Diese Arbeit stellt den Forschungsstand zur Möglichkeit der Behandlung der Ängstlichkeit von an Anorexia Nervosa (AN) Erkrankten mit Leptin sowie mögliche zu Grunde liegende biologische Mechanismen dar. Ausgangspunkt dieser Arbeit sind die Ergebnisse der Off-Label Behandlung von drei schwer von AN-betroffenen Frauen mit rekombina nt hergestelltem menschlichem Leptin (Metreleptin). Milos et al. (2020) fanden starke Besserungen von Hyperaktivität, Stimmung, AN-spezifischen Kognitionen und Emotionen sowie Hinweise auf eine anxiolytische Wirkung der Leptin-Applikation. Dieser Befund ist kongruent zu der im Tiermodell verringerten Ängstlichkeit, wenn Leptin verabreicht wurde (Liu et al., 2010). Diese angstlösenden Effekte scheinen über Leptin-Rezeptoren auf dopaminergen Neuronen im Mittelhirn moduliert zu werden, da mehr ängstliches Verhalten von Mäusen mit ausgeschalteten Leptin-Rezeptoren gezeigt wurde (Liu et al., 2011). Dies ging außerdem mit einer erhöhten Erregbarkeit dopaminerger VTA-Neurone einher. Die anxiolytische Wirkung der Dopamin-Neurone in der VTA scheint über die D1 Dopamin-Rezeptoren und CART-Neurone in der zentralen Amygdala vermittelt zu werden.
Inhalt
Zusammenfassung
Einleitung
Anorexie
Anorexia Nervosa und Ängstlichkeit
Leptin
Leptin bei der Anorexie
Leptin zur Behandlung der Anorexia Nervosa (Milos et al., 2020)
Vorgehen
Ergebnisse
Leptin, Ängstlichkeit und Anorexia Nervosa
Leptin als Anxiolytikum im Tiermodell (Liu et al., 2010)
Vorgehen
Ergebnisse für depressives Verhalten
Ergebnisse für ängstliches Verhalten
Leptins anxiolytische Wirkung über das mesolimbische Dopaminsystem
Die zentrale Amygdala und ängstliches Verhalten
Fazit
Literaturverzeichnis
Zusammenfassung
Diese Arbeit stellt den Forschungsstand zur Möglichkeit der Behandlung der Ängstlichkeit von an Anorexia Nervosa (AN) Erkrankten mit Leptin sowie mögliche zu Grunde liegende biologische Mechanismen dar. Ausgangspunkt dieser Arbeit sind die Ergebnisse der Off-Label Behandlung von drei schwer von AN-betroffenen Frauen mit rekombina nt hergestelltem menschlichem Leptin (Metreleptin) (Milos et al., 2020). Milos et al. (2020) fanden starke Besserungen von Hyperaktivität, Stimmung, AN-spezifischen Kognitionen und Emotionen sowie Hinweise auf eine anxiolytische Wirkung der Leptin- Applikation. Dieser Befund ist kongruent zu der im Tiermodell verringerten Ängstlichkeit, wenn Leptin verabreicht wurde (Liu et al., 2010). Diese angstlösenden Effekte scheinen über Leptin-Rezeptoren auf dopaminergen Neuronen im Mittelhirn moduliert zu werden, da mehr ängstliches Verhalten von Mäusen mit ausgeschalteten Leptin-Rezeptoren gezeigt wurde (Liu et al., 2011). Dies ging außerdem mit einer erhöhten Erregbarkeit dopaminerger VTA-Neurone einher. Die anxiolytische Wirkung der Dopamin-Neurone in der VTA scheint über die D1 Dopamin-Rezeptoren und CART-Neurone in der zentralen Amygdala vermittelt zu werden.
Einleitung
Ziel dieser Arbeit ist es, Ergebnisse auf biologischer und behavioraler Ebene darzustellen, um Leptin als möglichen Behandlungsansatz für die Ängstlichkeit bei Anorexia Nervosa (AN) zu diskutieren. AN oder auch Anorexie hat von allen psychischen Störungen mit 5% bis 6% die höchste Sterblichkeitsrate (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften [AWMF], 2018; Arcelus et al., 2011; Steinhausen, 2002). Sie ist als Syndrom aus verschiedenen Symptomen definiert (Stoving, 2019) und zeichnet sich durch ein für das Alter, die Körpergröße und den Entwicklungsstatus signifikant niedriges Körpergewicht aus (World Health Organization [WHO], 2020). Trotz der Schwere der Störung gibt es jedoch nur begrenzte Therapiemöglichkeiten (Guarda et al., 2015). Bei den etablierten Behandlungsmethoden (z.B. kognitive Verhaltenstherapie, psychodynamische Psychotherapie, Olanzapin, Quetiapin) remittieren weniger als 50 % der Behandelten (Brockmeyer et al., 2018). Bei AN-Betroffenen wurden außerdem niedrige Leptinspiegel in Folge der verringerten Nahrungsaufnahme festgestellt (Monteleone & Maj, 2013; Wöckel & Schmidt, 2002). Das in den Fettzellen produzierte Hormon Leptin reguliert die Energieaufnahme (Güntürkün, 2019) und spielt beispielsweise eine Rolle für ängstliches und depressives Verhalten sowie psychische Störungen (Asakawa et al., 2003; Finger et al., 2010; Liu et al., 2011; Lu et al., 2006; Singh, 2014). In dieser Arbeit wird zunächst die Anorexia Nervosa beschrieben. Dabei wird besonders die zentrale Rolle von Ängstlichkeit für die Entstehung und Aufrechterhaltung von AN herausgestellt (Lloyd et al., 2017). Die Wirkung von Leptin im menschlichen Körper und im Kontext der Anorexia Nervosa wird anschließend als Basis der Studie von Milos et al. (2020) dargestellt. Milos et al. (2020) haben untersucht, ob eine Off-Label Behandlung mit Leptin bei drei von AN betroffenen Frauen positive Effekte auf Hyperaktivität, emotionale sowie kognitive Symptome hat. Das Vorgehen, die Ergebnisse sowie die Implikationen der Studie werden erläutert. Neben überraschend starken Verbesserungen in den angenommenen Bereichen fanden sie bei einer Patientin eine verringerte Angst vor Mahlzeiten und bei zwei Patientinnen eine geringere Angst vor Gewichtszunahme. Ausgehend davon beantwortet diese Arbeit die Frage, ob die „dringend erforderlich[en]“ (Hebebrand et al., 2021, S. 4) randomisiert kontrollierten Studien zur Replikation der Ergebnisse von Milos et al. (2020) die Effekte von Leptin auf die Ängstlichkeit bei der AN explizit untersuchen sollten. Dazu wird der aktuelle Forschungsstand zu angstlösenden Effekten von Leptin unter besonderer Berücksichtigung der Studie von Liu et al. (2010) zusammengefasst. Liu et al. (2010) fanden bei Mäusen in verschiedenen behavioralen Tests verringertes ängstliches Verhalten in Folge einer Leptin- Verabreichung. Dieses Argument wird um einen potenziellen biologischen Wirkungsmechanismus des Leptins auf Ängstlichkeit respektive ängstliches Verhalten ergänzt. Dieser beruht auf den Leptin-Rezeptoren der Dopamin-Neurone in der Area ventralis tegmentalis (VTA) sowie auf der Rolle der D1 Dopamin-Rezeptoren und cocaine and amphetamine regulated transcript (CART-) Neurone in der zentralen Amygdala (Chaki et al., 2003; La Mora et al., 2010; Leshan et al., 2010; Liu et al., 2011).
Anorexie
Niedriges Körpergewicht - durch körperliche Grunderkrankungen oder zeitweilige Belastungen hervorgerufen oder für übergewichtige Personen angestrebt, kann in Form einer Anorexia Nervosa extreme Ausmaße annehmen (Biedert, 2008). Neben dem niedrigen Körpergewicht ist AN durch die Angst dick zu sein oder zu werden, hohe Abhängigkeit des Selbstwerterlebens von Körpergewicht oder der Figur sowie eingeschränkte Nahrungszufuhr charakterisiert. Außerdem können auch exzessive sportliche Betätigung respektive Hyperaktivität, selbstinduziertes Erbrechen oder der Missbrauch von Abführmitteln oder Diuretika auftreten (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften [AWMF], 2018). Die diagnostischen Kriterien des DSM-5 sind in Tabelle 1 aufgeführt. AN tritt vor allem bei Frauen in der Pubertät und vermehrt im Zusammenhang mit belastenden Lebensereignissen auf (Zwaan, 2016; Zwaan & Herpertz-Dahlmann, 2016).
Die Lebenszeitprävalenz der AN (Anteil der Personen, die irgendwann in ihrem Leben von der Störung betroffen sind) beträgt 0,9% bei Frauen und 0,3% bei Männern (Smink et al., 2012). Laut einem Gutachten der Kassenärztlichen Bundesvereinigung ist die Punktprävalenz (Prävalenz an einem bestimmten Zeitpunkt) der AN in Deutschland 0,2% bis 0,8% (Kruse & Herzog, 2012). Im Zeitverlauf zeigte eine Meta-Analyse, dass die Inzidenz bis zu den 1970er Jahren anstieg und ab dort ein Plateau von ca. 5,0 pro 100.000 Personenjahre erreichte (Hoek, 2006). Für die nähere Vergangenheit verzeichnen zumindest die Krankenkassen in Deutschland eine Zunahme an Fällen. So berichtet die Barmer GEK (2016) einen Anstieg an AN-Erkrankungen bei ihren Versicherten von 2011 auf 2015 um 14% und die AOK Nordost (2018) einen Anstieg von 2010 auf 2016 um 75%. Außerdem nahm die Schwere AN-bezogener Gedanken und Verhaltensweisen im Zuge der Corona-Pandemie bei 70% der AN-Betroffenen zu (Schlegl et al., 2020). Vereinzelt wird in diesem Kontext zudem ein deutlicher Anstieg bei den Neuanmeldungen zur Therapie berichtet (Baum, 2020; Schläfer, 2021).
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Tabelle 1 Kriterien der AN nach DSM-5 (American Psychiatric Association [APA], 2013).
(A) Eingeschränkte Energieaufnahme, welche zu einem signifikant niedrigen Körpergewicht führt (Gewicht, das unterhalb des Minimums des normalen Gewichts oder bei Kindern und Jugendlichen, unterhalb des minimal zu erwartenden Gewichts liegt).
(B) Ausgeprägte Ängste vor einer Gewichtszunahme und davor, dick zu werden oder dauerhaftes Verhalten, welches einer Gewichtszunahme entgegenwirkt, trotz signifikant niedrigen Gewichts.
(C) Störung in der Wahrnehmung der eigenen Figur oder des Körpergewichts, übertriebener Einfluss des Körpergewichts oder der Figur auf die Selbstbewertung oder anhaltende fehlende Einsicht in Bezug auf den Schweregrad des gegenwärtig geringen Körpergewichts.
In einem Review von 119 Studien wurde hinsichtlich des Verlaufs der AN bei fast der Hälfte der überlebenden Betroffenen Vollremission, bei einem Drittel Verbesserungen und bei 20% ein chronischer Krankheitsverlauf festgestellt (Steinhausen, 2002). Herzog et al. (1997) berichten eine mittlere Dauer von sechs Jahren bis zur Heilung. Dabei zeichnet sich AN durch eine hohe psychische Morbidität und Komorbidität mit Ängstlichkeit aus.
Anorexia Nervosa und Ängstlichkeit
In einer Längsschnittstudie zum Langzeitverlauf der AN zeigte sich, dass ein Viertel der Versuchspersonen mit Auftreten der AN in der Jugend wegen psychiatrischer Probleme arbeitslos war (Wentz et al., 2009). Bei 25% der überlebenden Betroffenen wurden Angst- oder neurotische Störungen in der Follow-Up Untersuchung berichtet (Steinhausen, 2002). Unter Frauen mit Essstörungen ist die Rate an Angststörungen größer als in Kontrollgruppen (Pallister & Waller, 2008). Es wird angenommen, dass Angststörungen und AN ätiologisch verwandt sind. So teilen sie gemeinsame Risikofaktoren wie Vermeidungsverhalten und verstärktes Erlernen von Furchtreaktionen (Strober, 2004). Sorgen (Lloyd et al., 2020) und mit Ängstlichkeit assoziierte Persönlichkeitseigenschaften wie erhöhter Neurotizismus, Perfektionismus und Vermeidungsverhalten gelten als Risikofaktoren für AN sowie Angststörungen (Kaye et al., 2004). AN-Betroffene berichten häufiger von Ängstlichkeit in der Kindheit (Lloyd et al., 2019). Außerdem besteht eine hohe Komorbidität der AN mit Angststörungen (Pallister & Waller, 2008) und besonders mit Zwangsstörungen und sozialer Phobie (Kaye et al., 2004) sowie Ängstlichkeit als Eigenschaft (Guarda et al., 2015). Von ANbetroffene Personen haben also öfter den trait, häufig und intensiv den Zustand der Angst zu erleben und sich ängstlich zu verhalten (Dorsch, 2021). Ängstlichkeit wird als wichtiger Faktor für die Entstehung und Aufrechterhaltung der AN angenommen (Lloyd et al., 2017). Ängstlichkeit als zentrales Charakteristikum der Anorexie äußert sich in der Reaktion auf Nahrungs-, Essens-, Körpergewichts- respektive Körperfigur-, soziale Bewertungs- sowie interozeptive Stimuli (Hildebrandt et al., 2010). Im Gegensatz zu anderen Phobien, bei denen Angst in Reaktion auf gefährliche Stimuli wie Schlangen oder Höhen gezeigt wird, sind Essens- oder Nahrungsstimuli natürliche Verstärker des Belohnungssystems und sichern das Überleben. AN-Betroffene zeigen jedoch geringere appetitive Reaktionen auf Nahrungsstimuli und assoziieren diese eher mit Bedrohung (Hildebrandt et al., 2010).
Zu Beginn der AN ist eine Beschränkung der Nahrungszufuhr mit einem belohnenden Gefühl wegen beispielsweise der Komplimente anderer, dem Erleben von Selbstkontrolle oder einer Reduktion von Ängstlichkeit assoziiert (Uniacke et al., 2018). In ihrem Modell der Entstehung und Aufrechterhaltung der AN nehmen Lloyd et al. (2017) an, dass große Ängstlichkeit die angstlösenden Effekte der Nahrungsbeschränkung verstärkt. Durch die eingeschränkte Aufnahme der Vorläufer der Neurotransmitter Tryptophan und Tyrosin durch die Nahrung wird die Aktivität des serotonergen (5-HT) und noradrenergen (NA) Systems sowie Ängstlichkeit verringert. Diese besonders für ängstliche Individuen verstärkte Reduktion von Ängstlichkeit resultiert in einer hohen Motivation zu hungern, Angst vor mit Gewichtszunahme assoziierten Stimuli sowie Sorgen über die Nahrungsaufnahme und das eigene Körpergewicht (Lloyd et al., 2017). Dies führt zur zwanghaften und kontinuierlichen Wiederholung und Verstärkung des diätischen Verhaltens. Auf diese Weise wird besagtes Verhalten zu einer Gewohnheit, sodass es unabhängig von den Verstärkern und resistent gegenüber Veränderung ist (Lloyd et al., 2017; Uniacke et al., 2018). Ängstlichkeit ist darüber hinaus mit häufigerem und stärkerem Stressempfinden assoziiert und in der Reaktion auf Stress wird weniger zielgerichtetes und mehr auf Gewohnheiten basierendes Verhalten gezeigt. In Stresssituationen beschränkt sich das Verhaltensrepertoire von Personen mit AN-Symptomen daher oft darauf die Nahrungsaufnahme zu reduzieren. Gleichzeitig hält dieses zwanghafte diätische Verhalten Ängstlichkeit aufrecht, da AN-Betroffene große Furcht beim Essen, oder wenn sie nicht auf ihre Starvation hinwirken, erfahren. Über die erhöhte Sensitivität der 5-HT- und NA-Systeme wegen der geringeren Einnahme von Tyrosin und Tryptophan wird die Ängstlichkeit ebenfalls gesteigert. Da das Aushungern notwendig wird, um Angst zu vermeiden, vergrößert es gleichzeitig die Ängstlichkeit und Vorannahmen bei der AN. Auf diese Weise wird das Erleben von Angst zum Trigger einer beschränkten Nahrungsaufnahme (Lloyd et al., 2017).
Es kann also zusammengefasst werden, dass Ängstlichkeit eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von AN hat. Daraus leiten Lloyd et al. (2017) die Bedeutung anxiolytischer Interventionen zur Behandlung der Anorexia Nervosa ab. AN korreliert nicht nur mit Ängstlichkeit, sondern auch mit einem niedrigen Leptinspiegel im Plasma und der Zerebrospinalflüssigkeit (Monteleone & Maj, 2013; Wöckel & Schmidt, 2002).
Leptin
Das 1994 von Zhang et al. (1994) entdeckte Hormon Leptin wird produziert, wenn die Adipozyten in Folge der Nahrungsaufnahme mit ausreichend Triglyceriden gefüllt sind (Güntürkün, 2019). Dieses signalisiert dem Hypothalamus, dass die Nahrungsaufnahme eingeschränkt werden kann und steigert den Energieverbrauch (Güntürkün, 2019; Wöckel & Schmidt, 2002). Niedrige Leptinspiegel etwa in Folge eines geringen Körpergewichts resultieren über Leptin-Rezeptoren in verstärkter Aktivierung von Neuronen im Nucleus arcuatus (N. arc.), die Agouti-related Peptid (AGRP) und Neuropeptid Y (NPY) als Neurotransmitter verwenden (Güntürkün, 2019; Pietrowsky, 2015). Diese inhibieren durch die Aktivation des Nucleus paraventricularis (PVN) die Freisetzung von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) und Thyroidea stimulierendem Hormon (TSH). Da ACTH und TSH den Stoffwechsel steigern und die Körpertemperatur erhöhen, wird der Energieverbrauch des Körpers durch deren Hemmung verringert (Güntürkün, 2019). Die AGRP- und NPY-Neurone des N. arc. innervieren gleichzeitig Melanin-konzentrierende Hormon- (MCH) und Orexin- Neurone, die vielfältige Prozesse zur Nahrungsaufnahme in Gang setzen. So aktivieren sie die Dopaminfreisetzung in der VTA, wodurch Belohnung in Folge der Nahrungsaufnahme antizipiert wird. Außerdem aktivieren ihre Projektionen in den Cortex kognitive Prozesse im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme. Andere MCH- und Orexin Neurone steigern die allgemeine Aktivierung des Gehirns, um mit erhöhter Wachsamkeit die Nahrungssuche zu unterstützen (Güntürkün, 2019). Leptin als Hunger-Supressor reguliert also kurzfristige sowie langfristige Energiehomöostase. Darüber hinaus ermöglicht es eine Anpassung an Hungerzustände, indem bei Unterschreiten eines Kriteriums verschiedene Anpassungsprozesse initiiert werden. Bei Frauen mit einem Leptinspiegel im Blut von weniger als 1.85 ng/ml (Monteleone & Maj, 2013) oder 2 ng/ml tritt gehäuft hypothalamische Amenorrhö als Folge der Abschaltung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse auf (Hebebrand et al., 2021). So konnte in bisherigen Studien die Reproduktionsachse durch Gabe von rekombinant hergestelltem Leptin bei Frauen (Welt et al., 2004) und Männern (Wabitsch et al., 2001) stabilisiert werden. Dabei sank nach der Verabreichung des Metreleptins allerdings auch das Körpergewicht und der Körperfettanteil - durchaus relevante Nebenwirkungen für unterernährte Betroffene (Welt et al., 2004). Neben den Effekten von Leptin auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse wurde eine Stimulation der Hypothalamus- Hypophysen-Schilddrüsen-Achse sowie eine Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen- Nebennierenrinden-Achse durch Leptin gefunden. Dementsprechend gehen niedrige Leptinspiegel wie bei AN-Betroffenen mit verringerter Thermogenese und erhöhter Ausschüttung von Stresshormonen einher (Monteleone & Maj, 2013).
Leptin bei der Anorexie
Leptin korreliert sowohl mit dem Körperfettanteil als auch dem BMI und ist so bei Übergewichtigen erhöht sowie bei AN-Betroffenen entsprechend niedrig (Monteleone & Maj, 2013; Wöckel & Schmidt, 2002). Letzteres scheint eine kompensatorische Hochregulation der Leptin-Rezeptoren zu bedingen (Monteleone & Maj, 2013; Sjogren, 2015). Ein niedriger Leptinspiegel korreliert außerdem mit starken Beschränkungen der Nahrungsaufnahme und erhöhter physischer Aktivität (Holtkamp, Hebebrand & Herpertz-Dahlmann, 2004). Da eine Leptin-Applikation im Tiermodell der AN, der activity based anorexia (ABA), die Hyperaktivität reduziert (Exner et al., 2000; Hebebrand et al., 2003; Hillebrand et al., 2005; Verhagen et al., 2011), wird eine kausale Verbindung zwischen Leptin und erhöhter physischer Aktivität angenommen (Milos et al., 2020). Wenn AN-Betroffene ihr Gewicht wiederherstellen, normalisieren sich ihre Leptinspiegel und die Konzentration der Leptin- Rezeptoren (Monteleone & Maj, 2013; Sjogren, 2015). Im Falle einer zu schnellen Restauration des Gewichts übersteigt die Leptinkonzentration normale Leptinspiegel (Monteleone & Maj, 2013). Ein hoher Leptinspiegel geht tendenziell mit erneutem Gewichtsverlust nach einem Jahr einher und wird als negativer Prädiktor für das Halten oder Erreichen des Zielgewichts angenommen (Holtkamp, Hebebrand, Mika et al., 2004). Ein niedriger Leptinspiegel bei AN-Betroffenen hat neben endokrinologischen oder metabolischen auch behaviorale oder psychologische Korrelate. So sagt er motorische sowie innere Rastlosigkeit und exzessive sportliche Betätigung vorher (Cassioli et al., 2020; Holtkamp et al., 2003; Holtkamp et al., 2006). Der Zusammenhang des Leptinspiegels und dieser Hyperaktivität ist umgekehrt u-förmig, da der Effekt des Leptins bei Nähe zur Starvation und
Tod verschwindet (Hebebrand et al., 2003). Außerdem wurde bei weniger starken ANSymptomen eine negative Korrelation des Leptinspiegels mit psychologischen Symptomen wie Depression, Anxiety oder Stress gefunden. Im Kontrast dazu zeigte sich bei starken ANSymptomen ein positiver Zusammenhang des Leptinspiegels mit den psychologischen Symptomen (Stroe-Kunold et al., 2016) sowie eine negative Korrelation mit diätischen Beschränkungen und Hyperaktivität (Cassioli et al., 2020).
Leptin zur Behandlung der Anorexia Nervosa (Milos et al., 2020)
Leptin wurde nicht nur im Kontext der AN, sondern auch für andere Störungen mit Komorbidität zur AN wie Depression (Kennedy et al., 1994; Wade et al., 2000) untersucht. Niedrige Leptinspiegel sowie die Ausschaltung der Leptin-Rezeptoren sind bei Menschen mit Depressionen und bei Nagern mit depressions-verwandtem Verhalten assoziiert (Singh, 2014). Weil bei Nagern antidepressive Effekte einer Leptin-Verabreichung gefunden wurden (Lu et al., 2006; Yamada et al., 2011), wurde Leptin als potenzieller Behandlungsfaktor depressiver Symptome bei Menschen identifiziert (Ge et al., 2018; Lu et al., 2006).
Vorgehen
Basierend auf den bereits dargelegten Erkenntnissen zur Bedeutung von Leptin für Hyperaktivität (Hillebrand et al., 2005; Holtkamp, Hebebrand & Herpertz-Dahlmann, 2004; Verhagen et al., 2011) und depressive Symptome (Lu et al., 2006; Yamada et al., 2011) untersuchten Milos et al. (2020) die Wirkung von Leptin auf diese Bereiche bei Personen mit AN. In ihrer Off-Label-Studie („zulassungsüberschreitende[r] Einsatz von Arzneimitteln“ Gemeinsamer Bundesausschuss, 2021, S. 1) versuchten sie, potenzielle klinische Effekte einer Leptin-Behandlung bei drei zeitweise lebensbedrohlich schwer an AN-Erkrankten Frauen mit ausgeprägter Hyperaktivität zu identifizieren. Dazu verabreichten Milos et al. (2020) zwei Frauen mit restriktiver AN und einer Frau mit dem Binge-eating/purging Typ der AN sechs bis 14 Tage lang rekombinant hergestelltes Leptin (Metreleptin). Währenddessen wurden die gewöhnlichen Behandlungsprogramme weitergeführt, sodass die Patientinnen täglich 2700 bis 3000 Kilokalorien zu sich nahmen. Dabei erfassten Milos et al. (2020) zwei- oder dreimal täglich mittels 10-stufiger Skala AN-spezifische Kognitionen (zum Beispiel repetitive Gedanken über Essen), Emotionen (beispielsweise Angst vor Gewichtszunahme) und sicherheitsbezogene und physiologische Items (wie Hunger oder Völlegefühl). Außerdem wurden die Patientinnen mit der Hamilton Depression Scale-17 (HAMD-17) fremdbeurteilt und bewerteten selbst die Symptome der Essstörung mit dem Eating Disorders Inventory (EDI) sowie die schwere der depressiven Symptome mit dem Beck-Depressions-Inventar. Diese Maße sowie das Körpergewicht wurden kurz vor der Leptin-Behandlung (T0) sowie kurz nach der Leptin-Behandlung (T1) erfasst. Die Patientinnen A und B füllten zusätzlich den Eating Disorders Examination Questionnaire aus. In der Post-Behandlungsphase nach dem Verabreichungszeitraum wurden die Messungen der AN-spezifischen Kognitionen, - Emotionen und sicherheitsbezogenen und physiologischen Items 14 Tage lang fortgesetzt.
Ergebnisse
Besonders für die Patientinnen A und C zeigten sich vielfältige Besserungen. So beurteilten sie AN-spezifische Kognitionen und Emotionen im Verabreichungszeitraum als weniger schwer. Sie gaben an, weniger Angst vor Gewichtszunahme oder Aktivitätsdrang zu verspüren. Patientin B berichtete keine Veränderung in diesen Bereichen. Milos et al. (2020) berichten keine Effektstärken. Alle Probandinnen und besonders die Patientinnen A und C bewerteten ihre depressiven Symptome mit dem Beck-Depressions-Inventar nach der Behandlung (T1) als weniger schwer. Auch die subjektiv berichtete Hyperaktivität nahm stark bei den Patientinnen A und C und schwach bei Patientin B ab. Die Patientinnen A und C berichteten eine realistischere Wahrnehmung der eigenen Figur sowie eine größere Motivation, die Anorexia Nervosa zu überstehen. Die Fremdbeurteilung von nicht verblindeten Beobachtern mit der Hamilton Depression Scale-17 ergab bei allen Patientinnen eine deutlich abgeschwächte Symptomatik nach der Behandlung (T1). Zudem berichteten alle Patientinnen eine erhöhte Konzentrationsfähigkeit sowie eine vergrößerte Bereitschaft zur sozialen Interaktion. Die berichteten Symptome der Essstörung im Eating Disorders Inventory verringerten sich nur für Patientin C. Im Eating Disorders Examination Questionnaire zeigte sich für Patientin A eine deutliche und für Patientin B eine geringe Verbesserung. Bei allen Patientinnen wurde verbesserte Stimmung konstatiert (Milos et al., 2020). Dieser Stimmungsaufschwung äußerte sich bei Patientin A in dem selbstinitiierten Absetzen ihres Anxiolytikums zur Verringerung ihrer Furcht vor Essen. Patientin C erlebte erholsameren Schlaf und setzte Melperone sowie Olanzapin nach drei und vier Tagen Behandlung ab. Für die Sicherheits- beziehungsweise physiologischen Items ergab sich bei keiner Behandelten eine Veränderung. Die Patientinnen berichteten eine nahezu totale Abwesenheit von Hunger. Hinsichtlich des Gewichts nahmen die Patientinnen A und B 1200 respektive 700 Gramm zu, Patientin C verlor 200 Gramm Körpergewicht. Bei den Patientinnen B und C bleibt das Gewicht auch 19 beziehungsweise 24 Tage nach dem Verabreichungszeitraum stabil. Patientin A verzeichnete 53 Tage nach der Behandlungszeit eine Gewichtszunahme von knapp neun Kilogramm. Damit setzte sich der positive Trend, der bereits lange vor der Metreleptin- Applikation begann, leicht verstärkt fort. In der Post-Behandlungsphase zeigte sich bei den Patientinnen A und C für verschiedene Items ein Wiederanstieg der Schwere (beispielsweise stärkere depressive Stimmung bei Patientin A und größere Angst vor Gewichtszunahme bei Patientin C). Weil die Studie ausschließlich an Personen mit starken AN-Symptomen durchgeführt wurde, können wegen einer unterschiedlichen Bedeutung von Leptin bei schwachen AN-Symptomen nur bedingt Aussagen zu dieser Population getroffen werden. Bei starken AN-Symptomen wurde einerseits ein positiver Zusammenhang zwischen den Leptinspiegeln und psychologischen Symptomen und ein negativer Zusammenhang bei schwachen AN-Symptomen gefunden (Stroe-Kunold et al., 2016). Dies könnte ein Indiz dafür sein, dass die Effekte einer Leptin-Verabreichung auf psychologische Symptome bei schwach von AN-betroffenen Personen stärker sein könnten als bei Personen mit ausgeprägten ANSymptomen. Andererseits ging bei Cassioli et al. (2020) ein höherer Leptinspiegel mit weniger diätischem Verhalten und Hyperaktivität einher. Möglich ist also, dass Leptin je nach Ausprägung der AN Effekte auf unterschiedliche Bereiche hat.
Milos et al. (2020) fassen zusammen, dass die Ergebnisse die angenommenen Effekte auf Hyperaktivität sowie starvationsbezogene Kognitionen und Emotionen übertreffen. Die Besserungen waren vielfältiger als angenommen, setzten schneller ein, besaßen größere Effektstärken und betrafen auch AN-spezifische Kognitionen wie die Angst vor Gewichtszunahme. Dennoch konnte nur eine der drei Patientinnen ihr Körpergewicht mittelfristig steigern. Milos et al. (2020) berichten bei den Patientinnen A und C eine verringerte Angst vor Gewichtszunahme im sechs- bis vierzehntägigen Verabreichungszeitraum. Außerdem setzte Patientin A das Anxiolytikum Diazepam ab, da sie keine Angst mehr vor Mahlzeiten hatte. Diese Ergebnisse müssen vor dem Hintergrund betrachtet werden, dass die „Datengenerierung über Fallserien nicht dem heutigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entsprechen“ (Rascher, 2020, S. 731). Auch Hebebrand et al. (2021) weisen darauf hin, dass randomisierte klinische Studien und die Erhebung weiterer „Safety-Daten“ (S. 4) notwendig für die Sicherung der Effekte und eine eventuelle Kostenübernahme durch die Krankenkassen sind. Dennoch sind diese Effekte ein erstes Indiz dafür, dass Leptin auch angstlösende Effekte bei der AN-Behandlung haben könnte.
Leptin, Ängstlichkeit und Anorexia Nervosa
Anxiolytische Effekte des Leptins wurden im Tiermodell gefunden. (Finger et al., 2010; Liu et al., 2010). Die Modulation ängstlichen Verhaltens durch Leptin reiht sich in die Befunde zu ähnlichen Effekten von Appetit-regulierenden Hormonen ein (Stanek, 2006). Bei ob/ob Mäusen, bei denen ein genetischer Defekt die Leptinproduktion verhindert, zeigte sich im Vergleich mit den Mäusen der Kontrollgruppe vermehrt ängstliches Verhalten in verschiedenen Situationen (Finger et al., 2010). Wenn ob/ob Mäusen Leptin verabreicht wurde, verhielten sie sich im Vergleich zur mit einer Salzlösung behandelten Kontrollgruppe von ob/ob Mäusen weniger ängstlich (Asakawa et al., 2003). In einer experimentellen Studie von Thorsell et al. (2002) zeigte sich jedoch für normale Ratten, denen Leptin gegeben wurde, keine Reduktion ängstlichen Verhaltens im Vergleich mit Ratten, denen eine Salzlösung verabreicht wurde. Ängstliches Verhalten wurde dabei in seinem populärsten Tiermodell (Bailey & Crawley, 2009; Rodgers & Dalvi, 1997), dem elevated plus maze test, gemessen. Die Erhebung ängstlichen Verhaltens von Nagetieren basiert meist auf den entgegengesetzten Motivationen, einerseits der ungewohnten Situation zu entfliehen und einen Ausgang zu suchen sowie andererseits die bedrohlichen, offenen Teile der Situation zu vermeiden (Belzung, 1999). Dabei werden Ratten mit dem Gesicht in Richtung eines offenen Arms in die Mitte eines kreuzförmigen Labyrinths gesetzt. Die Ratten explorieren die beiden offenen Arme und die beiden umzäunten Arme des Labyrinths. Gemessen wird hier der Anteil der Zeit, die die Ratten auf den offenen Armen verbringen, der Anteil des Betretens der offenen Arme an der Gesamtanzahl des Betretens sowie die Gesamtzahl des Betretens von offenen und geschlossenen Armen zusammen (Thorsell et al., 2002).
Leptin als Anxiolytikum im Tiermodell (Liu et al., 2010)
Im Kontrast zu den Ergebnissen von Thorsell et al. (2002) fanden Liu et al. (2010) bei Mäusen signifikante angstlösende Effekte der Leptin Verabreichung unter Verwendung mehrerer Maße für ängstliches Verhalten. Daraus schlussfolgern sie, dass Leptin als potenzielle Behandlungsmethode von ängstlichem Verhalten erforscht werden sollte.
Ausgangspunkt ihrer Studie waren Ergebnisse zu den mit SSRIs vergleichbaren antidepressiven Effekten von Leptin (Lu et al., 2006). Während SSRIs im Tiermodell angstauslösend sind (Drapier et al., 2007) und am Anfang der Behandlung von Angststörungen beim Menschen Ängstlichkeit verstärken (Grillon et al., 2007), war die Rolle von Leptin für Ängstlichkeit unklar. Das Ziel war also, die Effekte der Leptin-Verabreichung auf ängstliches Verhalten zu erforschen und mit dem SSRI Fluoxetin zu vergleichen.
Vorgehen
Dazu applizierten sie in einer experimentellen Studie erwachsenen männlichen Ratten entweder eine Salzlösung, 0,25 mg/kg Leptin, 1,0 mg/kg Leptin oder 10 mg/kg Fluoxetin jeweils intraperitoneal. 30 Minuten nach der Verabreichung führten Liu et al. (2010) verschiedene behaviorale Tests auf antidepressive und anxiolytische Effekte durch. Jede Maus durchlief jeweils nur einen behavioralen Test. Depressives beziehungsweise verzweifeltes Verhalten als abhängige Variable wurde mit dem tail suspension test und dem forced swim test erfasst. Beim tail suspension test werden Nager mit dem Schwanz an der Decke aufgehangen. Einerseits werden Fluchtversuche sowie andererseits Immobilität als Indikator von verzweifeltem Verhalten von geschulten Personen bewertet (Liu et al., 2010). Beim forced swim test werden die Nagetiere in einem mit Wasser gefüllten Glaszylinder platziert. Das Maß für verzweifeltes Verhalten ist die immobile Zeit, in der Mäuse keine außer die lebensnotwendigen Bewegungen zeigen (Yankelevitch-Yahav et al., 2015). Ängstliches Verhalten als abhängige Variable erfassten Liu et al. (2010) über den bereits dargestellten elevated plus maze test, die sozialen Interaktionen der Mäuse und die open-field exploration. Bei allen dreien handelt es sich um etablierte Methoden zur Messung ängstlichen Verhaltens (Bailey & Crawley, 2009). Die sozialen Interaktionen wurden bei zwei sich unbekannten Mäusen aus der gleichen Experimentalbedingung und mit einem ähnlichen Körpergewicht gemessen, wenn sie in derselben Box platziert wurden. Zwei geschulte Personen bewerteten aktives Sozi al verhalten, Körperpflege und Bewegungsaktivität der Mäuse. Je länger die sozialen Interaktionen andauern, desto größer sind die anxiolytischen Effekte (Bailey & Crawley, 2009). Bei der open-field exploration werden Mäuse in eine offene Box gesetzt. Da sie offene Plätze zu vermeiden versuchen, wird die Aktivität der Mäuse, die sie in der Mitte einer offenen Box und nicht an ihrem Rand zeigen, gemessen. (Liu et al., 2010). Die in der Boxmitte verbrachte Zeit, die Zahl des Betretens der Boxmitte, der Anteil der in der Boxmitte gelaufenen Distanz sowie die Anzahl des Aufrichtens der Ratten und die Bewegungsaktivität in der Mitte der Box sind so Indikatoren für geringe Ängstlichkeit.
Ergebnisse für depressives Verhalten
Für die Depressions-Maße zeigte eine ANOVA im tail suspension test eine veränderte immobile Zeit, wenn Leptin [ F (2,39)= 4.239, p - 0.05| appliziert wurde (Liu et al., 2010). Effektstärken wurden nicht angegeben. Post Hoc Vergleiche ergaben, dass sich die immobile Zeit nur bei den Mäusen, denen 1 mg/kg Leptin und nicht 0,25 mg/kg Leptin verabreicht wurde, im Vergleich mit der Kontrollgruppe signifikant verringerte (p 0.01). Ein ähnliches Ergebnis zeigte sich für die Fluoxetin-Gruppe (p <0.01). Auch die Auswertung des forced swim test weist auf antidepressive Effekte des Leptins und des Fluoxetins hin, da sich die immobile Zeit bei Leptin-Verabreichung signifikant veränderte [ F (2,26)=4.815, p <0.05]. In Post Hoc Analysen zeigte sich, dass die Mäuse in der Gruppe mit 0,25 mg/kg (p <0.05) und 1 mg/kg Leptin (p<0.05) eine kürzere Zeit immobil waren. Diese Ergebnisse bestätigen laut Liu et al. (2010) die antidepressiven Eigenschaften von Leptin und Fluoxetin.
Ergebnisse für ängstliches Verhalten
Für die Ängstlichkeits-Maße ergab eine ANOVA für den elevated plus maze test einen signifikanten Effekt der Leptin-Verabreichung auf den Anteil des Betretens der offenen Arme des Kreuzes [ F (2,35)=4.792, p <0.05] und die auf den offenen Armen verbrachte Zeit [ F (2,35)=3.194, p <0.05]. Mit Post-Hoc Vergleichen fanden Liu et al. (2010), dass die beiden Maße nur bei den Mäusen, denen 1 mg/kg und nicht 0,25 mg/kg verabreicht wurde, erhöht waren. Mäuse der 1 mg/kg Leptin Gruppe verbrachten mehr Zeit auf den offenen Armen (p <.05) und betraten die offenen Arme prozentual öfter (p <.01) als die Kontrollgruppe. Im Kontrast dazu war für die Fluoxetin-Gruppe die auf den offenen Armen verbrachte Zeit (p <.05) und der Anteil der Eintritte auf die offenen Arme (p <.05) geringer im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die nicht signifikant veränderte Gesamtzahl der Eintritte in offene und geschlossene Arme bei Leptin- oder Fluoxetin-Applikation (F (3,44)=2.161, p =.106) interpretieren Liu et al. (2010) als Indiz für eine konstante Bewegungsaktivität.
Kongruente Ergebnisse für Ängstlichkeit zeigten sich im social interaction test. So war die Zeit der sozialen Interaktion bei Verabreichung von 1 mg/kg Leptin erhöht (p <.01) und in der Fluoxetin-Gruppe verringert (p <.05) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Außerdem ging diese Leptin-Dosis mit vermehrtem Beschnüffeln (p <.05), Verfolgen (p <.01) sowie weniger Selbstpflege - unter anderem ein Indikator für Stress in Reaktion auf neuartige Stimuli - (Liu et al., 2010; van Erp et al., 1994) einher. Die mit Fluoxetin behandelten Mäuse zeigten hingegen weniger Beschnüffeln (p <.05) und eine geringere Dauer nicht-aggressiven physischen Kontakts (p <.05). Dies interpretieren Liu et al. (2010) als Hinweis dafür, dass Leptin aktives Sozi al verhalten motiviert und Stress Reaktionen unterdrückt. Im Kontrast dazu hemmt Fluoxetin aktives Sozialverhalten.
Für die open-field exploration wurden keine Effekte der Medikationen gefunden. Weder bei Leptin noch bei Fluoxetin veränderte sich die in der Boxmitte verbrachte Zeit, die Anzahl der Eintritte in die Mitte der Box oder die Bewegungsaktivität in der Boxmitte. Liu et al. (2010) schlussfolgern, dass die open-field exploration nicht sensitiv für die Effekte der beiden Medikamente ist. Da sich mit der open-field exploration diverse anxiolytische Effekte nicht messen lassen (Prut & Belzung, 2003), spricht dieses Ergebnis nicht gegen eine angstlösende Wirkung des Leptins.
Liu et al. (2010) fassen zusammen, dass Leptin in ihrer Studie verschiedene ängstliche Verhaltensweisen reduzierte. Diese Ergebnisse zu der angstlösenden Wirkung von Leptin stimmen mit anderen Studien überein (Asakawa et al., 2003; Haque et al., 2013; Tyree et al., 2016; Wang et al., 2015). Dieser Befund sollte als Grundlage für Studien zur Untersuchung der anxiolytischen Effekte von Leptin im Tiermodell der Anorexia Nervosa oder am Menschen dienen.
Leptins anxiolytische Wirkung über das mesolimbische Dopaminsystem
Diese angstlösenden Effekte von Leptin könnten über das mesolimbische Dopaminsystem reguliert werden, da Leptin Rezeptoren auf dopaminergen Neuronen in der VTA im Mittelhirn gefunden wurden (Figlewicz et al., 2003; Figlewicz, 2016). Das mesolimbische Dopaminsystem ist unter anderem relevant für Neugier (Güntürkün, 2019) oder Ängstlichkeit (La Mora et al., 2010; Mohammad-Reza Zarrindast et al., 2015). Vor dem Hintergrund der Leptin-Rezeptoren in für Ängstlichkeit relevanten Gehirnarealen untersuchten Liu et al. (2011) die Bedeutung dopaminerger Neurone mit Leptin-Rezeptoren für ängstliches Verhalten. Mäuse, bei denen alle Leptin-Rezeptoren auf Dopaminneuronen im Mittelhirn durch genetische Modulation ausgeschaltet wurden (MäuseDAT-CRE), zeigten in verschiedenen Verhaltenstests mehr ängstliches Verhalten. Außerdem waren die dopaminergen Neurone in der VTA leichter erregbar. Dies stimmt mit dem Befund von Hommel et al. (2006), dass die Feuerrate dopaminerger Neurone in der VTA mit Leptin-Rezeptoren durch Leptin-Applikation verringert wird, überein. Neuronale dopaminerge Aktivität in der VTA spielt eine Rolle für das Empfinden von Angst. So wird mehr neuronale Aktivität bei der Konfrontation mit aversen Stimuli und stresserzeugenden Ereignissen gemessen (Pruessner et al., 2004). Außerdem hat eine elektrische Stimulation der VTA angstauslösende Effekte zur Folge (Borowski & Kokkinidis, 1996). Hemmungen (Munro & Kokkinidis, 1997) oder Läsionen der dopaminergen VTA-Neurone (Borowski & Kokkinidis, 1996) reduzieren ängstliches Verhalten. Die Rolle der VTA für ängstliches Verhalten bei Leptin-Verabreichung wurde in der experimentellen Studie von Liu et al. (2015) untersucht. Dazu applizierten sie Mäusen Leptin in die VTA und verglichen deren ängstliches Verhalten in verschiedenen behavioralen Tests mit einer Kontrollgruppe. Für verschiedene behaviorale Tests (darunter auch der elevated plus maze test) zeigte sich verringertes ängstliches Verhalten in den Leptin-Gruppen. Außerdem fanden Liu et al. (2015), dass die Zerstörung der Leptin-Rezeptoren in der VTA in mehr ängstlichem Verhalten einherging. Die Wirkung von Leptin an den Leptin-Rezeptoren der dopaminergen VTA-Neurone scheint also kausal für ängstliches Verhalten zu sein. Doch wie genau wirkt sich die veränderte VTA-Aktivität auf ängstliches Verhalten aus?
Die zentrale Amygdala und ängstliches Verhalten
Die VTA-Neurone mit Leptin-Rezeptoren innervieren neben dem interstitial nucleus of the posterior limb of the anterior commissure vor allem die zentrale Amygdala (Leshan et al., 2010). Da der Großteil dieser VTA-Neurone dopaminerg ist, schlagen Liu et al. (2011) vor, dass erhöhte Erregbarkeit der dopaminergen Neurone in der VTA bei MäusenDAT-CRE die Dopamin-Übertragung in die zentrale Amygdala verstärkt. Bei der Blockade der Dopamin D1 Rezeptoren in der zentralen Amygdala verringerte sich der angstauslösende Effekt der Ausschaltung der Leptin-Rezeptoren bei MäusenDAT-CRE (Liu et al., 2011). Neuronale Aktivität in der zentralen Amygdala steht mit der Erlernung von- und der Ausübung defensiver Reaktionen bei Bedrohung, ängstlichem Verhalten und der Beeinflussung von Fütter- und Belohnungs-assoziierten Verhaltensweisen in Verbindung (Fadok et al., 2018; Liu et al., 2011). In einer Übersichtsarbeit zur Rolle von amygdaloiden Dopamin-Rezeptoren für Angst und Ängstlichkeit zeigen La Mora et al. (2010), dass die Verabreichung von Dopamin D1 Agonisten in den zentralen Amygdala-Kern Angst auslöst. Die Applikation von D1 Antagonisten hat hingegen anxiolytische Effekte. Die D1 Rezeptoren in der zentralen Amygdala scheinen also die angstauslösenden Effekte der Ausschaltung von Leptin- Rezeptoren der Dopamin-Neurone in der VTA sowie die anxiolytische Wirkung der Leptin- Verabreichung zu vermitteln.
Außerdem könnte sich Leptin auf die Ausprägung von cocaine and amphetamine regulated transcript (CART-) Neuronen in der zentralen Amygdala auswirken. Leshan et al. (2010) fanden, dass Projektionen von VTA-Neuronen mit Leptin-Rezeptoren CART-Neurone innervieren und deren Expression beeinflussen. So war die Ausprägung von CART-mRNA in der zentralen Amygdala bei ob/ob Mäusen mit Leptin Mangel dreimal so hoch wie bei normalen Mäusen oder bei ob/ob Mäusen nach einer Leptin-Applikation. Leshan et al. (2010) schlussfolgerten, dass Leptin einer erhöhten Ausprägung der CART-Neurone entgegenwirkt. Sie führen aus, dass Leptin behaviorale Korrelate der CART-Ausschüttung wie ängstliches Verhalten (Chaki et al., 2003; Dandekar et al., 2008; Kask et al., 2000; Stanek, 2006) beeinflussen könnte. Für eine Modulation ängstlichen Verhaltens durch CART zeigte sich, dass die Applikation von CART in das laterale zerebrale Ventrikel von Ratten einen Anstieg im ängstlichen Verhalten im elevated plus maze test bewirkte (Kask et al., 2000). Zudem fanden Dandekar et al. (2008), dass die Injektion von CART in die zentrale Amygdala von Ratten mehr ängstliches Verhalten im bereits dargelegten social interaction test im Vergleich zu einer Kontrollgruppe auslöst. Die VTA-Neurone mit Leptin-Rezeptoren könnten ängstliches Verhalten respektive Ängstlichkeit also über die Dopamin D1-Rezeptoren in der zentralen Amygdala sowie die Expression der dortigen CART-Neurone modulieren.
Fazit
Es lässt sich also zusammenfassen, dass Leptin die Erregbarkeit der dopaminergen VTA-Neurone verringert (Hommel et al., 2006). Eine Ausschaltung der Leptin-Rezeptoren im Mittelhirn erhöhte die Erregbarkeit der Dopamin-Neurone in der VTA und korrelierte mit ängstlichem Verhalten (Liu et al., 2011). Umgekehrt hatte die Injektion von Leptin in die VTA anxiolytische Effekte (Liu et al., 2015). Der erste potenzielle Mechanismus, über den Leptin in der VTA seine angstlösenden Effekte entfalten könnte, beruht auf den Dopamin D1 Rezeptoren in der zentralen Amygdala. Da die VTA-Neurone mit Leptin-Rezeptoren vor allem dopaminerg sind (Liu et al., 2011) und primär die zentrale Amygdala innervieren (Leshan et al., 2010), könnte Leptin in der VTA die dopaminerge Übertragung in die zentrale Amygdala verringern. Als Konsequenz dockt weniger Dopamin an den D1 Rezeptoren an, die zentrale Amygdala wird weniger aktiviert und es wird weniger ängstliches Verhalten gezeigt (La Mora et al., 2010). Der zweite Mechanismus beruht darauf, dass Leptin einer erhöhten CART-Expression in der zentralen Amygdala entgegen wirken kann (Leshan et al., 2010). Das damit assoziierte ängstliche Verhalten (Dandekar et al., 2008; Kask et al., 2000; Stanek, 2006) könnte auf diese Weise verringert werden.
Vor dem Hintergrund der anxiolytischen Effekte von Leptin im Tiermodell (Asakawa et al., 2003; Haque et al., 2013; Liu et al., 2010; Tyree et al., 2016) lässt sich annehmen, dass Leptin auch beim Menschen Angst oder Ängstlichkeit verringern könnte. Ein Indiz dafür fanden Milos et al. (2020), da eine ihrer mit Leptin behandelten Patientinnen ihr Anxiolytikum wegen ihrer verringerten Angst vor Mahlzeiten absetzen konnte. Außerdem berichteten zwei von drei Patientinnen eine verringerte Angst vor Gewichtszunahme im Verabreichungszeitraum. Ängstlichkeit ist zentral für die Entstehung und Aufrechterhaltung der Anorexia Nervosa (Lloyd et al., 2017). Da der Leptinspiegel bei AN-Betroffenen besonders niedrig ist (Monteleone & Maj, 2013; Wöckel & Schmidt, 2002) könnte die Ängstlichkeit bei AN-Betroffenen durch Leptin möglicherweise reduziert werden. Vor dem Hintergrund, dass Ängstlichkeit für den Gewichtsverlust eine Rolle spielt (Lloyd et al., 2017), könnte sich mit der Besserung der Ängstlichkeit auch eine Besserung des niedrigen Körpergewichts einstellen. Die „dringend erforderlich[en]“ (Hebebrand et al., 2021, S. 4) randomisiert kontrollierten Studien zur Replikation respektive Falsifikation der Ergebnisse von Milos et al. (2020) sollten einen Effekt des Leptins auf Ängstlichkeit explizit untersuchen. Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass Leptin vor allem im Zuge seiner sättigenden Wirkung betrachtet wird (Güntürkün, 2019). Bei AN-Erkrankten, die sich durch ein signifikant niedriges und möglicherweise lebensbedrohlich geringes Körpergewicht auszeichnen (APA, 2013; AWMF, 2018), gilt es einen weiteren Gewichtsverlust wegen der sättigenden Wirkung des Leptins zu verhindern. Bei Milos et al. (2020) nahmen die Patientinnen A und B 1200 respektive 700 Gramm zu, Patientin C verlor 200 Gramm Körpergewicht im sechs- bis vierzehntägigen Verabreichungszeitraum. Welt et al. (2004) behandelten die Störung der Hypothalamus- Hypophysen-Gonaden-Achse, indem sie den Patientinnen über einen Zeitraum von zwei bis drei Monaten rekombinant hergestelltes menschliches Leptin verabreichten. Dabei zeigte sich ein geringer Gewichtsverlust von durchschnittlich 700 Gramm bei zwei Monaten Behandlungsdauer. Im dritten Behandlungsmonat wurde die verabreichte Dosis Leptin mehr als verdoppelt, was sich in einer Gewichtsreduktion von durchschnittlich 1,8 Kilogramm äußerte. Die Stichprobe bei Welt et al. (2004) bestand allerdings aus Personen ohne eine aktive Essstörung. Da nicht anzunehmen ist, dass Ängstlichkeit für das Gewicht dieser Patientinnen eine Rolle spielte, konnten die positiven Effekte des Leptins ihre Wirkung nicht entfalten und nur die sättigenden Signale des Leptins kamen zum Tragen. Bei der Behandlung der Anorexia Nervosa mit Leptin müssen die potenziellen positiven - unter anderem anxiolytischen - Effekte ins Verhältnis zur sättigenden Wirkung von Leptin gesetzt werden.
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- Arbeit zitieren
- Frederik Schreiber (Autor:in), 2021, Leptin als Anxiolytikum zur Behandlung der Ängstlichkeit bei Anorexia Nervosa, München, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/1325889
