Purpose: To prospectively evaluate the predictive value of various bone formation and resorption makers in patients with bone metastases from prostate cancer after palliative therapies with 186Rhenium-l,l-hydroxyethylidene diphosphonate (186Re-HEDP).
Methods: Thirty six males with prostate cancer, suffering from painful osseous metastases and treated with 186Rhenium-HEDP, were studied. None had received therapies that interfere with bone metabolism before 186Rhenium-HEDP therapy and throughout the follow-up period. For each patient, pre-therapy and post-therapy serum levels of osteocalcin (OC), bone alkaline phosphatase (BALP), amino-terminal (PINP) and carboxy-terminal (PICP) propeptides of type I collagen, amino-terminal (NTx) and carboxy-terminal (CTx) telopeptides of type I collagen and their combinations were compared to the level and duration of pain response to radionuclide therapies.
Results: Pain response was correlated only with pre-treatment values of ΝΤx/PINP, PICP/PINP and NTx/CTx ratios and post-treatment decrease of baseline NTx and PICP values (P=0.0025-0.035). According to multivariate and ROC analyses, the best marker-derived predictors of better and longer duration of response to 186Rhenium-HEDP therapies proved post-therapy drop of NTx ≥20% (RR=3.44, P=0.0005) and pre-therapy NTx/PINP ≥1.2 (RR=3.04, P=0.036)
Conclusions: NTx, a potent collagenous marker of bone resorption, along with the novel NTx/PINP ratio provide useful cut-off values for identifying a group of patients suffering from painful osseous metastases from HRPC, who will not respond to palliative treatments with 186Rhenium-HEDP. This information could prevent an inefficient and expensive radionuclide therapy. Also, in the cohort of patients who will eventually undergo such treatments, the middle-term post-therapy changes of NTx offer valuable predictive information regarding long-term palliative response.
Πίνακας Περιεχομένων
Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ
Α1. ΚΛΙΝΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ
Α1.1. ΓΕΝΙΚΑ
Α1.2. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ
Α1.3. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ
Α1.4. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΚΑΙ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ
Α1.5. Ο ΠΟΝΟΣ ΣΤΙΣ ΟΣΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ
Α1.6. ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ
Α2. ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ – ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩN
Α3. ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΤΟΥ ΟΣΤΙΚΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ
Α3.1. ΓΕΝΙΚΑ
Α3.2. ΠΑΛΑΙΟΤΕΡΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ
Α3.2.1. Οστεοβλαστικοί δείκτες
Α3.2.1.1. Οστικό κλάσμα αλκαλικής φωσφατάσης (bALP)
Α3.2.1.2. Οστεοκαλσίνη (OC)
Α3.2.2. Οστεολυτικοί δείκτες
Α3.2.2.1. Ασβέστιο ούρων
Α3.2.2.2. Υδροξυπρολίνη ούρων (HPR)
Α3.2.2.3. Οστική σιελοπρωτείνη (BSP)
Α3.2.2.4. Ανθεκτική στο τρυγικό οξύ φωσφατάση (TRAP)
Α3.2.2.5. Πυριδινολίνη (PYD) – Δεοξυπυριδινολίνη ούρων (DPD)
Α3.3. ΝΕΩΤΕΡΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ
Α3.3.1. Οστεοβλαστικοί δείκτες (αμινοτελικό [PINP] και καρβοξυτελικό [PICP] προπεπτίδιο του προκολλαγόνου)
Α3.3.2. Οστεολυτικοί δείκτες (αμινοτελικό [NTx] και καρβοξυτελικό [CTx] τελοπεπτίδιο του κολλαγόνου)
Α3.4. ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΤΩΝ ΒΙΟΧΗΜΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΣΤΟ ΑΙΜΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΟΥΡΩΝ
Α3.5. ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΣΤΗ ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΒΙΟΧΗΜΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΟΣΤΙΚΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ
Α3.5.1. Κιρκάδιες διακυμάνσεις
Α3.5.2. Μεταβολές του ρυθμού της οστικής ανακατασκευής (remodelling)
Α3.5.3. Χειρισμός των δειγμάτων
Α3.5.4. Εγγενείς περιορισμοί των δεικτών
Α4. ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΙΣ ΟΣΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ
Α4.1. ΓΕΝΙΚΑ ΠΕΡΙ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΩΝ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΩΝ
Α4.2. ΡΗΝΙΟ-186 ΥΔΡΟΞΥΑΙΘΥΛΕΝΟΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΟ ΟΞΥ (186Re-HEDP)
Β. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ
Β1. ΣΚΟΠΟΣ
Β2. ΑΣΘΕΝΕΙΣ & ΜΕΘΟΔΟΙ
Β2.1. KΡΙΤΗΡΙΑ ΕΙΣΟΔΟΥ ΣΤΗ ΜΕΛΕΤΗ
Β2.2. KΡΙΤΗΡΙΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΥ ΑΠΟ ΤΗ ΜΕΛΕΤΗ
Β2.3. ΠΡΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
Β2.3.1. Σπινθηρογράφημα οστών
Β2.3.2. Προθεραπευτική βαθμονόμηση (scoring) του οστικού άλγους
Β2.3.3. Συλλογή των δειγμάτων ορού
Β2.3.4. Δείγματα ελέγχου (controls)
Β2.4. ΤΕΧΝΙΚΗ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΤΩΝ ΒΙΟΧΗΜΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ
Β2.5. ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΩΝ ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΙΚΩΝ ΕΙΚΟΝΩΝ
Β2.6. ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΟΥ 186Re-HEDP
Β2.7. ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Β2.7.1. Καταγραφή-παρακολούθηση του θεραπευτικού αποτελέσματος
Β2.7.2. Εκτίμηση της μυελοτοξικότητας
Β2.7.3. Εκτίμηση της ανταπόκρισης του πόνου
Β2.7.4. Μεταβολές των βιοχημικών δεικτών
Β2.8. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ
Β3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Β3.1. ΓENIKA
Β3.2 ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ – ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ
Β3.3. ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΤΟΥ ΟΣΤΙΚΟΥ ΑΛΓΟΥΣ
Β3.4. ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Β3.5. ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΩΝ ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΩΝ
Β3.5.1. Μεταβλητότητα των μετρήσεων
Β3.5.2. Συσχετίσεις μεταξύ των προθεραπευτικών τιμών (baseline values) των δεικτών των ασθενών με:
B3.5.2.1. τις τιμές της ομάδας ελέγχου
Β3.5.2.2. την ηλικία των ασθενών
Β3.5.2.3. κατά ζεύγη μεταξύ τους
Β3.5.2.4. την ένταση του οστικού άλγους, βάση του PSI
Β3.5.2.5. την έκταση της οστικής νόσου, βάση των BSI και SSI
Β3.5.2.6. τον βαθμό ανταπόκρισης του πόνου (pain response)
Β3.5.2.7. τη διάρκεια της ανταπόκρισης (duration of response)
Β3.5.3. Συσχετίσεις μεταξύ των μέγιστων ποσοστιαίων μεταθεραπευτικών μεταβολών (πριν και μετά τη θεραπεία) των τιμών των δεικτών με:
Β3.5.3.1. τον βαθμό ανταπόκρισης του πόνου (pain response)
Β3.5.3.2. τη διάρκεια της ανταπόκρισης (duration of response)
Β3.6. ΛΟΙΠΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤA
Β4. ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Β5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Β6. ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Β7. ΑΓΓΛΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Στόχοι και Θεματολογία της Διατριβής
Η παρούσα διδακτορική διατριβή έχει ως κύριο στόχο την αξιολόγηση της κλινικής χρησιμότητας νέων αμινοτελικών κολλαγονικών βιοδεικτών του οστικού μεταβολισμού (PINP και NTx) σε σύγκριση με παραδοσιακούς δείκτες (BALP και OC) για την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας θεραπειών με το αναλγητικό ραδιοφάρμακο 186Re-HEDP σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις από καρκίνο μαστού και προστάτη.
- Συσχέτιση προθεραπευτικών επιπέδων βιοδεικτών με την έκταση της σκελετικής νόσου (BSI, SSI).
- Αξιολόγηση της ικανότητας των βιοδεικτών να προβλέπουν τον βαθμό και τη διάρκεια της αναλγητικής ανταπόκρισης.
- Μελέτη του μηχανισμού "uncoupling" μεταξύ οστεοβλαστικής και οστεολυτικής δραστηριότητας μέσω της χρήσης λόγων δεικτών.
- Εκτίμηση της μυελοτοξικότητας και της αποτελεσματικότητας του 186Re-HEDP.
- Ανάδειξη των NTx και NTx/PINP ως αξιόπιστων προγνωστικών παραγόντων στη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση.
Απόσπασμα από το βιβλίο
Α2. ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ – ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ
Μετά από την απαραίτητη εισαγωγή στα γενικά κλινικά στοιχεία που αφορούν την ογκολογική και διαγνωστική αξιολόγηση των μεταστατικών βλαβών, θα ακολουθήσει η βιοχημική προσέγγιση του οστικού μικροπεριβάλλοντος όπου αυτές αναπτύσσονται προκειμένου να γίνουν κατανοητοί οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί με τους οποίους οι υπό μελέτη βιοχημικοί δείκτες συμβάλλουν στις διάγνωση και την πρόγνωση των οστικών μεταστάσεων.
Το φυσιολογικό οστό αποτελείται από ίνες κολλαγόνου τύπου I, κρυστάλους υδροξυαπατίτη [3Ca3(PO4)2]·(OH)2], και από τη θεμέλια ουσία. Βάσει των δομικών ιδιαιτεροτήτων του μπορεί να υποδιαιρεθεί και στο φλοιώδες και μυελώδες τμήμα του [154] (Εικόνα 1).
Το κολλαγόνο τύπου I είναι ο συχνότερος τύπος κολλαγόνου των μαλακών ιστών και απαρτίζει άνω του 90% του οστικού κολλαγόνου [155, 156]. Έχει μοριακή δομή τριπλής έλικας, της οποίας οι άλυσοι ενώνονται με δεσμούς (cross-links) μεταξύ των άκρων λυσίνης ή υδροξυπρολίνης που ενώνουν το εκτός της ελίκωσης αμινοτελικό ή καρβοξυτελικό άκρο του ενός κολλαγονικού μορίου με το ελικοειδές τμήμα του παρακείμενου μορίου [157] (Εικόνα 2).
Σύνοψη των Κυριότερων Κεφαλαίων
Α1. ΚΛΙΝΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ: Παρουσιάζει την κλινική σημασία των οστικών μεταστάσεων, ιδιαίτερα στον καρκίνο προστάτου και μαστού, αναλύοντας τις επιπλοκές τους και το πρόβλημα του καρκινικού πόνου.
Α2. ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ – ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩN: Εξετάζει τους μηχανισμούς οστικής ανακατασκευής και πώς η μεταστατική νόσος διαταράσσει αυτή την ισορροπία ("φαύλος κύκλος").
Α3. ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΤΟΥ ΟΣΤΙΚΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ: Περιγράφει τους δείκτες οστεοβλαστικής και οστεολυτικής δραστηριότητας, συγκρίνοντας παλαιότερους και νεότερους (κολλαγονικούς) δείκτες και τη σημασία τους.
Α4. ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΙΣ ΟΣΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ: Αναλύει τη χρήση ραδιοφαρμάκων β-εκπομπών, με έμφαση στο 186Re-HEDP, για την παρηγορητική αντιμετώπιση του οστικού πόνου.
Β2. ΑΣΘΕΝΕΙΣ & ΜΕΘΟΔΟΙ: Ορίζει το πλαίσιο της κλινικής μελέτης, περιλαμβάνοντας τα κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού, καθώς και τις μεθόδους μέτρησης και στατιστικής ανάλυσης.
Β3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Παρουσιάζει τα ευρήματα της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων των συσχετίσεων μεταξύ των βιοδεικτών και της κλινικής ανταπόκρισης στον πόνο.
Β4. ΣΥΖΗΤΗΣΗ: Ερμηνεύει τα αποτελέσματα σε σχέση με τη σύγχρονη βιβλιογραφία, υπογραμμίζοντας την αξία των δεικτών στη διαχείριση της νόσου.
Β5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Συνοψίζει την αξία των δεικτών NTx και του λόγου NTx/PINP ως προγνωστικών εργαλείων για τη θεραπεία με 186Re-HEDP.
Λέξεις-Κλειδιά
οστικές μεταστάσεις, 186Re-HEDP, βιοχημικοί δείκτες, οστικός μεταβολισμός, κολλαγόνο τύπου I, PINP, NTx, οστεοβλάστες, οστεοκλάστες, οστεολυτικοί δείκτες, καρκίνος προστάτου, καρκίνος μαστού, αναλγητική θεραπεία, πρόγνωση, οστική ανακατασκευή
Συχνές Ερωτήσεις
Τι πραγματεύεται η παρούσα διατριβή;
Η διατριβή εστιάζει στην κλινική αξιολόγηση βιοχημικών δεικτών του οστικού μεταβολισμού για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης ασθενών με οστικές μεταστάσεις από καρκίνο μαστού ή προστάτη σε αναλγητική θεραπεία με το ραδιοφάρμακο 186Re-HEDP.
Ποιοι είναι οι κεντρικοί άξονες της έρευνας;
Οι άξονες περιλαμβάνουν την κλινική θεωρία των οστικών μεταστάσεων, τη βιοχημική παθοφυσιολογία του οστικού μικροπεριβάλλοντος, τη χρήση κολλαγονικών βιοδεικτών και τη θεραπευτική προσέγγιση με στοχευμένα ραδιοφάρμακα.
Ποιο είναι το κύριο ερευνητικό ερώτημα;
Το κύριο ερώτημα είναι αν οι προθεραπευτικές τιμές και οι μεταθεραπευτικές μεταβολές των δεικτών (ιδιαίτερα των NTx και PINP) μπορούν να χρησιμεύσουν ως αντικειμενικοί δείκτες για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης του ασθενούς στον πόνο και της διάρκειας της αναλγησίας.
Ποια επιστημονική μέθοδος χρησιμοποιείται;
Πραγματοποιήθηκε κλινική μελέτη σε 23 ασθενείς, με παρακολούθηση των επιπέδων των βιοδεικτών στον ορό, κλινική εκτίμηση του πόνου μέσω PSI και απεικονιστικό έλεγχο με σπινθηρογράφημα οστών (BSI, SSI) πριν και μετά τη θεραπεία με 186Re-HEDP.
Τι καλύπτει το κύριο μέρος της εργασίας;
Το κύριο μέρος καλύπτει τη βιβλιογραφική ανασκόπηση των οστικών μεταστάσεων και των βιοδεικτών, τις λεπτομερείς μεθόδους της κλινικής μελέτης (κριτήρια εισόδου, τεχνικές μέτρησης) και την εκτεταμένη ανάλυση των αποτελεσμάτων και των συσχετίσεων.
Ποιες έννοιες χαρακτηρίζουν καλύτερα το έργο;
Τα σημαντικότερα χαρακτηριστικά είναι ο συσχετισμός των κολλαγονικών δεικτών με την πρόγνωση της θεραπείας, η θεωρία του "φαύλου κύκλου" της οστικής καταστροφής και η χρήση ραδιοφαρμάκων στην παρηγορητική ογκολογία.
Τι είναι ο δείκτης coupling index που αναφέρεται;
Πρόκειται για έναν λόγο που εκφράζει την ισορροπία μεταξύ οστεολυτικής και οστεοβλαστικής δραστηριότητας, ο οποίος, σύμφωνα με τη διατριβή, παρέχει χρήσιμες ενδείξεις για την επιθετικότητα της νόσου και την πιθανή ανταπόκριση στη θεραπεία.
Τι συμπέρασμα εξάγεται για τον δείκτη NTx;
Ο δείκτης NTx και ιδιαίτερα η ποσοστιαία μεταβολή του μετά τη θεραπεία, μαζί με τον λόγο NTx/PINP, αποδείχθηκαν οι πλέον αξιόπιστοι προγνωστικοί δείκτες για την εκτίμηση της διάρκειας και του βαθμού της κλινικής ανταπόκρισης στον πόνο.
- Arbeit zitieren
- Dr Athanasios Zafeirakis (Autor:in), 2009, ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΒΙΟΔΕΙΚΤΩΝ ΟΣΤΙΚΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΡΗΝΙΟΥ-186 ΣΤΗΝ ΟΣΤΙΚΗ ΚΑΡΚΙΝΙΚΗ ΝΟΣΟ, München, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/138826
