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Síndrome de Stevens Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica asociada a medicamentos

Wissenschaftlicher Aufsatz, 2023

22 Seiten, Note: ninguna

Naiví Flores Balmaseda (Autor:in)

Leseprobe

Sindrome de Stevens Johnson y Necrölisis Epidérmica Toxica asociados a medicamentos.

Âguila Jiménez, Adysl** Molina Pérez, Claudia2*; Flores Balmaseda, Naivi3*

1*Lic. Ciencias Farmacéuticas. MSc. Farmacia Clinica, Hospital Provincial Pediâtrico Universitario "José Luis Miranda" Santa Clara, Villa Clara, Cuba 2*Lic. Ciencias Farmacéuticas. Facultad Quimica y Farmacia. Dpto. de Farmacia. Santa Clara. Villa Clara, Cuba; 3*Universidad Central de las Villas. Unit of Computer-Aided Molecular "Biosilico" Discovery and Bioinformatic Research (CAMD-BIR Unit). Facultad Quimica y Farmacia. Dpto. de Farmacia. Santa Clara. Villa Clara. Cuba.

Palabras clave: Sindrome de Stevens-Johnson, Necrölisis Epidérmica Toxica

Keywords: Stevens-Johnson Syndrome, Toxic Epidermal Necrolysis,

Resumed

Introduction: La Necrölisis Epidérmica Toxica y el Sindrome de Stevens- Johnson son enfermedades mucocutâneas raras que estân asociadas a una evolution prolongada y a un desenlace potencialmente mortal. Principalmente estan inducidas por färmacos y las tasas de mortalidad son muy elevadas. Objetivo: estudiar el Sindrome de Stevens-Johnson y Necrölisis Epidérmica Toxica asociada a medicamentos como reacciones adversas graves reportadas en el Hospital Provincial Pediâtrico Universitario "José Luis Miranda" de Villa Clara, mediante la presentation de casos, durante el aho 2019. Metodologla: para Io cual se describieron dos casos clinicos, se clasificö la relation de causalidad del medicamento asociado a la reaccion adversa (Muy Probable, Probable, Posible, Remota) y su desenlace como resultado terapéutico (Recuperado, No Recuperado, Recuperado con Secuelas, Mortal). Se disena un boletln informativo. Resultados: un paciente con Sindrome de Stevens- Johnson asociado al tratamiento con Metotrexato, quién desarrollö mucositis y lesiones en la piel que se extendieron hasta el 18% de la superficie corporal, clasificândose como un Sindrome de Superposition SSJ/NET, de causalidad Posible y desenlace Mortal. Otro con Sindrome de Stevens- Johnson en fase initial desarrollando lesiones con pérdida de piel hasta un 74% de la superficie corporal diagnosticândose as! una Necrölisis Epidérmica Toxica, asociado a la Carbamazepina con relation Probable de causalidad y un desenlace de Recuperado con Secuelas. Conclusiones: se describen dos casos de reacciones adversas graves asociadas a medicamentos, caracterizadas por lesiones en piel, mucosas y otros sistemas del organismo con failedmiento en un paciente y se entrega un boletin de alerta ante estas reacciones.

Abstract

Introduction: Toxic Epidermal Necrolysis and Stevens - Johnson syndrome are rare mucocutaneous diseases that are associated with prolonged evolution and a life-threatening outcome. They are mainly drug-induced and mortality rates are very high. Objective: to study Stevens - Johnson syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis associated with medications such as serious adverse reactions reported in the University Pediatric Provincial Hospital "Luis Luis Miranda" of Villa Clara, by presenting cases, during the year 2019. Methodology: for which two clinical cases were described, the causality relationship of the drug associated with the adverse reaction was classified (Very Probable, Probable, Possible, Remote) and its outcome as a therapeutic result (Recovered, Unrecovered, Recovered with Sequelae, Mortal) A newsletter is designed. Results: a patient with Stevens - Johnson syndrome associated with Methotrexate treatment, who suffers from mucositis and skin lesions that extended to 18% of the body surface, being classified as an SSJ I NET Overlay Syndrome, of Possible causality and mortal outcome. Another with Stevens-Johnson Syndrome in the initial phase of lesions with skin loss up to 74% of the body surface, thus diagnosing a Toxic Epidermal Necrolysis, associated with Carbamazepine with a Probable causal relationship and a Recovery Recovered with Sequelae. Conclusions: two cases of serious adverse reactions associated with medications are described, characterized by lesions in the skin, mucous membranes and other systems of the organism with death in a patient and a warning bulletin is delivered to these reactions.

Introduccion

Las reacciones adversas a medicamentos (RAM), se refieren a cualquier evento adverso no intencionado, que ocurra secundario a la administration de cualquier tipo de farmaco o sustancia quimica. Representan la cuarta parte de las urgencias hospitalarias por motivos no quirürgicos constituyendo un serio problema para la practica clinica habitual.(1, 2)

Las erupciones cutâneas son una de las manifestaciones mas frecuentes de las reacciones adversas a drogas. Existen diversos patrones clinicos, pero ninguno de eilos es especifico para un determinado farmaco. Afectan aproximadamente del 2 al 3% de los pacientes ingresados y son mas frecuentes en mujeres, ancianos y pacientes con Sindrome de inmunodeficiencia adquirida. De acuerdo con la Organization Mundial de la Salud, aproximadamente el 0,1% de los pacientes hospitalizados, desarrollan una reaccion cutanea grave: Sindrome de hipersensibilidad, vasculitis, angioedema, eritema multiforme, Sindrome de Steven-Johnson o Necrolisis Epidérmica Toxica. (2)

El Sindrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la Necrolisis Epidérmica Toxica (NET), representan las reacciones cutâneas mas severas y con mayor morbi- mortalidad asociada, el primero ha sido definido como un eritema multiforme vesiculobulloso de la piel y de otros organos y se considers que es la etapa initial de una reaccion dérmica cuya forma mas severa de presentation es la Necrolisis Epidérmica Toxica. Se manifiesta como una reaccion sistémica inflamatoria aguda que involucra mas del 30 % de la superficie corporal. Etiologicamente esta relacionada con el uso de fârmacos en un 60 % de los casos, sin embargo el herpes simple, infecciones por micoplasma y algunos factores genéticos, estân considerados también como posibles desencadenantes. El SSJ presenta unos prodromos (sintomas iniciales) catarral de entre 1 a 14 dias de duration; el hallazgo clinico mâs importante son las lesiones maculo-papilares que se extienden centripetamente y evolucionan a vesiculas confluentes, afectando por Io general a la mucosa oral, conjuntival y al area genital. El SSJ evoluciona ocasionalmente a NET, que se caracteriza por dolor intenso y pérdida de la superficie epitelial, comprometiendo las funciones vitales del organismo, ocasionando un desequilibrio hidroelectrolitico, un compromiso renal y ocular, un gran catabolismo y un riesgo potential de sepsis. (3)

Durante el ano 2019 en el Hospital Provincial Pediâtrico Universitario “José Luis Miranda” se han reportado alrededor de mas de 40 casos de reacciones adversas al Servicio de Farmacia, dentro de las mismas se encontraron reacciones adversas cutâneas graves, debido al impacto de estas, su baja frecuencia y sobretodo la ocurrencia en nirios que son un grupo vulnerable, se ha decidido realizar un estudio, teniendo en cuenta como:

Objetivo General:

-Estudiar el Sindrome de Stevens-Johnson y Necrolisis Epidérmica Toxica asociada a medicamentos como reacciones adversas graves reportadas mediante la presentation de casos que han tenido lugar en el Hospital Provincial Pediatrico Universitario "José Luis Miranda" de Villa Clara.

Objetivos especlficos:

- Describir los casos clinicos del Sindrome de Stevens-Johnson y Necrölisis Epidérmica Toxica.
- Determinar los posibles medicamentos que provocaron ambas reacciones adversas graves y su relation de causalidad.
- Clasificar el desenlace del evento adverso.

Revision sobre el tema

Sindrome de Stevens-Johnson y Necrölisis Epidérmica Toxica

El Sindrome de Stevens Johnson (SSJ) y la Necrölisis Epidérmica Toxica (NET) son reacciones de hipersensibilidad que se consideran formas polares clinico-patologicas de una misma entidad. Ambas son reacciones adversas cutâneas severas (RACS) relacionados con varios medicamentos. Estas entidades tienen impacto significants en la salud publica debido a su alta morbilidad y mortalidad. La NET y el SSJ son variantes clinicas de una misma enfermedad dermatologica con diferente severidad, compartiendo aspectos clinicos, etiolögicos, histolögicos y terapéuticos. Pueden presentarse a cualquier edad, con una incidencia de 0,4-1 y 1,2-2 casos por rnillon de personas por ano, respectivamente. La importancia de estas reacciones, aun siendo baja su frecuencia radica en su gravedad, con una mortalidad que para el SSJ es del 5%, llegando al 40% de acuerdo a los diferentes autores para la NET.(4, 5)

Description

El Sindrome de Stevens Johnson fue descrito en 1922, en dos ninos, como un sindrome mucocutâneo agudo, con conjuntivitis, estomatitis severa, necrosis extensa en mucosas y maculas purpureas en piel: en 1956 se describen cuatro pacientes con lesiones cutâneas mas extensas con areas de necrosis y desprendimiento de la piel, que fue denominada como NET. El SSJ y la NET son dos entidades que potencialmente constituyen una amenaza para la vida; ambas forman parte de un mismo espectro clinico, cuyas manifestaciones initiales son inespecificas; la caracterlstica principal para diferenciarlas es la extension y gravedad de las lesiones en piel.(6)

Son sinonimos de SSJ, Ectodermosis Erosiva Plurifocalis y Eritema Polimorfo Mayor y son sinonimos de NET, Sindrome de Lyell o de Broca-Lyell, Sindromedel Gran Quemado y Necrosis Aguda Diseminada Epidérmica Tipo 3. Su distribution es mundial, afectando a todas las razas, edades y a ambos sexos.(3)

El uso de algunos fârmacos se ha visto implicado en la etiologia de mâs del 80% de los casos estudiados; estân descritos casos tras el uso de tratamientos anticonvulsivantes en un 15 % (Difenilhidantoinas, Carbamazepinas, Lamotrigina), antinflamatorios no esteroideos en un 33 % y el Alopurinol, asi como con el uso de antibiöticos en el 34 al 80% de los casos (Sulfamidas, Aminopenicilinas, Quinolonas y Cefalosporinas).(3)

Debido a la gran similitud entre la clinica del SSJ y de la NET, Bastuji-Garin y Col, condujeron un estudio en 1993 en el que definieren ciertos criterios para la clasificaciön de ambas enfermedades, determinando como SSJ los casos con un compromiso epidérmico menor del 10 % de superficie corporal (SC) afectada y como NET los casos con mâs del 30 % de SC afectada. Los casos entre el 10 y el 30 % de SC afectada se establecerian como una superposition de ambas patologias (Anexo 1).(3)

Etiologia

El SSJ y la NET son reacciones mucocutâneas potencialmente fatales que resultan de la hipersensibilidad a factores precipitantes variados: infecciones por virus, hongos, bacterias, enfermedades del tejido conectivo, neoplasias malignas, radioterapia, vacunas y multiples medicamentos.(7)

En la NET, los medicamentos son el agente etiolögico mâs frecuente. En 80% de los casos se observa una fuerte asociaciön con medicamentos especificos, mientras en el SSJ esta asociaciön se halla en alrededor de 50% de los casos. (7)

La identification del agente etiolögico puede ser dificil. Si bien la biopsia de piel suele ser decisiva para el diagnöstico preciso de SSJ y NET, no ayuda a establecer si la enfermedad es causada por un medicamento. Los tests cutâneos y los estudios in vitro tampoco han mostrado ser de utilidad para dirimir esta cuestiön.(7)

Por tanto, al evaluar la etiologia de SSJ o NET deben considerarse causas alternativas a los medicamentos, especialmente las infecciones, ya que muchas enfermedades infecciosas son dificiles de distinguir clinicamente de las reacciones adversas producidas por los fârmacos usados para tratarlas. También se ha postulado que las infecciones podrian actuar como cofactor precipitante pero existe poca evidencia al respecto. Las afecciones que alteran la funciön inmunolögica como el Lupus Eritematoso Sistémico pueden aumentar el riesgo de apariciön de estos sindromes. Los pacientes con SIDA tienen una incidencia mâs alta de reacciones cutâneas inducidas por fârmacos siendo las Sulfonamidas los agentes mâs frecuentemente implicados. El riesgo de reaccion a Sulfonamidas es 10 a 100 veces mayor entre las personas infectadas con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Este riesgo elevado refleja tanto un uso mâs frecuente de estos färmacos como una mayor susceptibilidad en esta poblacion.(7)

Mecanismo Fisiopatolögico

La Fisiopatologia de la enfermedad sugiere que los metabolitos activos de los medicamentos se comportan como haptenos unidos a proteinas en la membrana basal y en los puentes de fijaciön de las células epidérmicas mediada por linfocitos T (citotoxicos) y macröfagos con liberation de citoquinas. Esto genera una reaccion toxica y una necrosis celular directa que induce a la expresiön de proteinas promotoras de la apoptosis de los queratinocitos, Io que suscita la separation extensa de la epidermis y las mucosas.(3)

Estudios muestran la existencia de receptores de membrana (Fas, CD95) presentes en los queratinocitos que al ser estimulados activarian el proceso de apoptosis celular masivo con el consiguiente desprendimiento epidérmico. Se ha aislado de pacientes con NET ligandos del receptor Fas (Fas-L) que desencadenaria una respuesta litica al interactuar con dicho receptor. Si bien la apoptosis celular es un mecanismo de defensa que evitaria la acumulacion de células con mutaciones en el ADN inducidas por la luz ultravioleta, su desregulaciön seria responsable de la patogénesis de la NET, el rechazo agudo injerto contra el huésped y las metastasis de melanomas.(8)

Manifestaciones clinicas

El SSJ/NET es un proceso inflamatorio agudo, acompanado de fiebre, malestar general con lesiones dérmicas de gravedad variable caracterizado por maculopâpulas rojizas, que algunas veces adopta lesiones atipicas consideradas como en tiro al bianco, puede involucrar mucosa oral y evolutionär con lesiones periorificiales que sangran, también hay lesiones coalescentes con eritema generalizado, flictenas y bulas con techo necrotico, zona de denudation epidérmica, alternando con areas de eritema. Suele presenter conjuntivitis purulenta; en casos mas graves, como NET, se afectan faringe, esofago y tracto respiratorio; habrâ otros signos en caso de afeccion renal, hepâtica o hematologica. (6)

En piel

Se presentan lesiones como maculopâpulas aplanadas aunque en el 50% de los casos de NET comienzan con un eritema difuso. En el SSJ, las lesiones pueden aparecer inicialmente en la forma de "bianco de tiro", de manera abrupta para dar lugar a mâculas purpureas y eritematosas difusas, con ampollas y centres necroticos (ver Anexo 2, Foto 1 y 2), mientras que en la NET las lesiones son aün menos concéntricas y mas ampollosas (ver Anexo 2, Foto 3). Puede aparecer sesacion de quemazon y parestesias, en estadios initiales el dolor cutâneo puede ser intenso, especialmente en la NET. Su distribuciön inicial es en partes acras y simétricas (afectan el dorso de la mano, las palmas, el cuello y el tronco). Posteriormente aparecen vesiculas y ampollas, comenzando a desprenderse la epidermis en cuestiön de pocos dias o par de semanas tras el cuadro prodrömico (ver Anexo 2, Foto 4), de forma râpida en 2-3 dias para luego estabilizarse, en casos fulminantes de NET puede ocurrir desprendimiento del 100% de la epidermis en cuestiön de pocas horas.(2)

En caso de no observarse desprendimiento, se debe hacer una exploration mâs detallada de la piel y puede ejercerse presiön mecânica tangential en diversas areas de eritema; con esto se obtiene el signo de Nikolsky, y es positive si la presiön mecänica induce a desprendimiento epidérmico, aunque este signo no es solamente especifico para SSJ/NET. La extension de las lesiones en piel es el mejor factor pronöstico, observändose ademâs la presencia de ampollas, zonas de erosion, necrosis; para esto se propuso una clasificaciön de acuerdo con el grado de afectaciön de la piel. (Anexo 3). (6)

En mucosas

Las mucosas se ven dariadas en mas del 90% de los casos de SSJ y NET, normalmente se ven afectadas al menos dos tipos de mucosas, sin tener en cuenta la mucosa oral.(2)

-Los danos de la cavidad oral y en los labios consisten principal mente en ulceraciones graves y dolorosas que afectan a la encia, lengua, mucosa bucal, faringe, laringe y cavidad nasal.(2)
-Los ojos son comünmente afectados, los danos en la conjuntiva pueden provocar conjuntivitis, fotofobia, formation de pseudomembranas, ulceration corneal, iritis, queratitis y uviitis, en la mayoria de los pacientes es necesario un seguimiento por especialistas en oftalmologia.(2)
-Los danos en las mucosas genitourinarias también son muy comunes, especialmente en la uretra, ocasionando uretritis, disuria e incluso retention urinaria que obliga en ocasiones a la colocation de sonda vesical, se puede producir necrosis tubular aguda y glomerulonefritis.(2)
-En cuanto al tracto gastrointestinal se han descrito danos en el esöfago (estenosis del mismo), y lesiones en la mucosa del colon.(2)
-Los danos en la mucosa del tracto respiratorio estân asociados a peor pronöstico, siendo la insuficiencia respiratoria secundaria a las lesiones de la mucosa (disnea, hipoxia, hipersecreciön bronquial, bronquitis, edema pulmonar y neumonitis bacteriana) (2)

Otras localizaciones

Los danos secundarios multisistémicos también son frecuentes: elevation de enzimas (con desarrollo de hepatitis en el 10% de los casos), pancreatitis aguda, alteraciones intestinales y hematologicas (leucopenia, anemia, neutropenia y en menor medida eosinofilia, as! como coagulation intravascular diseminada).(2)

Medicamentos mas frecuentemente implicados en Sindrome de Stevens- Johnson/Necrölisis Epidérmica toxica.

La exposition a determinados medicamentos es la causante de la respuesta de hipersensibilidad de la gran mayoria de los casos de SSJ/NET. Entre las que mâs comünmente se encuentran reportadas estâ el Alopurinol, seguido de Trimetoprima-Sulfametoxazol y sulfonamidas en general; de los antibiöticos estân las Aminopenicilinas, Cefalosporinas, Quinolonas. Entre los anticonvulsivos y otros färmacos de uso en pacientes neurologicos relacionados con reacciones adversas estân: Carbamazepina, Fenilhidantoinas, fenobarbital, Âcido Valproico y, mas recientemente Lamotrigina, Nevirapina y Sertralina. De los AINEs se encuentran los oxicanos como el Naproxeno, Aspirina, Ibuprofeno y, mas recientemente, ha aumentado el nurnero de casos que recibian Acetaminofén.(6)

En ninos, entre el 77-99% de los casos se ha encontrado relacionado con exposition a medicamentos. El tiempo en que se puede iniciar la reaccion en nihos es variable, sobre todo en aquellos pacientes con tratamiento anticonvulsivo. El cuadro clinico de SSJ/NTE se presenta en una tercera parte de los casos entre las semanas 1-8; por otro lado, es mucho mas frecuente que el sindrome se desarrolle en sujetos que reciben anticomiciales y a los cuales se ha proporcionado por alguna razon AINEs. (ver Anexo 4) (6)

Diagnöstico

El diagnöstico de SSJ/NET se basa en las manifestaciones clinicas y estudios histolögicos. En los pacientes sin antecedentes de ingesta de farmacos, se deberâ descartar etiologia viral, micotica y bacteriana. El tiempo transcurrido desde la ingesta del medicamento hasta la apariciön del cuadro clinico oscila desde unos dias hasta cuatro semanas. Los sintomas pueden preceder a las manifestaciones cutâneas de uno a 3 dias y son: Fiebre, ardor en los ojos, odinofagia por lesiones de la mucosa, tos artralgias, artritis, respiration superficial e hipotensiön arterial. Se manifiesta como una dermatosis habitualmente generalizada y que predomina en cara, cuello, tronco y extremidades y puede incluir todo el cuerpo inclusive palmas y plantas. Las lesiones son: manchas eritematosas que evolucionan en horas a la formation de lesiones purpüricas, ampollas y erosiones en piel y mucosas. Sobre las mâculas pueden aparecen grandes ampollas de contenido claro o hemorrâgicas, que se rompen produciendo amplias areas denudadas.(2, 9)

En los casos atipicos o dudosos es ütil la biopsia de piel, que revelarâ grados variables de necrosis en los queratinocitos, rodeados por linfocitos, edema de la dermis capilar, escaso infiltrado linfohistocitario perivascular y formaciön de ampollas subepidérmicas. Los estudios de inmunofluorescencia directa sirven para excluir enfermedades ampollosas autoinmunes; para una evaluation mâs detallada y de acuerdo con la severidad del caso puede solicitarse: hematologia completa, radiografia de torax, examen de orina, Creatinina, Transaminasas, Electrolitos, proteinas, PCR viral y cultivos bacterianos.(IO)

La sobrevivencia a estas patologias SSJ/NET ha aumentado considerablemente en los Ultimos arios principal mente en nihos, pero las secuelas a largo plazo siguen siendo frecuentes. La regeneration de la epidermis se produce en 3 semanas, siendo las ultimas en regenerar las areas periorificiales y de presiön. Las secuelas oculares son las mâs comunes afectan cerca del 35% de los pacientes (ausencia de mucina en lâgrimas, pérdida de pestarias, metaplasia escamosa, cicatrices corneales, sinequias palpebrales y conjuntivales, queratitis, fotofobia persistente, ardor ocular e incluso amaurosis). Entre las secuelas de piel y faneras encontramos: las cicatrices dérmicas, pigmentation irregular, nevus eruptivo, fimosis, sinequias vaginales y alopecia.(IO)

Tratamiento

En pacientes pediâtricos no existen una guia consensada para el tratamiento integral de los nirios afectados. Cabe mencionar que en la literatura hay sugerencias de tratamientos que van desde la minima invasion, tratamiento de soporte y terapia observational, hasta la option del uso de Inmunoglobulina intravenosa. Es importante serialar que no se recomienda el uso de antibiöticos, antivirales o antifüngicos como medida profilâctica. En caso necesario, el tratamiento deberâ ser dirigido de acuerdo con resultados de los aislamientos obtenidos en los diferentes cultivos. (11)

El tratamiento consiste en tres etapas: interrumpir la administration del farmaco o de los fârmacos causales, adoptar un tratamiento de apoyo de inmediato y administrar un farmaco especlfico para detener la evolution del cuadro.(12)

El antiséptico empleado con mayor frecuencia es la clorhexidina al 0,05%. Se recomienda como tratamiento complementario local en pacientes con SSJ en lesiones orales usar permanganate de potasio o sulfato de cobre (alibour) diluido al 1:5 6 10 mil de acuerdo a superfcie corporal afectada en forma de barios 2 veces al dia en piel afectada. Debe evitarse el empleo de vendajes o apositos adhesivos por el dario y el dolor que se produce al despegarlos.(9)

El tratamiento con Inmunoglobulina parece ser de utilidad en pacientes con SSJ y NET, la dosis usada de 0.5 a 1 g/kg/dosis administrada en 3-4 dias es efectiva y segura. Sin embargo hace falta aün el desarrollo de un estudio prospective multicéntrico controlado aleatorizado para demostrar su eficacia y establecer comparaciön con otros tipos de tratamiento. (9)

Materiales y métodos

Se realizo un estudio retrospective en el Hospital Provincial Pediâtrico Universitario "José Luis Miranda" de las reacciones adversas a medicamentos reportadas durante el ano 2019, del total de 41 casos obtenidos con diferentes manifestaciones clinicas, la muestra quedö conformada por dos pacientes que presentaron reacciones adversas cutâneas graves especificamente el Sindrome de Stevens Johnson y Necrölisis Epidérmica Toxica.

Obtenciön de los datos

Se realizo una revision exhaustiva de las Historias Clinicas de los pacientes reportados con ambas reacciones adversas. Para la redaction del caso clinico se extrajeron los siguientes datos: edad, sexo, talla, peso, antecedentes patolögicos personales y diagnöstico, medicamento contenidos en su farmacoterapia, evolution del paciente, desenlace de la reacciön.

Para determinar los posibles medicamentos que provocaron estas reacciones cutâneas graves se realizo un estudio exhaustive de los medicamentos contenidos en su farmacoterapia y se clasificaron de acuerdo a su causalidad por su relation temporal de administration y la manifestation clinica.

Los resultados terapéuticos obtenidos se clasificaron segün el desenlace de estas reacciones adversas.

Se disenö un Boletin Informative para los Profesionales Médicos de la Salud para que tengan en cuenta los primeros signos y sintomas de alarma de aparieiön de estos eventos adversos graves y sobre los medicamentos que mayor riesgo de provocarlos tienen y se les hizo entrega por cada sala hospitalaria.

Inicialmente se realizo una revision bibliogrâfica sobre el tema (basada en articulos cientificos) y de forma simultânea se creö la biblioteca Endnote y los resultados fueron compilados en forma de reporte de casos.

Operacionalizacion de variables

Clasificaciön de causalidad de las Reacciones adversas

1. Muy Probable: Ser un evento adverso que sigue una secuencia temporal a la administration del medicamento.
-Cede al suspender la administration.
-Reaparece al repetir la administration.(13)
2. Probable: Ser un evento adverso que sigue una secuencia temporal a la administration del medicamento.
-Cede al suspender la administration.
-O la administration no se repite y no puede explicarse por la situation clinica del paciente.(13)
3. Posible: Ser un evento adverso que sigue una secuencia temporal a la administration del medicamento.
-No cede al suspender la administration del medicamento.
-O puede ceder al suspender la administration y no reaparece al repetir la administration.
-O puede que la administration no se repite y el acontecimiento puede explicarse por la situation clinica del paciente. (13)
4. Remota: No hay asociaciön temporal con el uso del farmaco.(13)
4.2.2. Desenlace de la reaccion adversa
1. Recuperado: curation de la enfermedad.
2. No recuperado: la enfermedad persiste.
3. Recuperado con secuelas: curation de la enfermedad pero existen trastornos o lesiones a causa de la misma.
4. Mortal: el paciente fallece como consecuencia.

Resultados

Los cuadros cllnicos de los pacientes que sufrieron reacciones adversas cutâneas graves a medicamentos que han tenido lugar en el Hospital Provincial Pediâtrico Universitario “José Luis Miranda” en la ciudad de Santa Clara, se describen como sigue

Caso 1: Sindrome de Stevens-Johnson

Paciente DVP, con HC: 239916, femenina, raza blanca, de 5 anos de edad, peso 20 Kg y talla 116cm que corresponde a una superficie corporal de 0,8 m[2] diagnosticada con Leucemia Linfoide Aguda (13/9/19), luego de multiples ingresos acude el 3/12/19 presentando dolor de garganta y fiebre (39.5°C), doce dias después inicia esquema de tratamiento RA-I durante 6 dias, comenzando al dia siguiente del primer dia de esquema terapéutico con mucositis y fiebre, una semana después (23/9/19) ya presenta lesiones en la piel en forma de quemaduras escleröticas, periorbitarias, püstula de la mano derecha, eritema de manos y se mantenia la mucositis, se solicita que sea atendida por los especialista de la sala de quemados los que determinan un 8,30% de la superficie corporal danada (ver Anexo 5, Foto 5) por Io que se diagnostica Sindrome de Steven Johnson, ademâs presentö reaction a la Vancomicina caracterizada por fiebre y temblores y se suspendio de inmediato, la paciente es reportada como grave el dia 26 y es atendida en cuidados intensivos presentando varias complicaciones como aplasia medular producto de la quimioterapia y enterocolitis, las lesiones habian aumentado llegando al 18% de la superficie corporal cuatro dias después (ver Anexo 5, Foto 6), es digno de destacar que a pesar de darse como diagnöstico en la paciente un SSJ, guiândonos por la clasificaciön international, se constata que la paciente su diagnöstico real es el Sindrome de superposition SSJ/NET por poseer mas del 10% se SC danada. Recibe tratamiento con Linezolid, Meronem y Anfotericin B para reducir el cuadro infeccioso del torrente sanguineo que no se habia documentado y lamentablemente fallece el 7/1/2020 por paro cardiorrespiratorio.

Determinacion del Medicamento que provoca la reaccion adversa

El esquema de quimioterapia de RA-I comienza con Metotrexato 3g/m[2] SC (altas dosis), con la administration 1 hora antes de Vincristina (administrada dia 1 y 6), Dexametasona subdividida en tres dosis via oral por 5 dias (1-5) y sigue conjuntamente con Dexametasona, la Ciclofosfamida en 2do dia y se rescata con Âcido Folinico el Metotrexato y con Mesna la Ciclofosfamida. La L- Asparginasa se administra el dia 6 y 11. La paciente comienza después del dia 1 del esquema de quimioterapia con mucositis, el cual es uno de los primeros sintomas del SSJ, ninguno de los medicamentos administrados el primer dia se les reporta dicha reaccion adversa en la Guia Farmacoterapéutica, aunque en el caso de la Dexametasona si se plantea reacciones dermatologicas como rash, eritema, dermatitis y fragilidad cutanea, este no provoca mucositis.

Se sospecha del Metotrexato ya que se administran dosis mâximas 3g/m[2] SC en infusion de 24 horas, ademâs en la bibliografia consultada se reporta el SSJ provocado por este medicamento y mucositis severa, incluso se han dado casos similares a éste en el 2018.

Segün la clasificaciön de la Causalidad de la Reaccion Adversa se incluye en la categoria de Posible ya que las lesiones no ceden al retirar el medicamento, no se repite su administration y los acontecimientos pueden explicarse por la situation clinica del paciente ya que al recibir la quimioterapia se puede producir mielodepresion y mucositis.

Resultados terapéuticos

La paciente presenta un desenlace Mortal pues finalmente fallece.

Caso 2: Necrölisis Epidérmica Toxica

Paciente MMA, con HC: 235841, femenina, raza blanca, con peso 22Kg y talla 127cm, diagnosticada con Epilepsia luego de quince dias de terapia acude al médico y la madre refiere que dias antes comenzo con picazön en cara, ojos y garganta, ademâs, manifestaba tos hurneda, secretion nasal y fiebre, ya para ese dia existian lesiones que ocupaban la cara, el abdomen, los bordes de la lengua y habia secretion purulenta de ambos ojos, lesiones en forma de papula eritematosa y secretion blanquecina proveniente de la vulva, fue ingresada y finalmente se diagnöstica Eritema Polimorfo Mayor (Sindrome de Stevens Johnson (SSJ) en fase initial) y Bronconeumonia Extrahospitalaria indicândose Cefotaxima, los especialista de la sala de quemado reportan la manana siguiente una pérdida del 33,5% de la superficie corporal y a las tres horas ya existia un 64% (ver Anexo 6, Foto 7) por Io que se plantea la existencia de un Sindrome Stafilicoccémico de la Piel Escaldada pues las lesiones eran superficiales y hacia aproximadamente 15 dias que manifestaba reacciones cutâneas aunque no se descarta la presencia de SSJ, las lesiones siguen extendiéndose (ver Anexo 6, Foto 8) y recibe tratamiento con Meronem y Vancomicina, para el dia 27 ya las lesiones ocupaban un 74% de la superficie corporal que se redujeron en tan solo 2 dias a un 52% (ver Anexo 6, Foto 9), pero se comenzo a observer conjuntivitis, diagnosticândose el dia 30 luego de una valoraciön dermatolögica y por sus antecedentes una Necrölisis Epidérmica Toxica, las lesiones se encontraban tapadas con apösitos y vendajes estériles, finalmente el 1/4/2019 la paciente se encuentra estable, con lesiones en tan solo el 6% de la superficie corporal y es dada de alta el dia siguiente aunque aün en la actualidad sigue recibiendo tratamiento con el oftalmologo.

Determinacion del Medicamento que provoca la reaccion adversa La paciente inicia tratamiento el 5/3/19 con Carbamazepina en tableta, 1/4 en la manana y 1/2 en la noche, para tratar la Epilepsia y dos semanas después presenta sintomas tipicos del SSJ, la cual se asocia a dicho farmaco pues no se refiere consumo de otro medicamento, a pesar de que se sustituye por Fenobarbital hay una evolution a NET, esto estâ reportado en la literatura donde se Ie asocian dichas reacciones adversas cutanea graves con el consumo de la Carbamazepina.

La clasificacion de Causalidad de la Reaccion Adversa se constata en la categoria de Probable pues la administration no se repite y no puede explicarse por la situation clinica del paciente ya que estos sintomas no son producto de la enfermedad de base.

Resultados terapéuticos

La paciente presenta un desenlace de la RAM, Recuperado con Secuelas ya que aün posee secuelas oftalmolögicas.

Boletin Informativo: Se diseha boletin con los principales signos y sintomas de estas entidades SSJ y NET, su clasificaciön y los principales medicamentos que las provocan, como un llamado de alerta. Se les entrega a los Jefes de Servicio de cada sala del Hospital para su divulgation a todos los profesionales de salud. (ver Anexo 7).

Discusion

El Sindrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la Necrolisis Epidérmica Toxica(NET) son entidades poco frecuente pero graves. Representan una reaction inmunologica con extensa necrosis y afectaciones mucocutäneas en el 90% de los casos.(14)

El SSJ y la NET solo se diferencian a Io largo de un espectro de gravedad en base al porcentaje de superficie corporal involucrada (<10% en el SSJ, 10% a 30% en la superposition SSJ-NET y 30% en la NET). Hay de 1 a 7 y de 0,4 a 1,5 casos por rnillon de personas por ano para el SSJ y la NET, respectivamente, con una incidencia aproximadamente igual entre ninos y ninas.(14)

En el primer caso estamos en presencia de una niria diagnosticada con Leucemia Linfoide Aguda que manifiesta una reaction adversa grave al Metotrexato, que Ie ocasiona multiples lesiones en piel y mucosas, para la cual recibe tratamiento pero producto de las complicaciones lamentablemente fallece.

El Metotrexato, es un antagonista del âcido fölico que inhibe la sintesis de ADN y ARN por union a la enzima dihidrofolatoreductasa (DHFR), es ampliamente usado en el tratamiento de las enfermedades proliferativas desde las neoplasias hasta la psoriasis.(15)

La toxicidad del Metotrexato se manifiesta de varias formas: hepatotoxicidad, toxicidad pulmonar, enfermedad renal aguda, estomatitis, ulceracion/erosion del tracto gastrointestinal, y pancitopenia. Ademâs de estas manifestaciones, el Metotrexato puede causar efectos adversos cutâneos raros incluyendo sensation de quemazon de la piel, desprendimiento en puntos de presiön, mucositis severa y Sindrome de Stevens-Johnson.(15)

En el artlculo publicado por Burcu Akmci, (2018) se describe el caso de un paciente con Sindrome de Stevens-Johnson asociado al tratamiento con Metotrexato, quien desarrollö insuficiencia cardiaca aguda y hemorragia gastrointestinal ademâs de las manifestaciones en la piel. El paciente recibio un tratamiento satisfactory con Metilprednisolona e Inmunoglobulina por via intravenosa y continuo la quimioterapia con Metotrexato.(12)

El segundo caso se trata de una nina con Epilepsia como enfermedad de base que manifiesta reacciön adversa grave a la Carbamazepina involucrando la cara, el tronco, los genitales y los ojos, cuyas lesiones evolucionan hasta la forma mâs grave, pero recibe tratamiento que es viable y satisfactorio.

La Carbamazepina (CBZ) es un anticonvulsivante de primera linea ampliamente utilizado en el tratamiento de la Epilepsia. También se ha utilizado como medicaciön psiquiâtrica para el tratamiento del desorden bipolar y otros trastornos neurolögicos. Tiene un indice terapéutico estrecho y exhibe una considerable variabilidad individual. Las reacciones adversas al fârmaco, incluidas las reacciones de hipersensibilidad potencialmente mortales, como el Sindrome de Stevens-Johnson y la Necrölisis Epidérmica töxica.(14)

En el trabajo publicado por Levi et al (2009) utilizando nihos menores de 15 anos ingresados por SSJ o NET procedentes de 2 estudios casos-control: SCAR (Severe Cutaneous Adverse Reaction realizado en Francia, Alemania, Italia y Portugal) y EuroSCAR (Multinational SevereCutaneous Adverse Reaction realizado en Alemania, Austria, Francia, Italia, Portugal, Israel y Paises Bajos), se analizaron 80 casos y 216 controles ( 34 casos y 99 controles del estudio SCAR y 46 casos y 117 controles en el estudio EuroSCAR), los casos se clasificaron en SSJ 26%, NET 34% y Sindrome de superposition SSJ/NET 40%, los casos fueron expuestos a una media de 2,4 fârmacos y los controles a 0,75 fâmnacos. Entre los fârmacos con alta asociacion al desarrollo de SSJ y NET se encontro la Carbamazepina, al igual que las Sulfamidas, Fenobarbital, Lamotrigina, Âcido Valproico y Paracetamol.(2)

Entre las reacciones adversas graves e irreversibles, destacan las erupciones eritematosas de la piel, cuya incidencia estâ comprendida entre el 3% y 10% de los pacientes que reciben por vez primera el farmaco; suele producirse erupciones pruriticas, urticaria, Necrölisis EpidérmicaToxica(Sindrome de Lyell), reacciones de fotosensibilidad, alteraciones en la pigmentation de la piel, eritema multiforme y nodoso, purpura, agravamiento del lupus eritematoso diseminado. Alopecia y diaforesis. Hirsutismo.

Conclusiones

Se describieron dos casos de reacciones adversas graves fundamentalmente asociada a medicamentos, uno con Sindrome de Stevens-Johnson al Metotrexato con causalidad Posible y desenlace Mortal siendo realmente un Sindrome de Superposition SSJ/NET de acuerdo con la clasificaciön porcentual del daho corporal y otro con Necrölisis Epidérmica Toxica con causalidad Probable a la Carbamazepina y Recuperado con Secuelas, ambas son RAM graves caracterizadas por lesiones en piel y mucosas aunque puede involucrar otros sistemas del organismo, se realize farmacodivulgacion mediante la entrega de un Boletin Informativo.