Komplexe in der Krebsbekämpfung mit besonderer Berücksichtigung des cis-Platin-Komplexes

Inhaltsverzeichnis

1. Die Krankheit Krebs
1.1 Entstehung von Krebs
1.2 Behandlung von Krebs
1.2.1 Überblick über die antitumorale Chemotherapie

2. Metallkomplexe mit cytostatischer Wirkung
2.1 Nicht-Platinmetall-Komplexe
2.1.1 Hauptgruppenmetalle als Zentralatom
2.1.2 Übergangsmetalle als Zentralatom
2.2 Platinmetall-Komplexe

3. Cisplatin in der Krebstherapie
3.1 Entdeckung
3.2 Struktur-Aktivitätsbeziehung
3.3 Wirkungsweise von Cisplatin
3.4 Reaktion des cis-Platins mit DNA
3.5 Inaktivität von trans-[Pt(NH3)2Cl2]
3.6 Klinische Bedeutung
3.7 Beschränkungen beim Einsatz von Cisplatin.
3.8 Alternativen zu Cisplatin

4. Perspektiven für die Zukunft

5. Literaturverzeichnis

6. Abbildungsverzeichnis

1. Die Krankheit Krebs

Bei Krebs handelt es sich um das unkontrollierte Wachstum (Wucherung) von neuem Gewebe, dass durch die Entartung körpereigener Zellen verursacht wird.

Diese Zellen besitzen die Fähigkeit, in anderes Gewebe einzudringen und dieses zu zerstören.

Nicht organisiertes Gewebe dehnt sich unbegrenzt aus, stört die Funktion der Organe und bedroht das Leben des gesamten Organismus.

Krebs kann jede Zellart befallen, wobei Krebs niemals eine einzelne, sondern eine Vielzahl von Erkrankungen je nach Gewebe und Zellart sein kann.

Es gibt drei Hauptgruppen, die sich in hunderte Krebsklassen einteilen lassen:

- Sarkome entstehen im Binde-, Stütz- und Nervengewebe wie Knochen, Knorpel, Nerven, Blutgefäßen, Muskeln und Fett.
- Karzinome sind die häufigste Krebserkrankung beim Menschen; sie entstehen im sog. Epithelgewebe wie Haut, Auskleidung von Körperhöhlen, Organen und im Drüsengewebe der Brust und Prostata.
- Leukämie und Lymphome befallen Blutbildende Organe wie die Milz und das Knochenmark.

Krebszellen sind den normalen Mechanismen zur Regulierung des Zellwachstums entgangen. Diese entarteten Zellen fangen an zu wuchern und bilden sogenannte Tumore, ein Geschwulst aus Gewebsmasse, das sich ohne Rücksicht auf die ursprüngliche Funktion weiterbildet.

Bei den Tumoren muss man allerdings zwischen bösartigen (malignen) und gutartigen (benignen) unterscheiden.

Gutartige Tumoren haben ein beschränktes örtliches Wachstum und werden meistens durch das umliegende Gewebe abgekapselt. Sie stellen für den Betroffenen eigentlich nur durch Einengung von Organen (z.B. Gehirn) eine Gefahr dar, können aber auch Vorstufen von bösartigem Krebs sein.

Bei bösartigen Tumoren besteht die Gefahr, dass sie sich über den ursprünglichen Krankheitsherd ausbreiten können und entweder durch Infiltration oder direkte Ausbreitung sowie durch Verschleppung im Körper ausgebreitet werden. An diesen Stellen im Körper bilden sich dann sog. Metastasen (Tochtergeschwulste).

Man kann sagen, dass ein Krebsgeschwür um so bösartiger ist, je weniger es dem Ursprungsgewebe ähnelt.

1.1 Entstehung von Krebs

Es gibt eine Reihe von Hinweisen, dass die Entstehung von Tumoren ein vielschrittiger Prozess ist.

Eine normale menschliche Körperzelle wird durch einen chemischen oder physikalischen Vorgang (z.B. Strahlung) mutiert. D.h. irgend ein Chromosom wird getroffen und ein Gen als Bestandteil des Chromosoms wird verändert. Das bedeutet aber, dass sich das Verhalten der Zelle etwas ändert, da das von dem veränderten Gen produzierte Protein beispielsweise die Zellteilung etwas schneller einleitet.

Die veränderten Zellen – eine allererste Vorstufe der Krebsentstehung – wachsen vielleicht Jahre, bis eine von ihnen eine zweite Mutation eines beispielsweise ganz anderen Gens erfährt. Dies kann nun aber zu einem merklich erhöhten Wachstum der zum zweiten Mal mutierten Zelle führen. Die Zellen haben sich nun auch in ihrem Aussehen verändert. In dieser Weise bilden sich sukzessive Mutationen und damit immer mehr krebsartig entartete Populationen aus.

Es ist ein präinvasiver Tumor (in-situ.Tumor) entstanden.

Schließlich entsteht dann eine Krebszelle, die sich ungebremst und ungeordnet vermehrt und die somit eine ganze Reihe von Mutationen aufweist. Sie dringt ins umgebende Gewebe, ins Blut und Lymphbahnen ein und bildet an anderen Stellen des Körpers neue Tumore (Metastasen).

Dabei geht die Krebszelle nach der Theorie der klonalen Evolution auf eine einzige Ausgangszelle zurück.

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Abb.1. sequentielle Mutationen

In Krebszellen ist der Rückkopplungsmechanismus in bezug auf die Existenz benachbarter Zellen gestört, was zu unkontrollierten Ausdehnungen führen kann (Wucherung). In normalen Zellen werden diese Vorgänge durch Proto-Onkogene reguiert, Krebs kann durch eine Veränderung dieser Gene oder ihrer Expression initiiert werden.

Die biologischen Wurzeln der Tumorentstehung, das komplexe Zusammenspiel von Proto-Onkogenen, Tumorsuppressorgenen, Ras- und G-Proteinen sowie weiterer Steuerungsmechanismen für das Zellwachstum, sind inzwischen gut verstanden.

Die hundert Gesichter von Krebs ergeben sich, weil er an vielfältigen Stellen des Körpers auftreten kann.

Die tieferen Ursachen dieser Fehlsteuerung von Zellen sind in den Erbanlagen und Umweltfaktoren wie chemischen Karzinogenen, Strahlung und

Viren zu suchen.

Erkennt das Immunsystem des menschlichen Körpers bösartige Zellen, so werden diese von den körpereigenen Freßzellen sofort vernichtet. Wenn das Immunsystem jedoch durch einen Virus oder eine andere Krankheit geschwächt ist, dann können sich Krebszellen im Körper ausbreiten, ohne dass dieser sich wehren könnte.

1.2 Behandlung von Krebs

Den Medizinern stehen immer leistungsfähigere diagnostische Systeme und ein umfangreiches Arsenal an Behandlungsmethoden, Hyperthermie, Strahlen-, Hormon-, Immun-, Chemo- und photodynamische Therapie zur Verfügung.

Die Möglichkeit der operativen Entfernung ist häufig eingeschränkt, da im allgemeinen das entartete Zellgewebe von der Normalzellpopulation nicht exakt abgegrenzt werden kann.

Einen Ausweg sollte die Chemotherapie bieten da sie vorwiegend auf zellulärer Basis arbeitet.

1.2.1 Überblick über die antitumorale Chemotherapie

Die meisten der heute gegen Krebs eingesetzten Chemotherapeutika hemmen die Ausbreitung von schnell wachsenden Zellen und werden als Zytostatika (zellteilungshemmende Wirkstoffe) bezeichnet.

Im allgemeinen beruht ihre Funktionsweise auf der Wechselwirkung mit der Erbsubstanz oder auf Eingriffen in bestimmte Stoffwechselvorgänge während der Zellteilung. Sie können nur an proliferierenden, d. h. sich in einer aktiven Phase des Zellzyklus, nicht jedoch in der sogenannten G0-Ruhe-Phase befindlichen Zellen wirksam werden. (Ein Problem ergibt sich bei Zellen von sehr langsam wachsenden Tumoren, diese halten sich überwiegend in der G0-Phase auf.)

Als cytoide Agentien werden alkylierende Substanzen, Antimetabolite, cytostatische Antibiotica, Spindelgifte und Metallkomplexe eingesetzt.

Einige der am häufigsten verwendeten Mittel sind das Cyclophosphamid (Endoxan®, Alkylans), 5-Fluoruracil (Efudix®, Antimetabolit), Methotrexat (Antimetabolit), Doxorubicin (Adriblastin®, Antibioticum), Vincristin (Spindelgift) und

Cisplatin (Metallkomplex).

Die Wirkung der meisten Verbindungen beruht auf einer Zerstörung oder Unterdrückung der Bildung von DNA.

Dies hat zur Folge, dass die Wirkungsselektivität, die hauptsächlich auf Unterschieden in den Anteilen proliferierender bzw. proliferationskompetenter Zellen im Tumor- und Normalgewebe beruht, gering ist.

Eine der wesentlichen Nebenwirkungen ist eine schwere Kochenmarksschädigung, die zu Agranulocytose und Thrombocytopenie ( Blutplättchenmangel) führt. Daneben treten auch Schädigungen anderer schnell wachsender Zellen des Normalgewebes auf, im Bereich der Keimdrüsen der Darmschleimhäute und der Haarwurzeln.

Besonders bedenklich erscheint auch, dass die Behandlung die körpereigene Immunabwehr deutlich schwächt und dass die Cytostatica selbst cancerogen und mutagen wirken können.

2. Metallkomplexe mit cytostatischer Wirkung

2.1 Nicht-Platinmetall-Komplexe

2.1.1 Hauptgruppenmetalle als Zentralatom

Dazu gehören zunächst zwei Germaniumverbindungen, das Carboxyethylgermaniumsesquioxid und das N -(3-Dimethylaminopropyl)-2-aza- 8,8-diethyl-germaspiro(4,5)decan-dihydrochlorid (Spirogermanium)

Auf Spirogermanium sprachen in ersten klinischen Studien vereinzelt Mammacarcinome und Dickdarmtumoren an.

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Abb.2. Carboxyethylgermaniumsesquioxid und Spirogermanium

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Abb.3. Sn - Derivate

Die Verbindungen der Gallium(III)-Salze bewährten sich in der klinischen Prüfung nicht.

2.1.2 Übergangsmetalle als Zentralatom

Metallocen-Komplexe

Metallocene und Metallocen-Dichloride zeigen im Zellexperiment Antitumoraktivität gegen verschiedene Karzinome.

Vor allem das redoxchemisch wenig aktive Titanocendichlorid erwies sich als wirksam gegen Brust-, Lungen- und Darmkarzinome.

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Abb.4. Metallocenkomplexe

Diethoxybis(1-phenylbutan-1,3-dithio)titan (IV) (Budotitan) ist nach den Platinverbindungen der erste Übergangsmetallkomplex der sich für die klinische Prüfung qualifizierte.