In dieser Arbeit soll zunächst beschrieben werden, auf welcher Grundlage die Tarifverhandlungen in Deutschland ablaufen. Nachdem der gesetzliche Rahmen in seinen Grundzügen dargestellt worden ist, möchte ich einen Überblick über die Inhalte der Tarifverträge geben.Im dritten Punkt soll das Konfliktfeld Arbeitszeit im Mittelpunkt stehen und an einem Beispiel aktuelle Entwicklungen aufgezeigt werden.Im abschließenden Teil wird die Frage behandelt, welchen Entwicklungen die Tarifautonomie unterworfen ist; welche Auswirkungen diese auf Tarifstandards haben.
Inhaltsverzeichnis
Zusammenfassung
Summary
Abkürzungsverzeichnis
1 Einleitung
1.1 Methodenwahl
2 T2D
2.1 Symptomatik/Diagnostik
2.2 Ätiologie/Pathogenese
2.2.1 Insulinresistenz
2.2.2 Metabolisches Syndrom
2.3 Energiestoffwechsel
2.3.1 Insulin
2.3.1.1 Biosynthese des Insulins
2.3.1.2 Glukosehomöostase
2.3.1.3 Biologische Wirkung und Signaltransduktion
2.3.2 Kohlenhydratmetabolismus
2.3.2.1 Glykolyse
2.3.2.2 Citratzyklus und Atmungskette
2.3.2.3 Bedeutung des glykämischen Index
2.3.3 Fettmetabolismus
2.3.3.1 ß-Oxidation
2.3.3.2 Bedeutung der gesättigten und ungesättigten Fettsäuren
3 Therapie mittels Diät
3.1 Kohlenhydratarme Ernährung bei Diabetes
3.2 Kohlenhydratreiche Ernährung bei Diabetes
3.3 Zusammenfassung der Resultate
4 Diskussion
5 Fazit
Literaturverzeichnis
Zusammenfassung
Der Typ-2-Diabetes gilt als eine der häufigsten Stoffwechselerkrankungen und wird neben der genetischen Veranlagung von einer ungesunden Lebensweise beeinflusst. Betroffene leiden an einem relativen Insulinmangel, bei dem die Zellen auf das Insulin nicht mehr richtig ansprechen und der Blutzuckerspiegel über einem längeren Zeitraum ansteigt. Kann der erhöhte Insulinbedarf durch erhöhte Insulinsekretion der ß-Zellen nicht mehr kompensiert werden, entwickelt sich der manifeste Diabetes.
Da eine ungesunde Lebensweise eng mit Adipositas korreliert, ist ein Großteil der Menschen mit T2D zu 80% übergewichtig und es besteht ein zusätzliches Risiko für mikro- sowie makrovaskuläre Erkrankungen und Neuropathie. Durch eine Anpassung der Lebensweise kann das Krankheitsbild des Typ-2-Diabetes verbessert und Folgeerkrankungen vermieden werden. Dazu gehört neben Bewegung eine bewusste Ernährung, sodass eine Gewichtsreduktion erfolgt und dem Blutzuckerwert sowie der Insulinresistenz entgegengewirkt werden kann. Für eine Gewichtsreduktion ist in erster Linie zwar ein Energiedefizit nötig, doch auch der Menge der zugeführten Nahrungskomponenten wird eine wichtige Rolle zuteil. Eine kohlenhydratärmere Ernährung senkt den Insulinbedarf und kann in Kombination mit einer fettreichen Ernährung mit hohem ungesättigten Fettanteil der Lipotoxität und somit der Insulinresistenz entgegen wirken. Außerdem werden HbA1c- und Cholesterin-Werte durch eine kohlenhydratarme, fettreiche Ernährung positiv beeinflusst. Im Gegensatz dazu steht eine kohlenhydratreiche, fettarme Ernährung, die durch entsprechendes Kaloriendefizit auch eine Gewichtsreduktion fördert, doch bei Cholesterin- und Triglycerid-Werten schwächere Ergebnisse erzielt. Zusätzlich kann aber durch den Verzehr von Lebensmitteln mit niedrigem glykämischen Index und glykämischer Last, aber hohem Ballaststoffgehalt der Blutzuckerwert und Insulinspiegel positiv beeinflusst werden. In beiden Diät-Formen konnte der Insulinresistenz soweit entgegen gewirkt werden, dass die Diabetsmedikamante reduziert werden konnten. Als Therapieansatz für Typ-2-Diabetes erzielte die kohlenhydratärmere Diät jedoch bessere Ergebnisse. Der alleinige radikale Verzicht einer Nahrungskomponente führt dennoch nicht zum Ziel. Es muss zusätzlich auf die Qualität der Lebensmittel geacht et werden, sodass ausreichend Proteine und ungesättigte Fettsäuren, möglichst pflanzlichen Ursprungs, ballaststoffreiche Lebensmittel mit niedrigem glykämi- schen Index und niedriger glykämischer Last konsumiert werden.
Summary
Type 2 diabetes is one of the most common metabolic diseases and, in addition to genetic predisposition, is influenced by an unhealthy lifestyle. Those affected suffer from a relative insulin deficiency, in which the cells no longer respond properly to the insulin and the blood sugar level rises over a longer period of time. If the increased insulin requirement can no longer be compensated by the increased insulin secretion of the ß-cells, manifest diabetes develops.
Since an unhealthy lifestyle is closely correlated with obesity, the majority of people with T2D are 80% overweight and there is an additional risk of micro- and macrovascular diseases and neuropathy. By adapting the lifestyle, the clinical picture of type 2 diabetes can be improved and secondary diseases can be avoided. In addition to exercise, this includes a conscious diet so that weight is reduced and blood sugar levels and insulin resistance can be counteracted. An energy deficit is primarily necessary for weight loss, but the amount of food components supplied also plays an important role. A low-carbohydrate diet lowers the need for insulin and, in combination with a high-fat diet with a high unsaturated fat content, can counteract the lipotoxic effect of saturated fatty acids and thus the insulin resistance. In addition, HbA1c and cholesterol levels are positively influenced by a low-carbohydrate, high-fat diet. In contrast to this, there is a high-carbohydrate, low-fat diet, which also promotes weight loss through a corresponding calorie deficit but achieves weaker results with cholesterol and triglyceride levels. In addition, the consumption of foods with a low glycemic index and glycemic load, but high fiber content, can have a positive effect on the blood sugar and insulin levels. In both diet forms, the insulin resistance could be counteracted to such an extent that the diabetic medication could be reduced. As a therapeutic approach for type 2 diabetes, however, the lowercarbohydrate diet achieved better results. The sole radical renouncement of a food component does not lead to the goal. In addition, attention must be paid to the quality of the food, so that sufficient proteins and unsaturated fatty acids, if possible, of vegetable origin, high-fiber foods with a low glycemic index and low glycemic load are consumed.
Abkürzungsverzeichnis
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1. Einleitung
Der Ausbruch der Covid19-Pandemie machte sich in den Jahren 2020/2021 in allen Lebensbereichen bemerkbar und stellte die Menschen vor einen digitalen Umbruch. Die damit verbundenen neuen Herausforderungen und negativen Folgen beeinträchtigten die gesamte Welt und jede Altersgruppe, sodass Lernen und Arbeiten möglichst im Homeoffice erledigt wurden. Die Einschränkungen verursachten zusammen einen regelrechten Bewegungsmangel der Bevölkerung, welcher im Zusammenhang mit einer ungesunden übermäßigen Ernährung ein Einflussfaktor von Adipositas und Typ-2-Diabetes (T2D) ist. Der T2D wird u.a. durch eine ungesunde Lebensweise beeinflusst, die durch die Pandemie verstärkt wurde. Die Ereignisse der Pandemie machten sich somit auch in den Prävalenzen der Diabetologie bemerkbar. Laut dem Factsheet der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) sind im Jahre 2020/2021 in Deutschland rund 8 Millionen Menschen an Diabetes erkrankt. Bei etwa 95% liegt dabei eine Erkrankung des T2D vor. (DDG & Deutsche Diabetes-Hilfe, 2020)
2019 lag die Zahl der Erkrankungen noch bei 7.5 Millionen Menschen (DDG & Deutsche Diabetes-Hilfe, 2018). Die Folgen der Pandemie könnten die Diabetesprävalenz in der Zukunft noch weiter beeinflussen, da weitere neu Erkrankungen erst mit der Zeit noch bekannt werden. Die Dunkelziffer des T2D wird aktuell auf ungefähr 1.6-1.7 Mio. Menschen geschätzt. (DDG & Deutsche Diabetes-Hilfe, 2020)
Das dem T2D durch eine gesunde Lebensweise vorgebeugt werden kann, steht außer Frage. Doch kann der Ausbruch des T2D durch eine angepasste Lebensweise auch wieder geheilt oder verbessert werden? Da der T2D eng im Zusammenhang mit Adipositas steht, ist für die verbesserte Lebensweise die Gewichtsreduktion essenziell. Hier stehen alle Wege offen, welche Diät als Hilfsmittel verwendet werden kann. Diskutiert wird hierzu in verschiedenen Diäten eine unterschiedlich prozentuale Einteilung der Nahrungskomponenten: Proteine, Kohlehydrate und Fette. Bedingt durch den relativen Insulinmangel beim T2D und dem daraus resultierenden gestörten Glukosemetabolismus steht vor allem eine kohlenhydratarme gegenüber einer kohlenhydratreichen Ernährung. Mit einer koh- lenhydratarmen Ernährung wird in dieser Arbeit gleichzeitig eine fettreiche Ernährung gemeint, und mit einer fettarmen eine kohlenhydratreiche Ernährung. Welche Rolle die Nahrungskomponenten Kohlenhydrate und Fette als Therapieansatz für T2D einnehmen und was sie bewirken können, soll in diesem Zusammenhang in dieser Arbeit festgestellt werden.
Zunächst werden hierfür die Ursachen des T2D und die biochemischen Grundlagen des Diabetes vorgestellt. Anschließend soll der Unterschied zwischen dem Kohlenhydrat- und dem Fett-Metabolismus zusammengefasst und auf den T2D bezogen werden. Hierfür werden Ergebnisse publizierter Studien analysiert, um anschließend ein Fazit begründen zu können, ob eine kohlenhydratarme versus kohlenhydratreiche Ernährung für T2D als Therapieansatz sinnvoll ist und welche Auswirkungen dabei auf den Metabolismus verursacht werden.
1.1 Methodenwahl
Um die Leitfrage dieser Arbeit beantworten zu können, soll in Kapitel 3 die Analyse verschiedener Studien erfolgen (Barnard et al., 2009; Sacks et al., 2014; Tay et al., 2014; Wang et al., 2018). Die Auswahl der Studien erfolgte unter den Kriterien Veröffentlichungsdatum, Dauer der Studie, Anzahl der Teilnehmer und die Messgrößen der Ergebnisse. Es wurden dafür möglichst Studien mit aktuellen Forschungsergebnissen verwendet, die im Zeitraum von 2009-2018 publiziert wurden. Die Länge und Teilnehmerzahl der Studien waren sehr heterogen zwischen fünf bis 74 Wochen und 56 bis 163 Teilnehmern. Die Abweichung einer Messgröße hat in kleineren Gruppen größeren Einfluss auf den Durchschnittswert als in größeren Gruppen. Studien, die sich über Monate hinweg ziehen, können die Wirkung einer Diät über einen längeren Zeitraum beobachten. Dennoch sollten Wirkungen sowohl über einen kürzeren als auch über einen längeren Zeitraum beachtet werden. Die Ergebnisse sollten möglichst den HbA1c-Wert enthalten, um einen Vergleich aller Studien in Bezug auf den Blutzuckerwert möglich zu machen. Des Weiteren sollten die Studien nicht nur den Vergleich zwischen kohlenhydratreicher und kohlenhydratarmer Ernährung erforschen, sondern vor allem auch die Wichtigkeit der gesättigten Fettsäuren und die Rolle des glykämischen Index widerspiegeln, um einen möglichen Therapieansatz im Fazit formulieren zu können.
2. Typ 2 Diabetes
Diabetes mellitus, auch genannt „Zuckerkrankheit“, zählt zu den am häufigsten vorkommenden Stoffwechselerkrankungen. Die Erkrankung ist charakterisiert durch einen erhöhten Blutzuckerspiegel, welcher durch das Hormon Insulin gesteuert wird. Dabei sind unterschiedliche Typen des Diabetes bekannt, die Haupttypen sind Typ-1 (T1D) T2D. Bei beiden leiden Betroffene an einem Insulinmangel (absolut in T1D, relativ in T2D), verursacht durch das Versagen der Insulin-produzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse, die sogenannten ß- Zellen. T2D ist gekennzeichnet durch eine Insulinresistenz. Die Körperzellen reagieren auf das Hormon nur noch vermindert. Die Folge ist ein erhöhter Insulinbedarf und eine auf Hochtouren laufende Produktion des Hormons Insulin und dadurch bedingte Apoptose und Schädigung der ß-Zellen. (BMG, 2021)
T1D unterscheidet sich sowohl durch die Symptomatik als auch die Epidemiologie vom T2D. T1D tritt meist schon im frühen Kindheits- und Jugendalter auf und ist auf eine durch körpereigene Antikörper hervorgerufene immunvermittelte Zerstörung der ß-Zellen zurückzuführen. (Rosak et al., 2003a)
Der Fokus dieser Arbeit liegt auf dem T2D, auch „Altersdiabetes“ genannt. T2D wird neben einer erblichen Veranlagung vor allem durch eine ungesunde Lebensweise ausgelöst (vgl. Kapitel 2.2). Unter ungesunder Lebensweise wird meist Bewegungsmangel und Übergewicht verstanden. Dadurch ist der T2D stark abhängig von der eigenen Lebensweise und kann verhindert oder sogar vereinzelt geheilt werden. (Inzucchi et al., 2010)
2.1 Symptomatik/Diagnostik
Eine Erkrankung löst in den meisten Fällen eine Vielzahl an Symptomen aus. Es sind spezifische Anzeichen, Beschwerden und Merkmale, welche Aufschluss über die Erkrankung geben und bei einer Diagnostik berücksichtigt werden. Beim Diabetes allerdings sind es häufiger unspezifische Erstsymptome. Vor allem der T2D äußert sich mit nur sehr wenigen, unspezifischen Symptomen. Die Entwicklung verläuft sehr schleichend und Erstsymptome fehlen meistens absolut, wodurch eine frühe wichtige Diagnose erschwert wird. Das wichtigste Kennzeichen ist die Hyperglykämie, ein erhöhter Blutzuckerwert. Die endgültige Diabetesdiagnose erfolgt dabei durch den Blutzucker-/HbA1c-Wert. Der Blutzuckerwert gibt in mg/dL oder in mmol/L an, wieviel Glukose im Blut enthalten ist. Der Zeitpunkt der Blutentnahme spielt deshalb eine Rolle, da es den Gelegenheitsplasmaglukose-, den Nüchternglukose- (FBG: fasting blood glucose) und den oralen Glukosetoleranztest (OGTT) gibt. Die Werte hängen von der letzten Mahlzeit ab. Die Gelegenheitsplasmaglukose wird unabhängig von der letzten Mahlzeit und zu jeder Tageszeit gemessen. Beim Nüchternglukosetest muss die letzte Mahlzeit mindestens 8h her sein. Während dieser Fastenzeit dürfen auch keine gesüßten Getränke konsumiert werden, nur so kann sichergestellt werden, dass dem Körper keine Glukose zugeführt wurde. Für den OGTT-Wert wird zunächst die FBG bestimmt. Eine Lösung mit 75g Glukose in 200-300ml Flüssigkeit wird der zu testenden Person zur oralen Einnahme überreicht. Nach 120 Minuten erfolgt dann die zweite Blutentnahme und diese gibt dann den OGTT-Wert an, sprich den Plasmaglukose-Wert. (American Diabetes Association, 2010)
Bei einem FBG ab 126 mg/dL und/oder einem OGTT-Wert ab 200 mg/dL wäre Diabetes diagnostiziert. Auch kann derselbe Test wiederholt werden, um Laborfehler auszuschließen und einen Befund zu bestätigen. (American Diabetes Association, 2010)
Eine gestörte Glukose-Toleranz (IGT: impaired glucose tolerance) liegt erst dann vor, wenn der Nüchtern-Glukose-Wert (IFG: imapaired fasting glucose) zwischen 100 und 125 mg/dL und der OGTT-Wert 2h nach der Glukose Einnahme zwi- sehen 140-199 mg/dL liegt. Hier spricht man auch vom Prä-Diabetes, die Vorstufe vom Diabetes. (Häring et al., 2011a)
Tab.1: Diagnostische Kriterien eines T2D anhand IFG- und IGT-Werten in venösem Plasma in mg/dL (Verändert nach Gabir et. al., 2000)
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Des Weiteren liefert auch der HbA1c -Wert Aufschluss über eine mögliche Erkrankung. Der HbA1c-Wert gibt an, wieviel Glukose sich in den letzten 8-12 Wochen an das Hämoglobin A1 gebunden hat und wird in % angegeben. HbA1c ist also der rote Blutfarbstoff Hämoglobin in den roten Blutkörperchen. Folglich kann dieser Wert für eine Langzeit-Blutzucker-Kontrolle herangezogen werden. Ein Wert ab 6.5 % kann durch eine Wiederholung des Tests als Bestätigung für die Diabetes-Diagnose ausreichen. (American Diabetes Association, 2010)
Doch so unterschiedlich die Krankheitsbilder auch aussehen, ist die Hyperglykämie ein gemeinsames Kennzeichen aller Diabetestypen, in diesem Zusammenhang stellen sich akute Symptome ein. Diese allgemeinen Erstsymptome beim Diabetes sind unter anderem in Tab. 2 aufgeführt. (Böhm et al., 2013a)
Die Symptome sind dabei unterschiedlich stark ausgeprägt und hängen neben dem Diabetestyp, der Erkrankungsdauer und der Schwere der bereits ausgelösten Folgeerkrankungen noch von weiteren individuellen Faktoren ab. Deshalb lässt sich kein klares Krankheitsbild definieren. Die Folgeerkrankungen treten allerdings erst im weiteren Verlauf des T2D auf, welche gegebenenfalls stärkere Symptome auslösen können. Die häufigsten Folgeerkrankungen beim T2D sind mikro- und makrovaskuläre Erkrankungen sowie Neuropathie. (Böhm et al., 2013a)
Tab. 2: Häufige Erstsymptome des T2D (Verändert nach Böhm et. al., 2013a)
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2.2 Ätiologie/Pathogenese
Betroffene erkranken erst im Laufe der Zeit an Diabetes. Die genetische Veranlagung dafür haben sie zwar, doch für den Ausbruch der Krankheit spielt vor allem der Lebensstil eine signifikante Rolle. Somit gibt es beeinflussbare und nicht beeinflussbare Faktoren, die sich weiter unterteilen lassen. Nicht beeinflussbare Faktoren sind z.B. die genetische Veranlagung bei familiär häufigen T2D-Fällen. (Pierce et al., 1995)
Durch sogenannte genomweite Analysen ließen sich mehr als zehn T2D-Gene identifizieren (Tab. 3). Die meisten Gene beeinflussen dabei die ß-Zellfunktion. Dadurch, dass der Typ-2-Diabetes Polygene Defekte aufweist, existieren unterschiedlich erfolgreiche Therapieansätze und Krankheitsverläufe. (Häring et al., 2011 b)
Tab. 3: Bekannte T2D-Gene und ihre Wirkweise (verändert nach Häring et al., 2011b)
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Das Altern ist ein nicht aufzuhaltender Prozess, der auch als Einfluss- und Risikofaktor für T2D gilt. Die Insulinwirkung auf die Zellen nimmt mit steigendem Alter ab, wodurch die ß-Zellen vermehrt Insulin produzieren, da der Blutzuckerspiegel nicht richtig reguliert wird. (Häring et al., 2011b)
In der Forschung von Mdler et al. (2006) wurden dafür Langerhans-Inseln aus 53 menschlichen Organspenden im Alter von 17 bis 74 Jahren verglichen. Ziel der Forschung war es, herauszufinden, ob das Alter die Zellproliferationsrate und die Glukose-induzierte Zellapoptose beeinflusst. Die mittlere Baseline-Zell-apoptose (s. Abb. 1 [A]) (also ohne Glukoseerhöhung) bei konstanten 5.5 mmol/L betrug 0.43 % und änderte sich nicht großartig altersabhängig. Bei Erhöhung der Glukosekonzentration von 5.5 auf 33.3 mmol/L stellte sich eine altersabhängige Glukose-induzierte-Zellapoptose ein (s. Abb. 1 [B]). Die Baseline- Proliferationsrate der Inseln hingegen ergaben ohne Anstieg des Glukosewertes (also bei konstanten 5.5 mmol/L) eine Altersabhängigkeit (s. Abb. 1 [C]). Die schädliche Wirkung von Glukose auf die Proliferation der ß-Zellen war altersunabhängig und bewies keine altersabhängige Abnahme der Proliferationsrate unter Erhöhung der Glukosekonzentration auf 33.3 mmol/L (s. Abb. 1 [D]). Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass mit zunehmendem Alter die Glukose- induzierte-Zellapoptose steigt und die Baseline-Proliferationsrate unabhängig des Blutzuckerspiegels sinkt. (Mädler et al., 2006)
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Abb. 1: Apoptose und Proliferationsraten der ß-Zellen in % in Abhängigkeit des Alters ohne Glukoseerhöhung bei konstanten 5.5 mmol/L und bei Erhöhung auf 33.3 mmol/L. Die Baseline Apoptoserate ergab keine signifikante altersabhängige Änderung (A). Unter Erhöhung der Glukose- konzentartion, stieg die Zellapoptose altersabhängig (B). Es ergab sich eine altersabhängige Abnahme der Baseline Proliferationsrate (C), die mit steigender Glukoskonzentration nicht beeinflusst wurde (D). (Mädler et al., 2006)
Unter den beeinflussbaren Faktoren versteht man oberflächlich betrachtet die Lebensweise. Vor allem bereits an T2D Erkrankte sollten an erster Stelle ihre Lebensweise verändern, um den Diabetes einzudämmen. Eine unausgewogene, übermäßige ungesunde Ernährungsweise, kohlenhydrat- und fettreiche Ernährung in Kombination mit Bewegungsmangel führt zu Übergewicht, welches ein Hauptrisikofaktor für Diabetes darstellt (Tuomilehto et al., 2001). Exzessives Rauchen, erhöhter Koffein- und Alkoholkonsum können das Risiko für T2D ebenso erhöhen. Ob beeinflussbar oder nicht, alle Faktoren haben eins gemeinsam, nämlich die Beeinflussung der Insulinresistenz und der Insulinsekretion. (Kolb & Martin, 2017).
2.2.1 Insulinresistenz/Insulinsekretionsstörung
Menschen mit T2D sind zu fast 80% übergewichtig und haben als erste Abnormität eine anfangende Insulinresistenz, die mit einer erhöhten Insulinsekretion kompensiert wird. Können die ß-zellen diesen höheren Bedarf an Insulin nicht mehr decken, entwickelt sich der manifeste Diabetes. Bei schlanken Betroffenen kann zuerst auch eine Insulinsekretionsstörung vorliegen. Durch erhöhte Blutglukosewerte entwickelt sich folglich eine Insulinresistenz, welche ebenso zum manifesten Diabetes führt (Rosak et al., 2003a).
Der für die Insulinresistenz verantwortliche Defekt liegt außerhalb der Insulinrezeptorebene auf der Postrezeptorebene. Die genaue Lokalisation dieser ursächlichen Faktoren für die Entstehung der Resistenz ist bisher auf zellulärer Ebene ungeklärt geblieben. Das Problem findet bereits in den ersten Reaktionen der Insulinsignaltransduktion statt. Metabolische Veränderungen, wie Hyperglykämie oder Dyslipidämie lösen dabei eine verminderte Autophosphorylierung des Insulin-Rezeptors aus. Daraus resultiert eine verminderte Aktivierung des Insulin- Rezeptor-Substrat-1/-2 (IRS-1 und -2) durch Phosphorylierung und eine zusätzlich verminderte Aktivität von Phosphoinositis-3-Kinase (PI3K) und der Proteinkinase-B (PKB) (vgl. Kapitel 2.3.1.3). (Matthaei et al., 2000)
Für die metabolische Wirkung des Insulins ist die Bindung der PKB am IRS essenziell. Die PKB ist außerdem mitunter verantwortlich für den Einbau der GLUT4 Vesikel an der Zellmembran, spielt eine wichtige Rolle in Signalwegen von Wachstum, Zellwachstum und Apoptose (Song et al., 2005). Studien mit heterogenen Ergebnissen zeigten bei einigen Betroffenen eine gestörte GLUT4 Expressionen oder gestörte insulininduzierte GLUT4 Translokationen an der Zellmembran bei normaler Expression. (Rosak et al., 2003a, Häring et al., 2011b)
Die Resistenz des Fettgewebes und des Skelettmuskels gegenüber Insulin geht somit auf einen gestörten und eingeschränkten Glukosetransport über das Transportprotein GLUT4 zurück. Neben dem insulinabhängigen Glukosetransport findet ein durch Muskelarbeit stimulierender Glukosetransport in der Skelettmuskulatur statt, der durch die Insulinresistenz aber nicht beeinträchtigt wird. (Fujii et al., 2000)
Bedingt durch die Fettleibigkeit ist die Lipolyserate erhöht und resultiert in einer erhöhten Freisetzung von freien Fettsäuren (FFA) in die Blutbahn. Über die dadurch vermehrte Fettsäureoxidierung kommt es zur Insulinresistenz von Leber und Muskel. In der Muskulatur kommt es folglich zur verminderten Glukoseverwertung und Glykogensynthese (periphere Insulinresistenz). (Waldhäusl et al., 2004) In der Leber ist die hepatische Glukoseproduktion erhöht und es kommt zu höheren Blutzucker- und Nüchternglukosewerten (hepatische Insulinresistenz) (Consoli et al., 1989). Durch die erhöhten FFA und der hepatischen Insulinresistenz kommt es zur ektopen Fettspeicherung, wobei in Leber und Muskeln vermehrt Triaglycerin abgelagert wird (s. Abb. 2). Die ektope Fetteinlagerung fördert die fortschreitende Insulinresistenz zusätzlich. (Brons &Grunnet, 2017; Defronzo, 2004) Vor allem die gesättigten Fettsäuren Palmitat und Stearat fördern die die Triaglycerin-Synthese in Leber und Muskel (Häring et al., 2011b).
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Abb. 2: Ein Energieüberschuss fördert die TAG-Speicherung im Fettgewebe bis die maximale Grenze der Fett-Speicherung erreicht ist und es zur ektopen Fetteinlagerung in Leber, Muskel und Pankreas kommt. Die ektope Fetteinlagerung wirkt lipotoxisch und fördert die Insulinresistenz und die Apoptose der ß-Zellen. Folglich wird weniger Insulin produziert, die hepatische Glukoseproduktion gesteigert und die Glukoseaufnahme im Muskel vermindert.
(Brens & Grunnet, 2017)
Neben dem erhöhten FFA-Wert wird vom Fettgewebe auch Cholesterin und fettspezifische Adipozytokine Leptin und Restin gebildet. Die Adiponektinbildung, welche entzündungshemmend und der Insulinresistenz entgegen wirkt (ausschließlich vom Fettgewebe sezerniertes Hormon), wird verringert. Die Adipozy- tokine führen zur Insulinresistenz der Peripherie und des Gehirns. Dadurch wird die Glukoseaufnahme vermindert und löst durch Makrophagen eine Inflammation des Fettgewebes aus, wobei vermehrt IL-1ß produziert wird (s. Abb. 3). IL-1ß wird als Entzündungsmediator und zentraler Botenstoff des Immunsystems als Reaktion auf fremde Einflüsse, wie Infektionen, produziert. Es wird ins Blut abgeben und die Produktion wird in Leber und Gehirn fortgesetzt (s. Abb. 3). Die Insulinsensitivität verschlechtert sich weiter. Dieser Vorgang beeinträchtigt neben der sinkenden Insulinsensitivität auch die Insulinsekretion. Die Makrophagen wandern dabei auch in die Inselzellen und es kommt zur Insulinsekretionsstörung durch die ß-Zellapoptose, welche neben der Insulinresistenz als Hauptursache für T2D gilt (s. Abb. 3). (Defronzo, 2004, Maedler, 2011).
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Abb. 3: Vom Fettgewebe gebildete Adipozytokine verursachen die Insulinresistenz der Peripherie und des Gehirns. Die verminderte Glukoseaufnahme in den Zellen führt dazu, dass Makrophagen eine Inflammation des Fettgewebes auslösen. Dabei wird der Entzündungsmediator IL-1ß produziert und ins Blut abgegeben werden. Die Produktion wird in Gehirn, Leber und Pankreas fortgesetzt. Die dabei aktivierten Transkriptionsfaktoren c-Jun und NFkB verschlechtern die Insulinresistenz und -sekretion. (Maedler, 2011)
Abgesehen von der Lipotixizität, welche die Insulinresistenz und Insulinsekretion beeinflusst, existiert auch die Glukotoxizität. Die erhöhten Glukosekonzentrationen in Zellen führen ebenfalls zu erhöhten Entzündungsfaktoren. Unter beständiger Einwirkung von Glukose wird einerseits zwar die Insulinsekretion und die ß- Zellproliferation stimuliert, aber andererseits wieder das Zytokin 1L-1ß produziert. Durch die Produktion durch den dauerhaften Glukosereiz trägt das Zytokin zur ß-Zellapoptose und verringerter Insulinsekretion bei. Mit erhöhter ß- Zellapoptose sinken die ß-Zellmasse und die Insulinsekretion. Die ß-Zellmasse wird dabei von weiteren Fakten beeinflusst. (Maedler, 2011)
Wie bereits in Kapitel 2.2 erwähnt, spielt auch das Alter dabei eine signifikante Rolle, da die Empfindlichkeit der Glukose-induzierten-Zellapoptose mit zunehmendem Alter steigt und die Proliferationsrate unabhängig vom Blutzuckerspiegel sinkt (Maedler et al., 2006). Bereits ein geringer ß-Zellverlust kann folglich zum manifesten Diabetes führen, wenn eine Insulinresistent schon ausgeprägt ist. T2D weisen dabei einen 40-50% hohen ß-Zellverlust im Vergleich zu Gesunden auf. (Butler et al., 2003)
Neben diesem altersabhängigen ß-Zellmassenverlust sind die Hyperglykämie, ein erhöhter Spiegel an FFA und auch oxidativer Stress mitverantwortlich für die Apoptose der ß-Zellen. Beim oxidativen Stress kommt der Proteinkinase mTOR (mammalian target of rapamycin) eine wichtige Rolle zu. Insulin stimuliert dabei die Aktivierung des mTOR, die für Folgereaktionen der Proteinbiosynthese verantwortlich ist. In erster Linie ist mTOR für die Nährstofferkennung verantwortlich und wird durch Glukose und Aminosäuren aktiviert. Neue Studien zeigen nun den Zusammenhang zwischen mTOR und ß-Zellapoptose. Genetisch bedingte Beeinträchtigungen und sowohl Mangel als auch Hyperaktivierung von mTOR führen zu einem gestörten Glukosemetabolismus. (Maedler & Ardestani, 2017)
Beim Gesunden erfolgt die Insulinsekretion pulsatil und nicht kontinuierlich. Dadurch wird die hepatische Glukoseproduktion verhindert und ist somit für die Senkung des Blutglukosespiegels bedeutend. (Paolisso et al. 1991)
Menschen mit T2D haben eine gestörte pulsatile Insulinsekretion, wobei die Frequenz vermindert ist und die Amplitude sinkt. Sowohl die basale als auch die glukoseabhängige Insulin-Sekretion ist dabei gestört und eine erhöhte hepatische Glukoseproduktion die Folge. Dies wiederum fördert einen hohen Nüchternglukosespiegel. (Häring et al., 2011b) Der Vorgang wird verstärkt durch die Insulinresistenz der Leberzellen und einer abnormal hohen Glukagonsekretion. Die Hyperglukagonsekretion wird wiederum durch die gestörte Insulinsekretion und die ß-Zellapoptose begünstigt. Eine Hyperglykämie sollte die Glukoneoge- nese hemmen können, so scheint bei Menschen mit T2D eine Störung des Autoregulationsmechanismus vorzuliegen. (Rosak et al., 2003a, Waldhäusl et al., 2004)
Gastrointestinale Hormone (GIP: Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide, GLP-1: Glucagon-like Peptide 1), welche im Dünndarm gebildet werden, sind für 60% der postprandialen Insulinantwort verantwortlich (Nauck et al. 1986). Bei Typ-2 Diabetikern wurde dabei eine Verminderung der Inkretinwirkung festgestellt, wobei GIP die Insulinsekretion fördernde Wirkung verloren hat. GLP-1 hingegen stimuliert die Sekretion weiterhin. Im Laufe der Krankheit nehmen die GLP-1-Werte allerdings ab . (Nauck et al. 1993; Vollmer et al. 2007).
2.2.2 Metabolisches Syndrom
Eng in diesem Zusammenhang steht auch das metabolische Syndrom, eine Kombination von Fettleibigkeit (vor allem bauchbetonter), Insulinresistenz, Hypertonie, Dyslipidämie und einer Glukosestoffwechselstörung mit oder ohne manifestem Diabetes. Viele Risikofaktoren des T2D sind im metabolischen Syndrom also bereits zusammengefasst. Auch wenn kein manifester Diabestesbefund vorliegt, so ist das Risiko aber deutlich erhöht und der Prä-Diabetes wahrscheinlich schon manifestiert. Dennoch muss nicht jeder Patient mit metabolischem Syndrom an Diabetes erkranken. (Matthaei et al., 2000, Rosak et al., 2003a)
Dieser Zusammenhang wurde von Matthaei et al. (2000) schematisch in Abb. 4 dargestellt. T2D wird dabei als die Spitze des Eisbergs verstanden, welche als das Endstadium dargestellt ist (s. Abb. 4). Das Endstadium resultiert aus einem über Jahren bestehenden metabolischen Syndrom, welches sich im Laufe der Zeit weiterentwickelt. Im ersten Stadium (s. Abb. 4, Stage I) haben Betroffene eine noch normale Glukosetoleranz. Die ß-Zellen können die anfangende Insulinresistenz kompensieren, indem sich die Proliferationsrate der ß-Zellen erhöht und die Insulinkonzentration folglich steigt. Es resultiert eine Hyperinsulinanämie. (Matthaei et al., 2000)
Außerdem liegt eine Dyslipidämie vor, wobei eine Anreicherung von Triglyceriden (TAG's) und eine Abnahme des HDL-Cholesterins vorliegt. Die Lipogenese steigt durch einen Brennstoffüberschuss und es findet eine vermehrte Speicherung von Fettsäuren in Fettgewebe, Leber und Muskeln statt (ektope Fetteinlagerung). Die erhöhte Insulinsekretion fördert diesen Vorgang. Brons & Grunnet, 2017) Im zweiten Stadium (s. Abb. 4, Stage II) liegt bereits eine gestörte Glukosetoleranz vor, bei dem auch vom Prä-Diabetes gesprochen wird. Der steigende Bedarf an Insulin durch die Insulinresistenz kann von den ß-Zellen nicht mehr kompensiert werden. Die ß-Zellen haben nämlich eine begrenzte Proliferationskapazität. Langsamer entwickelt sich eine Insulinsekretionsstörung, bei der die Glukose- induzierte-Zellapoptose der ß-Zellen beginnt. (Donath & Halban, 2004, Maedler, 2017) Durch die Insulinresistenz sind die Zellen trotz der Hyperinsulinanämie nicht in der Lage, Glukose in die Zellen aufzunehmen. Folglich entsteht ein hoher Bluzuckerspiegel. Glukose hat eine starke osmotisch wirkende Aktivität im Urin und es kommt zur Plyurie. Mit der überhöhten Ausscheidung von Urin verliert der Körper auch Elektrolyte. Dieser anhaltende Zustand führt wiederum zur Polydypsie. (Rosak et al., 2003b)
Bei fehlender Therapie folgt schließlich der Übergang in das dritte Stadium (s. Abb. 4, Stage III), indem ein manifester T2D vorliegt. Durch das verschobene Gleichgewicht von Glukose, Insulin und Fetten kommt es zur Arteriosklerose. Die Stenosierung der Arterien führt zu Makro- und Mikroangiopathie, wie z.B. Retinopathie und Neuropathie (Neufang-Sahr & Scherbaum, 2003). Daraus resultieren die Symptome brennender und schmerzender Füße (Diabetische- Fußsyndrom) oder Sehstörungen. (Rosak et al., 2003c)
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Abb. 4: Die schematische Darstellung der Entwicklung des Typ-2-Diabetes über eines metabolischen Syndroms. Anfangs kann der steigende Insulinbedarf durch erhöhte Insulinsekretion kompensiert werden und der Blutzuckerwert befindet sich im normalen Bereich. Können die ß-Zellen diesen höheren Bedarf nicht mehr mithalten, entwickelt sich in Stadium zwei zusätzlich eine Insulinsekretionsstörung und ein abnormaler Blutzuckerspiegel (IGT). Durch den dauerhaft erhöhten Blutzuckerspiegel folgt der Übergang in das dritte Stadium, indem T2D manifestiert wird. (Matthaei et al., 2000)
2.3 Energiestoffwechsel
Der Begriff „Metabolismus“ stammt vom griechischen „pgTaßoÄé“ (metabolè) ab und bedeutet „Veränderung“. Dabei beschreibt der Metabolismus die Gesamtheit aller biochemisch ablaufenden Prozesse in den Zellen. Die Veränderung meint dabei den Auf- oder Abbau komplexer Makromoleküle, wobei Energie entweder verbraucht oder erzeugt wird. Der Abbau wird dabei als katabolischer und der Aufbau als anabolischer Vorgang bezeichnet. Nach dem Energieerhaltungssatz kann Energie nicht verloren gehen, sodass die in den Molekülen gespeicherte Energie beim Abbau umgewandelt wird. Beim Katabolismus wird die Energie dabei genutzt, um Adenosintriphosphat (ATP) zu synthetisieren. Die in ATP gespeicherte Energie kann nun für mechanische Arbeit, aktiven Transport von Ionen/Substraten oder für den Anabolismus der Biosynthese komplexer Makromoleküle genutzt werden. Aufgrund der Triphosphatstruktur besitzt ATP vier negative Ladungen, an denen eine große Menge an Energie gespeichert ist. Das stark geladene ATP-Molekül ist eines der wichtigsten Moleküle in der Zelle und spielt im Energiestoffwechsel eine zentrale Rolle. (Bonora et al., 2012; Judge & Dodd, 2020)
Organismen lassen sich in zwei verschiedenen Kategorien als heterotroph und autotroph einordnen. Vor allem Fotosynthese betreibende Primärproduzenten leben autotroph. Sie sind dabei in der Lage, Energie aus Sonnenlicht und anorganischen Nährstoffen der Umgebung, Bausteine aus organischen Stoffen herzustellen. (Judge & Dodd, 2020; Gonzâlez-Toril & Pereto, 2011)
Hingegen sind heterotrophe Lebewesen nicht in der Lage, ihren eigenen Kohlenstoff zu binden, sondern sind angewiesen auf autotrophe Lebewesen. Organische Stoffe müssen also über die Nahrung aufgenommen werden, um für den Katabolismus sowie Anabolismus genutzt zu werden. Hierzu zählt auch der Mensch (Ernährungsdenkwerkstatt, o. D.). Mit der Nahrung aufgenommen werden Nährstoffe wie Eiweiß, Fett und Kohlenhydrate. Die DGE empfiehlt dabei eine bestimmte prozentuale Verteilung der Makronährstoffe. Dabei sollen 30 % der zugeführten Kalorien aus Fetten bestehen, 15 % aus Eiweiß und 55 % aus Kohlenhydraten (DEBInet, o. D.). Der Gesamtenergiebedarf ergibt sich aus dem Grundumsatz und dem Leistungsumsatz durch körperliche Aktivität. Werden langfristig mehr Kalorien konsumiert als der Körper verbraucht, so kommt es zur Gewichtszunahme über gespeicherte Energie in Form von Fettmasse (Wirth & Hauner, 2013). Der Organismus muss sich dabei an Schwankungen anpassen können. Besonders zwischen dem Wechsel von Nahrungszufuhr, Fastenperioden, körperlicher Aktivität, Ruhephasen oder Stress. Die Regulation des Energiestoffwechsels erfolgt dabei vor allem über die fünf Hormone Insulin, Glukagon, Adrenalin, Glukokortikoide und die Schilddrüsenhormone. Insulin ist dabei das einzige blutzuckersenkende Hormon. Glukagon ist sein direkter Gegenspieler und sorgt zusammen mit Insulin für einen konstanten Blutzuckerspiegel. Adrenalin sorgt in Stresssituationen für eine zusätzliche kurzfristige Blutzuckerspiegelerhöhung. Die Regulation erfolgt dabei über Veränderungen der Enzymaktivität der Stoffwechselvorgänge. Insulin bewirkt dabei durch den sinkenden cAMP- Spiegel die reversible Phosphorylierung der Enzyme und aktiviert oder deaktiviert sie dabei. (Häring et al., 2011c; Wirth & Hauner, 2013)
Die Hormonausschüttung wird dabei durch viele Faktoren beeinflusst (vgl Kapitel 2.3.1). In Bezug auf den T2D soll dabei im Folgenden näher auf das Hormon Insulin eingegangen werden.
2.3.1 Insulin
Der Begriff “Insulin” stammt vom lateinischen insula und bedeutet “Insel”. Das Hormon wird nämlich in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse gebildet. In diesen Inseln des endokrinen Anteils der Bauchspeicheldrüse befinden sich unterschiedliche Zelltypen, welche für die Produktion unterschiedlicher Hormone verantwortlich sind. Die 5 Hauptzellen der Langerhans-Inseln und die zugehörigen Hormone sind in Tab. 4 zusammengefasst. (Amboss, 2021; Zhou & Melton, 2018)
Tab. 4: Hauptzellen der Langerhans-Inseln der Pankreas und die dazugehörigen Hormone. (Verändert nach Amboss, 2021)
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Glucagon wirkt als kataboles Hormon, fördert den Glykogenabbau und die Glu- koneogenese, bewirkt eine Anhebung des Blutzuckerspiegels und ist der direkte Antagonist von Insulin. Glucagon und Insulin regulieren zusammen also den Blutzuckerspiegel, wobei Insulin blutzuckersenkend wirkt. Somatostatin gilt als Hemmstoff für gastrointestinale Hormone, Wachstumshormone, der Magensäuresekretion und der Exkretion des Pankreas. PP fördert hingegen die SalzsäureProduktion des Magens und das Sättigungsgefühl. (Horn et al., 2005a, Zhou & Melton, 2018)
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