistenz (fehlende Remission nach 8 Wochen Initialtherapie),

Versagen der Steroidmonotherapie oder gravierenden Nebenwirkungen sollte eine Therapie

---

32

mit Cyclosporin A eingeleitet werden. Ist auch diese ohne Erfolg, so kommt

Cyclophosphamid zum Einsatz (35, 41). Auch das nebenwirkungsarme Tacrolimus hat sich

bei dieser Indikation bewährt.

Die Prognose der FSGN ist deutlich ernster als die der MCGN, sie führt unbehandelt meistens

zu einer terminalen Niereninsuffizienz, die spontane Remissionsrate ist gering. 45 bis 60 %

der Fälle reagieren mit einer kompletten oder partiellen Remission auf Kortison, was hier

ebenfalls die primäre Therapieoption darstellt (41). Diese muss mindestens 6 Monate dauern,

bevor eine Steroidresistenz diagnostiziert werden kann (35). In einem solchen Fall schließt

sich ein Behandlungsversuch ­ wie bei der MCGN ­ mit Cyclosporin A an, eventuell

kombiniert mit Steroiden. Als Behandlungsdauer werden mindestens 6 Monate empfohlen.

Bei einem Rezidiv oder einer Teilremission ist eine Dauertherapie indiziert, dies ist leider

häufig erforderlich. Demgegenüber ist bei einer Vollremission der Versuch einer

Therapiebeendigung durch langsame Dosisreduktion gerechtfertigt (35). Bei einer

Cyclosporin-A-Resistenz kann ein Therapieversuch mit Cyclophosphamid unternommen

werden (41). Auch bei dieser Glomerulonephritisform gibt es erste günstige Hinweise für

einen Effekt von Tacrolimus.

Diese Ausführungen demonstrieren in besonderer Weise, wie schwierig und anspruchsvoll die

Therapie beider Glomerulonephritisformen sein kann. Ihre molekulargenetische Entstehung

ist noch weitgehend unbekannt, die Klassifikation orientiert sich bislang lediglich rein

deskriptiv an histopathologischen Kriterien. Die bisherige Therapie ist daher nicht kausal,

sondern rein empirischer Natur. Die empirische Einführung von Immunsuppressiva in das

Therapiekonzept der primären Glomerulonephritis hat in der Vergangenheit sicherlich

Ergebnisverbesserungen gebracht, kann aber das letztendliche Abgleiten in eine chronische

Niereninsuffizienz nicht in jedem Fall verhindern.

Die ersten Therapieversuche der primären Glomerulonephritis mittels Immunsuppression

stammen aus dem Jahre 1970. In einer kontrollierten klinischen Studie wurde damals der

Effekt von Prednisolon untersucht. Hierbei zeigte sich, dass ein Teil der Patienten auf eine

Immunsuppression reagiert und die Progression der Erkrankung bis hin zu einer terminalen

Niereninsuffizienz häufig verhindert werden kann. Die Langzeitmedikation mit

Kortikosteroiden zeigte aber auch eine Reihe von Nebenwirkungen, was wiederum Anlass

gab, nach medikamentösen Alternativen zu suchen. Dies waren zunächst andere

Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclophosphamid und Chlorambucil. Als Ergebnis

resultierte eine Verbesserung und Stabilisierung des Outcomes, vor allem bei der FSGN und

der membranösen Glomerulonephritis, die sonst schlecht auf eine immunmodulierende

---

33

Therapie ansprechen. Seither wurde stetig weiter versucht, die Therapie des nephrotischen

Syndromes weiter zu optimieren.

Dieses Ziel konnte zunächst mit Cyclosporin A erreicht werden, das ursprünglich nur in der

Transplantationsmedizin Anwendung fand (31). So berichten Maher u. Mitarb. (22) 1988 über

eine Studie an 11 Patienten mit nephrotischem Syndrom bei MCGN (n=10) oder IgM-

Nephropathie (n=1), die auf Prednison ansprachen, und 4 Patienten mit nephrotischen

Syndrom bei steroidresistentem FSGN. Alle 15 Patienten erhielten Cyclosporin A. Die 10

MCGN-Patienten sprachen alle auf Cyclosporin A an und erreichten alle eine Vollremission

innerhalb von im Mittel 14,3 Tagen. Nach dem Absetzen des Studienmedikamentes

Cyclosporin A erlitten jedoch 5 der 10 Patienten einen Rückfall. 4 dieser 5 Patienten wurden

wieder mit Cyclosporin A behandelt und konnten erneut in eine Vollremission gebracht

werden. Der Patient mit der IgM-Nephropathie und die 4 FSGN-Patienten sprachen nicht auf

Cyclosporin A an. Andere Arbeitsgruppen konnten den günstigen Effekt von Cyclosporin A

bestätigen. Kiyomasu u. Mitarb. (16) zeigten in einem Fallbericht ein positives Ergebnis von

Cyclosporin A bei einem steroidresistenten Patienten mit membranoproliferativer

Glomerulonephritis Typ II. Heering u. Mitarb. (11) stellten in einer Studie an 19 Patienten mit

FSGN, MCGN und membranöser Glomerulonephritis ebenfalls den positiven Effekt von

Cyclosporin A auf das nephrotische Syndrom heraus. Sie starteten einen Auslassversuch des

Cyclosporin A nach einer mind. 6-monatigen Vorbehandlung mit diesem Medikament. Bei

allen konnte eine erhöhte Proteinurie im Cyclosporin A-freien Intervall beobachtet werden.

Hoyer u. Mitarb. (12) verglichen 2006 in einer Studie an Patienten mit idiopathischem

nephrotischen Syndrom das Outcome nach einer initialen Prednison-Therapie (55 Patienten)

im Vergleich mit einer initialen Prednison plus Cyclosporin A-Therapie (49 Patienten). In der

Prednison plus Cyclosporin A-Gruppe wurde ein Rückfall deutlich später beobachtet, im

Median 22,8 Monate im Vergleich zu 12,5 Monate in der Prednison-Gruppe. Außerdem

wurde in der Prednison-Therapie-Gruppe nach 6 Monaten bei deutlich mehr Patienten (31,5

%) ein Rückfall registriert als in der Prednison plus Cyclosporin A- Therapie-Gruppe (10,4

%). Die signifikante Verbesserung, die eine zusätzliche Medikation mit Cyclosporin A

erbrachte, endete nach 9 bis 12 Monaten. Brogan u. Mitarb. (4) verglichen im Jahr 2000 an 45

Patienten mit idiopathischen nephrotischen Syndrom den Effekt von Cyclosporin A im

Vergleich zu einer nur supportiven Therapie. Cyclosporin A erreichte in 65 % der Patienten

eine Remission im Vergleich zu nur 16 % bei den Patienten, die eine supportive Therapie

erhielten. Die Rückfallquoten nach dem Absetzten von Cyclosporin A waren jedoch hoch, so

dass Cyclosporin A über eine lange Zeit eingenommen werden musste. Da aber nach etwa

---

34

einem Jahr Cyclosporin A-Einnahme eine erhöhte Nephrotoxizität beobachtet wird, muss man

sorgfältig die Nutzen und Risiken der Cyclosporin A-Therapie abwägen (23).

Ein Ausweg kann hier das Immunsuppressivum Tacrolimus sein, bei dem unerwünschte

Arzneimittelnebenwirkungen seltener beobachtet werden (25). In der hier vorgelegten Studie

soll der Effekt dieser Testsubstanz an zwei der häufigen Formen der primären

Glomerulonephritis, der MCGN und FSGN weiter untersucht werden. Empirischer

Hintergrund ist ein Bericht von Krämer u. Mitarb. über eine Studie von McCauley und

Mitarb. (18, 24) bereits aus dem Jahre 1997. Damals wurden 18 Patienten mit nephrotischem

Syndrom bei erwiesener Steroidresistenz mit Tacrolimus behandelt. Bei 10 Patienten konnte

eine Teilremission, bei 4 eine Vollremission erreicht werden. Diese Erfahrungen wurden

zwischenzeitlich von anderen Arbeitsgruppen bestätigt (21, 26, 31, 37, 40).

Bei unseren Untersuchungen an einem zunächst zahlenmäßig kleinen Patientengut kam es bei

3 von 4 Patienten aus der MCGN-Gruppe unter Tacrolimus-Therapie zu einer kompletten

Remission des nephrotischen Syndroms (Responder). Bei einem der drei Responder kam es

nach Absetzten der Prüfsubstanz Tacrolimus allerdings zu einem Rezidiv, die beiden anderen

Patienten blieben in Remission. Dies lässt sich laborchemisch vor allem durch eine

Normalisierung der Proteinausscheidung im Urin, des Serum-Cholesterins und der

Albuminkonzentration im Serum belegen. Ähnliche gute Ergebnisse finden sich in der

Literatur. Loeffler u. Mitarb. (21) berichteten im Jahr 2006 über eine Studie an 16 Kindern

mit MCGN oder FSGN. Bei 15 Patienten lag eine therapieresistente oder -abhängige

Glomerulonephritis vor, der 16. Patient litt an starken Nebenwirkungen der initialen Therapie.

Bei 13 Patienten kam es zu einer kompletten Remission (81 %), wobei es bei drei von ihnen

unter der Tacrolimus-Therapie zu einem Rückfall kam. 2 Patienten zeigten eine

Partialremission (13 %), ein Patient zeigte keine Besserung. Keiner der Patienten zeigten

Nebenenwirkungen der Therapie. Die Autoren folgern daraus, dass Tacrolimus ein

wirksamer, gut verträglicher Wirkstoff zur Behandlung der therapieresistenten

Glomerulonephritis ist. Miao u. Mitarb. (26) berichteten über eine Studie, bei der 60 Patienten

mit Nephrotischen Syndrom entweder nur mit Prednison oder mit Prednison plus Tacrolimus

über einen Zeitraum von 6 Monaten behandelt wurden. In der Tacolimus-Gruppe wurde bei

29 (96,66 %) Patienten eine komplette Remission und bei einem Patienten eine partielle

Remission (3,33 %) erreicht. In der Kontrollgruppe (Prednison) zeigten aber auch 27

Patienten (90 %) eine komplette und 3 (10 %) eine partielle Remission. Die Erfolgsquote war

in beiden Gruppen zwar über oder gleich 90 %, die Proteinausscheidung in der Tacrolimus-

Gruppe konnte jedoch im Vergleich zur Kontroll-Gruppe bereits zwei Wochen nach

---

35

Therapiebeginn signifikant gesenkt werden. Ebenso konnte nach dem ersten Monat eine

signifikante Verbesserung der Albuminkonzentration in der Tacrolimus-Gruppe im Vergleich

zu der Kontroll-Gruppe beobachtet werden. Darüber hinaus zeigten sich in der Tacrolimus-

Gruppe ebenfalls keinerlei Nebenwirkungen, während in der Kontroll-Gruppe Akne und

Fettleibigkeit auftraten. Westhoff u. Mitarb. (40) berichteten über eine prospektive nicht-

randomisierte Studie an 10 Patienten mit steroidresistenter oder- abhängiger MCGN oder

FSGN. Nach 6 Monaten wurde bei 5 Patienten (50 %) eine komplette, bei 4 Patienten (40 %)

eine partielle Remission erreicht. Ein Patient zeigte eine primäre Tacrolimus-Resistenz, ein

anderer Patient eine sekundäre Resistenz, nachdem er zunächst auf Tacrolimus angesprochen

hatte. Es wurde eine signifikante Erniedrigung der Proteinausscheidung im Urin bei 77 % der

Patienten beobachtet, gefolgt von einem Anstieg des Serumalbumins. Bei 5 Patienten wurde

Tacrolimus ausschleichend reduziert, worauf es bei 4 von ihnen (80 %) zu einem Rückfall

kam.

Warum Tacrolimus nach einem initialen Versagen von Cyclosporin A sich oftmals als

wirksam zeigt, ist bisher unklar. Obwohl beide Wirkmechanismen sehr ähnlich sind, scheint

Tacrolimus oft eine Remission herbeiführen zu können, auch wenn die ursprüngliche

Behandlung mit Cyclosporin A versagt hatte. Dies ist vor allem aus den vorgelegten

Beobachtungen von Krämer u. Mitarb. (18) zu entnehmen, in denen immerhin 14 von 18

Patienten mit Cyclosporin A erfolglos vorbehandelt waren, in der Behandlung mit Tacrolimus

aber in 8 Fällen eine partielle und in zwei Fällen eine komplette Remission zeigten. In einer

weiteren Studie von Krämer u. Mitarb. (19) zeigten 3 von 7 Patienten eine Partial- und

weitere 3 Patienten eine Vollremission unter Tacrolimus-Therapie. 3 dieser 7 Patienten waren

vorher erfolglos mit Cyclosporin A behandelt worden. In einer Fallbeschreibung derselben

Arbeitsgruppe (32) zeigte die Therapie mit Tacrolimus nach einem ergebnislosen Versuch mit

Cyclosporin A eine bioptisch gesicherte Vollremission der MCGN mit einer Normalisierung

der Nierenfunktion.

Eine Ursache für das bessere Ansprechen des nephrotischen Syndroms auf Tacrolimus im

Vergleich zu Cyclosporin A vermuten Schweda u. Mitarb. in einem wirksameren Effekt von

Tacrolimus auf die Zytokinfreisetzung, oder in der höheren Suppression der Produktion des

vascular permeability factors (VPF).

Die von Dötsch vorgelegt Studie (9) kommt zu anderen Ergebnissen. Bei 5 Patienten mit

steroidresistentem nephrotischen Syndrom und einem Versagen der Therapie mit Cyclosporin

A konnte nur bei einem Patienten eine Verbesserung der Symptome unter Tacrolimus-

Therapie erreicht werden. Die Ursache für diese im Vergleich zu den von den anderen

---

36

Autoren angegebenen deutlich schlechteren Ergebnisse für Tacrolimus bleiben unklar,

nachdem die Behandlungsmodalitäten und die Eingangskriterien in die Studie vergleichbar

sind.

Warum bei manchen Patienten bei einer erfolglosen Cyclosporin-A-Therapie eine Remission

mit Tacrolimus erreicht werden kann und bei anderen nicht, ließ sich letztendlich nicht klären.

Da jedoch das Nebenwirkungsprofil von Tacrolimus etwas besser als das von Cyclosporin A

ist und auch Nebenwirkungen seltener auftreten, sollte bei einem therapierefraktärem

nephrotischen Syndrom nach genauem Nutzen-Risiko-Abwägen eine Therapie mit

Tacrolimus eingeleitet werden (7). In Laborversuchen an Ratten zeigten Kobayashi u. Mitarb.

(17), dass die Gabe von Tacrolimus keinerlei signifikante Nebenwirkungen oder histologische

Veränderungen zur Folge hatte. Dötsch u. Mitarb. (9) berichteten über Nebenwirkungen von

Tacrolimus bei nierentransplantierten Kindern. Dabei kam es bei 3 % zu einem

neuaufgetretenen, insulinabhängigen Diabetes. Veroux u. Mitarb. (39) legten einen Bericht

über 2 nierentransplantierte Patienten vor, bei denen unter Tacrolimus-Gabe eine ernste

Neurotoxizität mit tonisch-klonischen Anfällen beobachtet werden konnte. Diese

Nebenwirkungen verschwanden, nachdem die Therapie auf Cyclosporin A umgestellt worden

war.

Ein eigener Patient (R.G.) sprach nicht auf die Therapie mit Tacrolimus an (Non-Responder).

Hier lag bei Therapiebeginn im Gegensatz zu den anderen Patienten das Serumkreatinin mit

1,9 mg/dl deutlich über dem Normbereich, das Albumin im Serum war mit 1,8 g/dl etwa halb

so niedrig wie bei den 3 Respondern. Ob solche pathologischen Laborwerte einen

Voraussagewert für das Ansprechen bzw. Nichtansprechen haben, ist aus der Literatur nicht

genau herzuleiten. Segarra u. Mitarb. (34) konnten zeigen, dass vor allem das

Nichtansprechen auf eine frühere Cyclosporin A-Therapie ein negativer Prädiktor auch für

den Tacrolimus-Effekt ist, weniger die oben genannten Laborwerte.

In der FSGN-Gruppe A (Angiotensin-II-Rezeptorantagonist) konnte bei keinem der Patienten

eine Besserung des nephrotischen Syndroms erreicht werden. Bei allen 3 Patienten zeigte sich

eine Progredienz der Proteinurie, der Angiotensin-II-Rezeptorantagonist zeigte keinerlei

Wirkung, obwohl er zur Standardtherapie der FSGN zählt. Demgegenüber berichtet

Dendorfer (7) 2006 über den günstigen Effekt des Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten beim

nephrotischen Syndrom in Hinblick auf die Proteinurie. So könne die Eiweißausscheidung im

Urin durch eine Dilatation der efferenten glomerulären Arteriolen um 40 bis 50 % gesenkt

werden. Zusätzlich wirke diese Substanzgruppe nephroprotektiv bei chronischer

Niereninsuffizienz und senke darüber hinaus den Blutdruck. Schwimmer u. Mitarb. (33),

---

37

sowie Usta u. Mitarb. (38) beschreiben eine Verbesserung des arteriellen Hypertonus und eine

Reduktion der Proteinurie mit dem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten Losartan bei

steroidresistenten FSGN-Patienten (13). Bei unseren Patienten konnten wir diese Effekte

leider nicht beobachten.

In der FSGN-Gruppe B (Tacrolimus) erhielt ein Patient Tacrolimus, zwei weitere in diese

Gruppe randomisierte Patienten nahmen diese Therapie nicht auf. Bei dem einzigen Patienten

in der Tacrolimus-Gruppe zeigte die Prüfsubstanz keine Wirkung, die Behandlung wurde

nach 3 Monaten abgebrochen. In dieser Zeit war das Serumkreatinin von 0,84 mg/dl auf 3,5

mg/dl gestiegen, die Proteinurie von initial 20 auf 23 g/d und das Serumalbumin vom sehr

niedrigen Ausgangswert 1,4 weiter auf 1,2 g/dl gefallen. Die Literatur liefert hier jedoch

deutlich ermutigendere Ergebnisse. So berichten unter anderem McCalley u. Mitarb. (24) von

einer Studie an 7 steroidresistenten Patienten (4 mit FSGN), die mit Tacrolimus behandelt

wurden. Zusätzlich war zuvor bei zweien die Therapie mit Cyclosporin A, bei zweien die

Therapie mit Cyclophosphamid und bei einem die Therapie mit Chorambucil erfolglos

gewesen. Unter Tacrolimus-Therapie zeigten alle bis auf einen Patienten eine Verbesserung

der Proteinurie um mindestens 50 %. Drei Patienten erreichten sogar eine Vollremission. Kein

Patient klagte über Therapienebenwirkungen, bei einigen wurde eine reversible

Nephrotoxizität beobachtet. Nach Absetzten der Prüfsubstanz wurde ein Rückfall jedoch

gehäuft registriert. Hsieh u. Mitarb. (14) berichteten 2006 über einige Einzelfälle und kleinere

klinische Studien an Cyclosporin A- und steroid- resistenten oder ­abhängigen Patienten, die

Tacrolimus erhalten hatten. Eine Verbesserung des Outcomes war unter Tacrolimus-Therapie

bei FSGN-Patienten erkennbar. Tsugawa u. Mitarb. (37) berichteten über ein 9-jähriges Kind

mit FSGN, das zunächst erfolglos mit Steroiden und Cyclosporin A behandelt worden war.

Wegen gravierender Nebenwirkungen von Kortison musste die Therapie umgestellt werden,

man entschied sich für einen Versuch mit Tacrolimus. Innerhalb von 4 Monaten nach

Therapiebeginn wurde eine komplette Remission des Proteinurie erreicht, die Steroide

konnten ausgeschlichen werden und es kam zu keinem Rückfall. Darüber hinaus zeigte die

Therapie mit Tacrolimus keinerlei Nebenwirkungen.

Die Tatsache, dass bei den in der Literatur vorgestellten FSGN-Patienten eine durchaus

positiver Effekt von Tacrolimus beobachtet werden konnte und unser Patient von der

Prüfsubstanz nicht profitierte, lässt sich nicht dadurch erklären, dass Tacrolimus bei dieser

Grunderkrankung keinen therapeutischen Effekt besitzt. Es ist statistisch eine zufällig

negative Einzelfallbeobachtung, die keine allgemeingültige Aussage zulässt. Auffällig bei

diesem Patienten ist, dass auch die anschließende Therapie mit Cyclosporin A zu keiner

---

38

Besserung führte. Ob dies eine mögliche Analogie zu der oben erwähnten gelegentlichen

Beobachtung darstellt, dass Tacrolimus nach einer erfolglosen Cyclosporin A-Behandlung

ebenfalls unwirksam ist, muss offen bleiben, nachdem es sich statistisch um eine

Einzelfallbeobachtung handelt. Es ist jedoch eine interessante Beobachtung. Dieses Problem

könnte dagegen in einer zahlenmäßig größeren Studie untersucht werden. In der Literatur sind

bisher keine diesbezüglichen Angaben zu finden.

Insgesamt erhielten in der hier vorgelegten, eigenen Studie 5 Patienten Tacrolimus, 3 zeigten

eine Vollremission, 2 keinen Effekt. Daraus lässt sich folgern, dass zumindest ein relativ

großer, prozentual noch nicht genau zu beziffernder Teil der Patienten in Übereinstimmung

mit der Literatur mit dem problematisch zu therapierenden steroidresistenten nephrotischen

Syndrom bei MCGN und FSGN von einer Therapie mit Tacrolimus profitiert. Diese

Prüfsubstanz zeigte darüber hinaus bei unseren Patienten keinerlei Nebenwirkungen. In der

Literatur wird zwar von ernsten Nebenwirkungen wie Neurotoxizität und Diabetes mellitus

berichtet, diese treten jedoch äußerst selten auf (9, 39). Beim Großteil der Patienten ist

Tacrolimus dagegen gut verträglich. Aus diesem Grunde kann eine diesbezügliche Therapie

bei den hier untersuchten Formen der primären Glomerulonephritis im Rahmen weiterer

Studien befürwortet werden, vor allem im Hinblick auf das im Vergleich zu anderen

Immunsuppressiva günstige Nebenwirkungsprofil.

---

39

5. Zusammenfassung

Die häufigste Ursache des nephrotischen Syndroms ist mit etwa 80 % eine primäre

Glomerulonephritis. Die Therapie besteht hierbei in einer symptomatischen Basisbehandlung

zur Reduktion der Proteinurie. Medikamente der ersten Wahl sind dabei ACE-Hemmer und

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten. Hinzu kommt eine spezielle Medikation mit

Immunsuppressiva, zunächst mit Kortikosteroiden. Bei fehlendem Effekt oder starken

Nebenwirkungen greift man auf neuere Substanzen wie Cyclosporin A oder

Cyclophosphamid zurück. Zwischenzeitlich gibt es aber auch Hinweise auf einen günstigen

Effekt von Tacrolimus in dieser Indikation. Für letztere Substanz wird in der Literatur eine

höhere immunsuppressive Wirkung als für Cyclosporin A angegeben.

In der hier vorgelegten randomisierten klinischen Studie wurde die Wirkung von Tacrolimus

mit der von Cyclosporin A verglichen. Wir behandelten 10 Patienten mit steroidresistentem

nephrotischen Syndrom bei MCGN (n=4) und FSGN (n=6). In der MCGN-Gruppe wurden

alle 4 Patienten in den Tacrolimus-Arm randomisiert, keiner in den Cyclosporin A-Arm. In

der FSGN-Gruppe erhielten jeweils 3 Patienten einen Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten

(Kontroll-Arm) und 3 Patienten Tacrolimus, wovon aber 2 Patienten die Therapie noch vor

Erhalt der Prüfsubstanz abbrachen. In der MCGN-Gruppe zeigten 3 Patienten eine

Vollremission, der vierte Patient reagierte nicht auf Tacrolimus. In der FSGN-Gruppe war bei

den 3 Patienten im Kontrollarm keine Besserung der Symptome zu verzeichnen, das

nephrotische Syndrom war deutlich progredient. Auch der mit Tacrolimus behandelte Patient

zeigte keinerlei Veränderung der Symptomatik, vor allem der Proteinurie.

Unsere Ergebnisse bestätigen die bisherigen Literaturangaben, dass Tacrolimus bei Patienten

mit steroidresistenter primärer Glomerulonephritis, insbesondere bei der MCGN, einen

therapeutischen Effekt auf den Krankheitsverlauf hat. Dies trifft für die meisten so

behandelten Patienten zu. Als besonders erfreulich erwies sich bei unseren Patienten die

Tatsache, dass keine Nebenwirkungen auftraten. Auch in der Literatur wird wiederholt auf

das günstige Nebenwirkungsprofil von Tacrolimus hingewiesen. Dennoch bleibt festzustellen,

dass Tacrolimus bisher noch nicht als Standardmedikament zur Behandlung der primären

Glomerulonephritis herangezogen werden kann, da die Datenlage hierfür bisher nicht

ausreicht. Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien ist sein Einsatz aber auf jeden Fall zu

befürworten.

---

40

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46

Lebenslauf:

Persönliche

Daten

Name:

Eva-Maria

Wagner

Staatsangehörigkeit: deutsch

Geburtsdatum:

23.10.1980

Geburtsort:

Mainz

Adresse:

Weinmannstr. 2

93049

Regensburg

Familienstand:

ledig

Familie:

Dr. med. Ingrid Wagner, FÄ Innere Medizin

Prof. Dr. Peter Wagner, Chefarzt der Chirurgischen Klinik, Klinikum

Rosenheim

Bruder Tilmann Wagner, geb. 29.09.1988, Schüler (Matura 2007)

Schulbildung

1987 ­ 1991 Grundschule des Landkreises Marburg- Biedenkopf in Wetter

1991 ­ 1993 Gymnasium Elisabethschule in Marburg

1993 ­ 2000 Karolinen- Gymnasium Rosenheim

Juni

2000

Abitur

Hochschulbildung

2000 ­ 2002 Studium der Humanmedizin an der Ludwig-Maximilian-Universität München

Sept. 2002

Ärztliche Vorprüfung

2002 ­ 2006 Studium der Humanmedizin an der Universität Regensburg

Sept. 2003

Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

Okt. 2005

Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

Okt. 2006

Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

Berufsausbildung

Jan. 2007 -

Assistenzarztstelle in der Radiologischen Abteilung des Klinikums Hohe

Dez. 2007 Warte Bayreuth

Jan. 2008

Assistenzarztstelle in der Radiologischen Abteilung des Klinikums der

Barmherzigen Brüder Regensburg

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Danksagung:

Ich möchte Herrn Prof. Dr. B. Krämer für die Überlassung des Themas und die Betreuung

danken.

Bedanken will ich mich auch bei meinen Eltern für die vielfältige Unterstützung bei meinem

Studium. Mein ganz besonderer Dank gilt meiner Mutter. Sie hat mich in verschiedene

auswärtige Universitätsstädte begleitet, wo ich die umfangreichen Patientenakten für meine

Doktorarbeit kopiert habe. Meinem Bruder Tilmann und meinem Freund Peter danke ich

besonders für die zahlreichen Tricks, die sie mir am PC gezeigt haben, damit das Layout

dieser Arbeit dem erforderlichen Standard gerecht wird.

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