Bedeutung des Endothelinsystems in der gynäkologischen Onkologie

von: Martin Smollich

Inhalt

I. Übersicht

II. Einleitung

a) Das Endothelinsystem
b) Biosynthese
c) Endothelinrezeptoren
d) Clearance
e) Zelluläre Signaltransduktion
f) Bedeutung für die Angiogenese

III. Das Endothelinsystem in nicht-malignen Erkrankungen

a) Erkrankungen des Gefäßsystems
b) Erkrankungen des Urogenitalsystems
c) Erkrankungen des Respirationstraktes

IV. Das Endothelinsystem in der gynäkologischen Onkologie

a) Übersicht
b) Ovarialkarzinom
c) Zervixkarzinom
d) Endometriumkarzinom
e) Mammakarzinom

V. Therapeutisches Targeting des Endothelinsystems

a) Therapeutisches Targeting beim Ovarialkarzinom
b) Therapeutisches Targeting beim Zervixkarzinom
c) Therapeutisches Targeting beim Endometriumkarzinom
d) Therapeutisches Targeting beim Mammakarzinom

VI. Schlussfolgerung & Ausblick

VII. Literaturangaben

 

I. ÜBERSICHT

Das Endothelinsystem, bestehend aus den drei Peptiden Endothelin (ET)-1, -2 und -3 sowie deren Rezeptoren, wird in zahlreichen menschlichen Zellen und Geweben exprimiert. Das biologisch aktive ET-1 wird dabei durch das Endothelin-Converting Enzyme-1 (ECE-1) aus der inaktiven Vorstufe big-ET-1 gebildet. ET-1 hat sich als bedeutendes Peptid mit einer breiten Spanne biologischer Funktionen erwiesen, zu denen die Regulation von zellulärer Entwicklung, Proliferation, Apoptose und Angiogenese gehören. Dadurch ist ET-1 von enormer physiologischer und pathophysiologischer Bedeutung. Während diese Effekte durch Bindung von ET-1 an den Endothelin-A-Rezeptor vermittelt werden, bewirkt Bindung von ET-1 an den Endothelin-B-Rezeptor eine Apoptosehemmung, reduzierte ECE-1-Expression sowie einen gesteigerten Abbau (Clearance) von ET-1.

Die aktuelle Datenlage deutet darauf hin, dass das Endothelinsystem in der Tumorgenese und der Tumorprogression verschiedener Malignome eine besondere Bedeutung besitzt. Da die meisten Daten für gynäkologische Malignome vorliegen, konzentriert sich diese Übersicht auch auf die Rolle des Endothelinsystems bei Karzinomen des Eierstocks, des Gebärmutterhalses und der Brust. Die herausragende Bedeutung, die die Interaktion von ET-1 und Endothelin-A-Rezeptor für die Karzinogenese und die Tumorprogression besitzt, hat zu einer intensiven Suche nach hier angreifenden Wirkstoffen geführt. Im Zuge dessen wurden selektive Endothelin-A-Rezeptor-Antagonisten sowie Inhibitoren des ECE-1 entwickelt. Die Hemmung des Endothelinsystems durch Blockade des Endothelin-A-Rezeptors oder von ECE-1 erscheint dabei als viel versprechender Ansatz für die zukünftige Therapie gynäkologischer Malignome.

II. EINLEITUNG

Das Endothelinsystem spielt in verschiedenen Malignomen eine wichtige Rolle. Insbesondere ET-1 und der Endothelin-A-Rezeptor vermitteln dabei Proliferation, Angiogenese und Apoptosehemmung. Daher ist der Einfluss der Endotheline und ihrer Rezeptoren in den vergangenen Jahren ausgiebig erforscht worden. Diese Übersicht geht einerseits auf die pathophysiologische Bedeutung des Endothelinsystems in der gynäkologischen Onkologie ein und erläutert andererseits neue therapeutische Ansätze, die darauf abzielen, die durch das Endothelinsystem vermittelte Stimulation von Tumorgenese und –progression zu unterbinden.

a) Das Endothelinsystem

Das Endothelinsystem umfasst die drei Endothelinpeptide ET-1, ET-2 und ET-3, deren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (ETAR and ETBR) sowie die Enzyme der Biosynthese (ECE) und der Biodegeneration (Neprilysin, NEP). Endothelin wurde erstmals 1988 aus Endothelzellen der Schweineaorta isoliert [1]. In sich anschließenden Analysen des Endothelingens wurden drei distinkte Isoformen entdeckt, die heute als ET-1, -2 und -3 bezeichnet werden [2]. Alle drei Endotheline bestehen aus 21 Aminosäuren und enthalten zwei Disulfidbrücken in den Positionen 1-15 and 3-11. ET-2 und ET-3 unterscheiden sich in ihrer Sequenz durch zwei bzw. sechs Aminosäuren von ET-1. Sämtliche Endotheline sind Produkte verschiedener Gene (EDN-1, -2, -3), die auf getrennten Chromosomen lokalisiert sind [3].

b) Biosynthese

ET-1, -2 and -3 werden als präpro-Endotheline (prepro-ETs) synthetisiert, die dann posttranslational zu den biologisch aktiven Peptiden prozessiert werden (Abb. 1). Zunächst wird das ca. 200 Aminosäuren große präpro-ET an dibasischen Schnittstellen von einer furin-like Endopeptidase geschnitten, woraus das intermediäre pro-ET resultiert (big-ET, ca. 40 Aminosäuren). Pro-ETs besitzen bereits minimale biologische Aktivität. Anschließend werden die pro-ETs durch die membranständige Zink- Metalloprotease Endothelin-Converting Enzyme (ECE) in das entsprechende Endothelin und ein C-terminales Fragment (CTF) gespalten [4]. Es ist strittig, ob ET-1 intrazellulär gespeichert wird (als Speicherorganelle werden hier die Weibel-Palade- Körper diskutiert); nichtsdestotrotz wird es intrazellulär in Vesikeln transportiert und dann interstitial sekretiert [5]. Intravasale Endothelinsekretion ist ebenfalls beschrieben worden [6]; die Plasmaspiegel an ET-1 liegen jedoch bei ca. 1 pM und damit rund zwei Größenordnungen unterhalb der pharmakologischen Grenze. ET-2 und ET-3 liegen sogar in noch geringeren Konzentrationen im Plasma vor [6]. Daher wird angenommen, dass die Endotheline nicht als im Gefäßsystem zirkulierende Hormone, sondern überwiegend auf autokrinem oder parakrinem Wege wirken [7-8].

Abb. 1: Biosynthese von ET-1. Präpro-ET-1 wird durch furin-like endopeptidases zu pro-ET-1 und big-ET-1 prozessiert, das dann durch Biokatalyse des Endothelin-Converting Enzymes (ECE) zu ET-1 wird. Angegeben sind die Aminosäuresequenzen der drei humanen Endotheline, Abweichungen von ET-1 sind hinterlegt. [Abbildung in der Downloaddatei vorhanden]

c) Endothelinrezeptoren

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