Epigentik und der Einfluss der Umwelt auf unsere Gene. Hatte Lamarck doch Recht?

Inhaltsverzeichnis

1 Einführung in die Epigenetik

2 Epigenetische Modifikationen
2.1 Methylierung
2.2 Histonmodifikation
2.3 RNA - Interferenz

3 Zukunft in der Medizin

4 Hatte Lamarck doch Recht?

5 Erforschung von molekularen Markern in der Molekularepidemiologie

6 Fazit

7 Quellenverzeichnis

1 Einführung in die Epigenetik

Die ursprüngliche Sichtweise der Genforschung konzentrierte sich lediglich auf einen geringen Anteil des Erbguts, der Anweisungen für die Entstehung von Proteinen trägt. Der zentrale Lehrsatz lautete bisher: ,,DNA erzeugt RNA, RNA erzeugt Proteine - und Proteine erledigen praktisch alle relevanten Aufgaben in der Biologie.“¹ Erst kürzlich ist jedoch wissenschaftlich bewiesen worden, dass der Anteil der proteincodierenden DNA - Sequenzen nur 2 % des Erbguts beträgt. Die übrige Erbsubstanz wurde oft als „Schrott - DNA“ bezeichnet und als nutzlos abgestempelt.

Neue Forschungen beweisen, dass es weitere Informationsebenen gibt, die das Ablesen der genetischen Information dauerhaft beeinflussen. Das neue Forschungsgebiet Epigenetik befasst sich mit der Erforschung von epigenetischen Markierungen (z.B. chemische Anhängsel an der DNA) und der Vererbung „neben“ der DNA. Das bedeutet, dass die Zelleigenschaften, die auf Tochterzellen vererbt werden, nicht nur in der DNA - Sequenz festgelegt sind.

Der Begriff „Epigenetik“ stammt aus dem Griechischen. „Epi“ bedeutet auf, dazu, nach, um … herum oder zusätzlich. Die Wissenschaft der Epigenetik wird daher auch als der „zweite Code“ bezeichnet.

Epigenetische Markierungen bewirken, das Gene an - oder abgeschaltet werden und dadurch Krankheiten, Hormonhaushalt, und Stoffwechsel beeinflussen. Welche Gene nun an- oder abgeschaltet werden, entscheiden äußere Umwelteinflüsse wie „[…] Ernährung, Bewegung, Rauchen, Stress, und Emotionen […]“². Fragen, die die Genetik zuvor nicht beantworten konnte, können nun epigenetische Mechanismen klären, wie zum Beispiel „[…] warum manche Krankheiten Generationen überspringen und eineiige Zwillingspaare nicht gleichermaßen betreffen“³ Die Erforschung der epigenetischen Mechanismen gibt Zuversicht im Hinblick auf die Behandlung von Krebserkrankungen und Missbildungen mit geeigneten Medikamenten, die „gute“ Gene „anschalten“ und „böse“ Gene „ausschalten“. Die ersten Schritte in der Epigenetik sind schon getan, doch nach Meinung der Forscher wird es ein langer Weg, bis eine Theorie klären kann, wie das komplexe Zusammenspiel zwischen DNA, RNA und epigenetischen Markierungen funktioniert.

Die Forscher arbeiten zurzeit intensiv daran, die Mechanismen für die Genregulation zu ergründen.

2 Epigenetische Modifikationen

Die Zellen eines Organismus können ihre Aufgaben nur dann erfüllen, wenn sie die

Aktivität der benötigten Gene steuern. Da nicht jedes Gen zur selben Zeit benötigt wird, ist jedes einzelne Gen mit Schaltelementen versehen, doch dies reicht für die Steuerung nicht aus. Die epigenetischen Marker dienen als zusätzliche Steuerungsebene, die Gene durch chemische Markierung an der DNA an- oder abgeschaltet. Die häufigste epigenetische Markierung ist das Anheften von Methylgruppen. Diese kleinen chemischen Verbindungen bewirken, dass ein Gen nicht mehr abgelesen werden kann und in Proteine übersetzt werden kann.

2.1 Methylierung

Eine Änderung, die nicht an der Basensequenz stattfindet, heißt epigenetische Veränderung. Das Genom selbst ändert sich nicht, sondern nur die Programmierung auf diesem. Die Stilllegung (Inaktivierung) eines Gens kann zum einen auf dem Methylierungsvorgang beruhen.

Vorgang der Methylierung: Eine Methylgruppe (CH3) besteht aus einem Kohlenstoffatom mit drei Wasserstoffatomen. Die Nucleotidbase „Cytosin“ modifiziert sich zu 5-Methyl-Cytosin, wenn sich der vierte freie Bindungsarm der Methylgruppe an dem 1. C- Atom der Cytosin-Base verankert. Enzyme wie Methylasen, übertragen die Methylgruppen von Vitaminen wie Folsäure und B12 auf die Cytosin-Basen im gesamten Genom. Es ist noch unklar, woher die Methylasen ihre Anweisungen bekommen.

Abb. 1: Methylierungsvorgang anhand Cytosin

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten.

Funktion der Methylierung: Der Methylierungsvorgang reguliert die Aktivität der Gene und hat unterschiedliche biologische Funktionen, die wichtig für die Entwicklung und Gesundheit eines Organismus sind.

Die Methylgruppen können die Anheftung der RNA-Polymerase am Promoter der DNA zur Transkription verhindern. Dies hat zur Folge, dass die DNA - Sequenz nicht mehr abgelesen werden kann und damit keine Proteine synthetisiert werden können. Je mehr Methylierung stattfindet, desto geringer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die DNA - Sequenzen abgelesen werden kann und die Gene ihre Funktion ausüben können. Den Zustand der Gene durch die Methylierung wird als „Verankerung“ bezeichnet, da die Methylgruppen entfernt bzw. neu gesetzt werden können.

Überraschend für die Forschung war, dass die Methylgruppen bei der Replikation mitkopiert werden. Das heißt, dass die epigenetischen Informationen von der einen Zellgeneration an die nächste weitergegeben werden.

Die Methylierung spielt ebenfalls eine wichtige Rolle für die Regulation der Genaktivität und dient damit als Kontrollmechanismus für unsere Gene.

Sogenannte Transposons (springende Gene) verändern ständig ihre Position im Genom. Die Veränderung ihrer Position führt dazu, dass Gene lahmgelegt werden können. Sie besitzen ebenfalls die Fähigkeit sich selbst zu klonen und diese Kopien in entfernte Bereiche im Genom einzubauen. Dies kann auch dazu führen, dass ein Gen überaktiviert wird, sodass es zu einer Überproduktion an Proteinen kommt. Die Forschung hat bewiesen, dass eine Verbindung zwischen der Anzahl der Methylgruppen und der Aktivität von Transposons herrscht. Das Experiment, das die enge Beziehung zwischen Transposons und Methylgruppe zeigt, wurde mit Agouti- Mäusen durchgeführt. Die Fellfarbe der Tiere variiert zwischen gelb bis schwarz, da diese von einem parasitären Gen, dem Agouti-Transposon, bestimmt wird. „Eine der Gruppen trächtiger Agouti-Mäuse erhielt das übliche Futter, eine andere Gruppe dagegen Spezialfutter, angereichert mit Vitamin B12, Folsäure und anderen guten Methylquellen“⁴. Bei der Gruppe, die übliches Futter erhielt, war bei 60% der Nachkommen die Fellfarbe gelb. Die Nachkommen der zweiten Gruppe hatten braunes Fell. Bei der Gruppe, die das Spezialfutter erhielt, kam es also zu einer vermehrten Methylierung und damit zur Inaktivierung der Agouti-Transposons. Eine der Hauptfunktionen der Methylierung ist hiermit bewiesen worden, nämlich die vielen Transposons stummzuschalten. Das menschliche Genom besteht aus 45 % parasitären Sequenzen, die sich im Laufe der Evolution ins Genom eingenistet haben.

Glücklicherweise sind diese stark methyliert, sodass sie ihre Funktion nicht ausüben können.

Ein Student wies mit Hilfe der Knock-out-Technologie⁵ nach, dass der Methylierungsvorgang absolut essenziel für Föten ist. Damit die Viren-DNA der Föten nicht aktiv bleibt, muss die DNA der Viren methyliert werden. Lagert sich an die Viren- DNA keine Methylgruppen, so sterben die Embryos schon als Föten. Wie wichtig der Methylierungsvorgang ist, zeigt ebenfalls ein Aufsehen erregendes Experiment. Wissenschaftler störten den Methylierungsvorgang in embryonalen Stammzellen, indem sie das Gen für eines der nötigen Enzyme, das die Methylgruppen an die Basen anheftet, lahm legten. „Das Ergebnis: Zahlreiche Transposons wurden aktiviert und die Mutationsrate der Zelle stieg um das Zehnfache.“⁶ Auch Bakterien nutzen die Methylierung, um die zelleigene DNA von der fremden DNA zu unterscheiden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die epigenetische Markierung durch die Methylierung vorteilhaft ist, da diese zwar chemisch stabil ist, aber dennoch leicht durch Enzyme entfernt werden kann. Damit kann sich der Methylierungsvorgang flexibel an wechselnde Umwelteinflüsse anpassen. Meiner Ansicht nach ist es doch ebenso wichtig zu wissen, woher die Methylasen „wissen“ ob dieses Gen gutartig bzw. bösartig ist. Zu dieser Frage habe ich jedoch keine Informationen gefunden.

2.2 Histonmodifikation

Die Histonmodifikation ist ein weiterer epigenetischer Mechanismus, der die Wirkung der Gene schwächt oder stärkt. Ein Chromosom ist ,,ein dynamisches Komplex aus DNA, Proteine und anderen Substanzen“. Der DNA - Strang liegt nicht lose im Chromosom, sondern ist perlenschnurartig um Histone gewickelt. Damit Enzyme nun die DNA-Sequenz ablesen und abschreiben können, muss der Teil der DNA - Sequenz ablesbar sein. Dies funktioniert aber nur, wenn sich chemische Anhängsel auf den Histonproteinen befinden, damit Abschnitte des Chromosoms in einer lockeren Form vorhanden sind.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten.

Abbildung 2: Histonmodifikation⁷

Ein Enzym, das die Acetylgruppe entfernt, schwächt die Aktivität der Gene. Umgekehrt stärkt das Anhängen der Acetylgruppe die Aktivität. Verdichtet sich ein Abschnitt des Chromatins, so folgt eine Kettenreaktion. Die Stummschaltung hält so lange an, bis die Stummschaltung auf ein Hindernis trifft. An der Universität Rochester wurden Enzyme identifiziert, die als Signalelemente fungieren. Die Enzyme erhalten den aktiven Zustand, indem sie Acetylgruppen an die Histone heften. Wie diese Erkenntnis zu Stande gekommen ist, ist jedoch nicht bekannt.

Die Forschung in diesem Bereich der Histonmodifikation ist noch nicht soweit, um zu entschlüsseln, was die restlichen chemischen Anhängsel für eine Bedeutung haben. Neuere Untersuchungen zeigen, dass die Methylgruppen, Phosphatgruppen und das Protein Ubiquitin an unterschiedlichsten Stellen in anderem Maße vorkommen, sodass es schwierig sein wird eine Art „Histoncode“ zu entwickeln.

Funktion: Eine wichtige Funktion hat die Histonmodifikation bei Frauen. Da Frauen im Gegensatz zu Männern mit zwei X-Chromosomen geboren werden, müssen weibliche Embryonen schon sehr früh einer der beiden Chromosomen abschalten. Um eine doppelte "Dosis" X-Chromosom zu verhindern, wird die Aktivität eines Chromosoms unterbunden.

[...]

¹ Wayt Gibbes,W., Preziosen im DNA-Schrott, S. 52

² Eder,J., Die Macht gegenüber unseren Gene, S.101

³ Wayt Gibbes,W., DNA ist nicht alles in, S. 60

⁴ Wayt Gibbs,W., DNA ist nicht alles, S. 62

⁵ Knock-Out-Technologie: Methode, die gezielt Gene ausschalten kann

⁶ Wayt Gibbs,W., DNA ist nicht alles, Teil:2, S. 72

⁷ Wayt Gibbs,W., DNA ist nicht alles Teil:2 S. 74