Das Angelman-Syndrom. Erscheinungsbild und Entwicklungsstufen einer neurogenetischen Krankheit


Akademische Arbeit, 2001

31 Seiten, Note: 1,7


Leseprobe

Inhalt

Abkürzungsverzeichnis

1. Einleitung

2. Historie

3. Ätiologie

4. Epidemiologie

5. Diagnostik
5.1 Wertigkeit der Diagnosestellung
5.2 Klinisches Bild
5.3 AS in den verschiedenen Entwicklungsstufen
5.4 Genetische Nachweisverfahren
5.5 Phänotyp-Genotyp-Korrelation
5.6 Differenzialdiagnose

6. Gesundheitsproblematik

Literaturverzeichnis (inklusive weiterführender Literatur)

Abkürzungsverzeichnis

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1. Einleitung

1965 stellte der englische Pädiater Harry Angelman (1915-1996) in einem Artikel mit dem Titel „Puppet Children“ <engl., „Marionettenkinder“> zwei Mädchen und einen Jungen vor, deren Charakteristika ihm so ähnlich erschienen, dass er ein gemeinsames Krankheitsbild vermutete. Angelman hatte bei allen drei Kindern morphologisch und motorisch ähnliche Auffälligkeiten sowie Krampfanfälle beobachtet. Seine Assoziation zu Marionetten resultierte aus den steifen ruckartigen Bewegungen und dem häufigen Lachen der Kinder.[1] Der daraus abgeleitete Begriff „Happy-Puppet-Syndrom“ wurde später zu Gunsten von „Angelman-Syndrom“ aufgegeben, um einerseits den Erstbeschreiber zu würdigen und andererseits Diskriminierungen zu vermeiden.[2]

Ich verwende im Folgenden gemäß der neueren wissenschaftlichen Forschung den Begriff Angelman-Syndrom bzw. die Abkürzung AS.

Heute wird das Angelman-Syndrom als neurogenetische Erkrankung beschrieben, die mit Verzögerungen der geistigen Entwicklung und einem Anfallsleiden einhergeht und sich phänotypisch sowie durch charakteristisches Verhalten bemerkbar macht. In der Mehrzahl der Fälle sind genotypische Veränderungen nachweisbar.

Nach anfänglichem Interesse wurde lange Zeit nur sporadisch über das von Angelman beschriebene Syndrom berichtet. Viele Ärzte bezweifelten sogar die These, dass ein solches Krankheitsbild überhaupt existiere.[3] Dies änderte sich schlagartig, als sich 1987 erste Hinweise auf einen genetischen Hintergrund ergaben.[4] Im Interesse der medizinischen Forschung stehen heute vor allem die Ätiologie des Angelman-Syndroms, die Verbesserung der genetischen Diagnostik, die Korrelation von Genotyp und Phänotyp und nicht zuletzt die Gesundheitsfürsorge, besonders bezüglich möglicher Anfälle. Der pädagogische Fokus richtet sich vor allem auf Kommunikationsförderung von Kindern und Jugendlichen mit AS.

2. Historie

Bezugnehmend auf Angelmans 1965 erschienene Darstellung dreier Patienten mit ähnlichen Symptomen, beschrieben Bower und Jeavons 1967 zwei Patienten mit diesen Auffälligkeiten und fassten die Merkmale erstmals unter einem Krankheitsbild, bezeichnet als „Happy-Puppet-Syndrom“, zusammen.[5] In der Folgezeit erschienen weitere Berichte von Wissenschaftlern, die die klinischen Merkmale an verschieden großen Patientengruppen unterschiedlichen Alters und unterschiedlichen Geschlechts untersucht hatten, so zum Beispiel Berg und Pakula 1972, Williams und Frias 1982, Dorries et al. 1988, Robb et al. 1989, Fryburg et al. 1991, Clayton-Smith 1993, King et al. 1993, Buntinx et al. 1995, Smith et al. 1996, Sandanam et al. 1997.[6] Aufgrund dieser Berichte gelten die folgenden Merkmale nunmehr als spezifisch für das seit 1982 auf Anregung von Williams und Frias als Angelman-Syndrom bezeichnete Störungsbild: motorische Auffälligkeiten, im Sinne eines breitbasigen ataktischen Ganges mit häufigen sprunghaften Gliedbewegungen und stereotypen Winkbewegungen der Hände, Lachparoxysmen, Hyperaktivität, Mikro- und Brachyzephalie, Makrostomie, Protrusion der Zunge, Prognathie und Hypopigmentation. Alle von o. g. Wissenschaftlern untersuchten Fälle wiesen eine geistige Verzögerung auf und verfügten entweder über gar kein expressives Sprachvermögen oder sprachen nur wenige Wörter. Übermäßig häufig traten zerebrale Anfälle unterschiedlicher Art, einhergehend mit spezifischen Elektroenzephalogramm-Entladungen, auf.

Ausgehend von der klinischen Beschreibung des Syndroms und Hinweisen im Rahmen der Familienbetrachtung wuchs zunehmend der Verdacht auf einen genetischen Hintergrund. So referierten u. a. Kuroki et al. 1980, Hersh et al. 1981, Pashayan et al. 1982, Dijkstra et al. 1986, Baraitser et al. 1987, Fisher et al. 1987 und Willems et al. 1987, ferner Robb et al. 1989, Imaizumi et al. 1990, Knoll et al. 1990, Schmidt et al. 1991, Clayton-Smith et al. 1992, Sugimoto et al. 1992 und Cassidy und Schwartz 1998 einige Fälle von betroffenen Geschwistern.[7] Die Zahl dieser Fälle war nicht sehr hoch, präsentierte aber dennoch ein nicht unbedeutendes Wiederholungsrisiko. Es wurde in Erwägung gezogen, dass das Angelman-Syndrom nicht den Mendelschen Gesetzen unterliegt, sondern eine dominante Mutation darstellt.

Ein erster Schritt zur Klärung des genetischen Hintergrunds gelang 1987 den Arbeitsgruppen um Kaplan und Magenis sowie 1988 der Gruppe um Pembrey.[8] Sie wiesen bei Patienten mit Angelman-Syndrom Deletionen auf dem langen Arm des Chromosoms 15 nach. Dies war insofern aufsehenerregend, da Deletionen in dieser Region bereits früher als ursächlich für das Prader-Willi-Syndrom (PWS) beschrieben worden waren. Weitere Untersuchungen von Donlon 1988, Williams et al. 1988 und Knoll et al. 1989 ergaben, dass es der elterliche Ursprung der Deletionen ist, der sich entscheidend auswirkt.[9] Über die unterschiedlichen genetischen Veränderungen, die dem Angelman-Syndrom zu Grunde liegen, berichteten unter anderen auch Williams et al. 1989, 1990 und 2001, Greenstein 1990, Imaizumi et al. 1990, Knoll et al. 1990 und 1991, Malcolm et al. 1990 und 1991, Hamabe et al. 1991, Hulten et al. 1991, Kuwano et al. 1992, Meijers-Heijboer et al. 1992, Smith et al. 1992 und 1996, Tonk et al. 1992, Wagstaff et al. 1992 und 1993, Chan et al. 1993, Freeman et al. 1993, Greger et al. 1993, Reis et al. 1993, Robinson et al. 1993, Bundey et al. 1994, Buxton et al. 1994, Saitoh et al. 1994, Reish und King 1995, Gillessen-Kaesbach et al. 1995 und 1999, Beuten et al. 1996, Bürger et al. 1996 und 1997, Burke et al. 1996, Smith et al. 1996, Greger et al. 1997, Kishino et al. 1997, Matsuura et al. 1997, Rougeulle et al. 1997, Trent et al. 1997, Vu und Hoffman 1997, Buiting et al. 1998 und 2001, Fung et al. 1998, Fridman et al. 1998 und 2000, Malzac et al. 1998, Stalker und Williams 1998, Tsai et al. 1998, Fang et al. 1999, Ohta et al. 1999, Kokkonen und Leisti 2000 sowie Tekin et al. 2000.[10] Die Ergebnisse der verschiedenen Wissenschaftler und Forschungsteams lassen sich wie folgt zusammenfassen: Das Angelman-Syndrom ergibt sich aus einem Verlust maternaler Erbinformation auf dem Chromosom 15. In den meisten Fällen wird dieser Verlust durch sporadische Deletionen verursacht. Weitere bisher erforschte Ursachen sind uniparentale Disomien, Fehler während des Genomischen Imprintings sowie Veränderungen in einem speziellen Gen. In der Mehrheit der Fälle beträgt die erneute Auftretenswahrscheinlichkeit weniger als ein Prozent, kann aber auch je nach Ursache auf fünfzig Prozent anwachsen. Es ist fast immer möglich, das Angelman-Syndrom genetisch nachzuweisen. Dazu sind abhängig vom jeweiligen Verursachungsmechanismus unterschiedliche Nachweismethoden erforderlich.

3. Ätiologie

Seit den achtziger Jahren ist bekannt, dass die Ätiologie des Angelman-Syndroms im Zusammenhang mit genetischen Veränderungen steht. Diese Veränderungen lassen sich als Aktivitätsverlust der maternalen Erbinformation auf dem langen Arm des Chromosoms 15, in der Region 15q11-13 beschreiben.[11]

Chromosomen sind in lange und kurze Arme eingeteilt und haben ein zentrales Segment, Zentromer genannt. Der kurze Arm wird mit p und der lange Arm mit q bezeichnet. Die q-Region gliedert sich zahlenmäßig in mehrere Segmente, wobei sich das q11-13-Segment auf einen Bereich bezieht, der ungefähr in der Mitte des Chromosoms 15 liegt. Er umspannt etwa fünf bis zehn Millionen Nukleinsäuremoleküle und schließt mehrere Gene ein. Deletionen in der Region 15q11-13 werden auch als Ursache für das Prader-Willi-Syndrom angenommen. Im Gegensatz zum Angelman-Syndrom ist dort jedoch die Aktivität des paternalen Chromosoms betroffen.[12] Inzwischen weiß man, dass beide Syndrome durch den Verlust unterschiedlicher Gene in der beschriebenen Region bedingt sind.[13]

Jahrelange Forschungen mit immer besseren zur Verfügung stehenden Methoden haben zur Erkenntnis geführt, dass es mehrere genetische Mechanismen gibt, die für den Aktivitätsverlust der mütterlichen Erbinformation in der Region 15q11-13 verantwortlich sind. Diese Mechanismen können wie folgt zusammengefasst werden:

Deletionen:

Bei etwa 65 bis 75 Prozent der Betroffenen[14] ist eine Deletion der Region 15q11-13 nachweisbar. Normalerweise handelt es sich dabei um einen spontanen Chromosomen-Defekt, bei dem eine große Region, die zwischen fünf bis zehn Millionen Nukleinsäuremoleküle umspannt, im Chromosom 15 fehlt. Das Wiederholungsrisiko liegt daher bei weniger als einem Prozent.[15]

In seltenen Fällen können Deletionen auch durch eine Chromosomenneuanordnung, wie Translokation oder Inversion, verursacht werden. Das Wiederholungsrisiko hängt dann davon ab, ob es sich um de-novo- Mutationen oder ererbte Veränderungen handelt. Bei letzteren kann das Wiederholungsrisiko bis zu fünfzig Prozent betragen.[16]

Ferner kann es auch Mikrodeletionen geben, die das Fehlen kleinerer Segmente in Regionen, wie zum Beispiel dem Imprinting-Center (IC) oder der UBE3A-Gen-Region, bezeichnen.[17] Diese werden als gesonderte Mechanismen beschrieben.

Paternale uniparentale Disomie (UPD)

Uniparentale Disomie tritt auf, wenn beide Chromosomen eines bestimmten Paares von demselben Elternteil stammen. Beim Angelman-Syndrom sind beide Chromosomen 15 vom Vater ererbt, was wiederum bedeutet, dass die mütterliche Erbinformation nicht aktiviert werden kann.

Dieses Phänomen kann bei etwa drei bis sieben Prozent der Betroffenen beobachtet werden.[18] Das Wiederholungsrisiko liegt bei circa einem Prozent.[19] Dies steht mit der Annahme in Einklang, dass infolge einer meiotischen Störung zunächst Trisomie vorliegt, die anschließend durch den Verlust eines überschüssigen Chromosoms wieder kompensiert wird.[20]

Imprinting-Mutationen

Es gibt einen kleinen Bereich der DNS auf Chromosom 15, der die Kontrolle über große Regionen von 15 q11-13 hat und die Aktion bestimmter Gene beeinflussen kann. Diese Kontrollregion wird Imprinting-Center (IC) genannt. Das IC scheint seine Wirkung von einem entfernten Standort auszuüben, aber wie dies genau geschieht, ist noch nicht bekannt.[21]

Bei Imprinting-Mutationen, auch als Imprinting Defects (ID) bezeichnet, handelt es sich um Mutationen, bei denen der Imprint während der Gametogenese zurückgestellt wird. Sie lassen sich meist auf Deletionen in der beschriebenen Kontrollregion zurückführen. Mikrodeletionen im IC sind sowohl bei Personen mit AS als auch bei Personen mit PWS gefunden worden.[22]

Bestimmte Gene werden abhängig von ihrer elterlichen Herkunft unterschiedlich exprimiert, was bedeutet, dass von normalerweise zwei aktiven Genen eines inaktiv ist, obwohl eine biparentale Erbschaft vorliegt. Bei der Vererbung müssen diese Gene ihren aktiven Status ändern. Diesen Prozess nennt man Genomisches Imprinting. Er steht in deutlichem Kontrast zu den Mendelschen Gesetzen, in denen beide elterlichen Allele einen gleichen Status aufweisen. Tritt nun eine Deletion im IC auf, bleibt diese unwirksam, so lange die Keimbahn des gleichen Geschlechts durchwandert wird. Das heißt, ein auf einem paternalen Chromosom entstandener Defekt kann über mehrere gesunde Männer vererbt werden. Erst bei Passage durch eine weibliche Keimbahn, die die Umwandlung eines maternalen Epigenotyps in einen paternalen Epigenotyp erfordert, kommt es zur Störung. Eine Transkription ist nicht möglich und das nun maternale Chromosom trägt weiterhin einen paternalen Epigenotyp.[23]

AS stellt eines der besten Beispiele für Genomisches Imprinting im Menschen dar. Hier wird die Imprinting-Mutation von der Mutter ererbt und verläuft in der oben beschriebenen Weise: Die Transkription des paternalen in einen maternalen Epigenotyp ist nicht möglich und es resultiert infolge ausbleibender Aktivierung das Angelman-Syndrom.[24] Viele Probanden haben eine phänotypisch normale Mutter, bei der ebenfalls IC-Deletionen nachweisbar sind. Es handelt sich in diesen Fällen um ererbte Mutationen, bei denen die Mütter als Konduktorinnen fungieren.

Imprinting-Mutationen treten bei etwa einem bis neun Prozent der Personen mit AS auf.[25] Das Wiederholungsrisiko beträgt im oben beschriebenen Fall fünfzig Prozent.[26] Bei de-novo- Mutationen liegt das Wiederholungsrisiko bei weniger als einem Prozent.[27]

Imprinting-Mutationen ohne nachweisbare IC-Deletionen sind bisher nur als sporadische Veränderungen beobachtet worden und wahrscheinlich auf eine de-novo- Mutation im Imprinting Prozeß zurückzuführen.[28] Daher beträgt das Wiederholungsrisiko weniger als ein Prozent.

UBE3A-Gen-Mutationen

1996/ 1997 gelang es Wagstaff und Beaudet ein einzelnes Gen zu identifizieren, das das Angelman-Syndrom verursacht.[29] Sie zeigten, dass mehrere Probanden mit AS in dem Gen, das UBE3A kodiert, Veränderungen aufweisen.[30] Bei etwa zwanzig bis fünfzig Prozent der Betroffenen[31], die aufgrund biparentaler Erbschaft und normaler DNS-Methylierungs-Analyse als triple-non- Patienten, das heißt nondeleted, non- UPD und nonimprinted, befunden worden, wurden solche Mutationen im UBE3A-Gen nachgewiesen, das genau innerhalb der zuvor als AS-kritisch beschriebenen Region lokalisiert ist.[32]

UBE3A ist ein für den normalen Eiweißumsatz enzymatischer Bestandteil eines komplexen Eiweißsystem, das sich im Zytoplasma aller Zellen befindet. Die Aktion des UBE3A-Moleküls besteht darin, dass es an Eiweiße angehangen werden kann, wodurch bewirkt wird, dass diese im Gehirn abgebaut werden.[33]

Der genaue Mechanismus, der den Mangel des Eiweißes verursacht, ist noch nicht bekannt. Gegenwärtig wird angenommen, dass die Mutationen in dem vermeintlichen „AS-Gen“[34] durch den fehlerhaften Imprint oder die unzulängliche Funktion des mütterlich ererbten UBE3A-Alleles verursacht werden.[35]

Es wird geschätzt, dass etwa elf Prozent der Probanden mit AS identifizierbare UBE3A-Gen-Mutationen haben. UBE3A-Gen-Mutationen können sporadisch auftreten oder ererbt sein. Es sind mehrere Fälle von Übertragung einer solchen Mutation durch die Mutter bemerkt worden.[36] Wenn die Mutter eines Probanden eine UBE3A-Gen-Mutation hat, beträgt das Wiederholungsrisiko theoretisch fünfzig Prozent.

Die vorläufige Mutationsanalyse von Probanden mit AS hat ergeben, dass die Mehrheit von UBE3A-Gen-Mutationen partielle Eiweißveränderungen sind. Diese Beobachtung wird mit der Annahme in Einklang gebracht, dass Betroffene mit dezenteren Mutationen einige Symptome zeigen können, aber nicht alle klinischen Merkmale, die mit AS assoziiert werden, aufweisen müssen.[37]

Ursache unbekannt

Es verbleiben circa elf bis zwanzig Prozent der Betroffenen, bei denen keine der genannten Veränderungen nachweisbar ist, die aber dennoch die phänotypischen Merkmale des Angelman-Syndroms aufweisen.[38] Diese Betroffenen verfügen über eine biparentale Erbschaft des Chromosoms 15q11-q13 und normale DNS-Methylierung und zeigen keine Beweise einer Deletion oder einer Unterbrechung des Imprinting-Prozesses. Auch die Erkenntnisse über die UBE3A-Genmutationen konnten noch nicht alle Fälle ursächlich klären helfen. UBE3A-Mutationen sind nur bei etwa zwanzig bis fünfzig Prozent der Probanden mit normaler DNS-Methylierung wahrgenommen worden, obwohl diese Häufigkeit bis auf achtzig Prozent zunimmt, wenn nur die familialen Fälle analysiert werden.[39] Fünfzehn Prozent aller Personen mit AS sind UBE3A-negativ und können daher als quadruple-non, das heißt nondeleted, non -UPD, nonimprinted und non -UBE3A, bezeichnet werden.[40] Möglicherweise sind die genetischen Veränderungen bei diesen Betroffenen so klein, dass sie mit dem heutigen Stand der Technik noch nicht erkennbar sind. Es ist auch denkbar, dass eine Mutation in einem anderen Gen Ursache sein könnte.[41]

Je nachdem, ob es sich dabei um spontane oder ererbte Mutationen handelt, könnte das Wiederholungsrisiko bei dieser Gruppe von Betroffenen theoretisch bei bis zu fünfzig Prozent liegen.[42]

[...]


[1] Vgl. Angelman: „Puppet“ Children.

[2] Vgl. Wessel: Identifizierung neuer Mikrosatelliten und Segregationsanalysen in der kritischen Region des Angelman-Syndrom-Gens, S. 1.

[3] Vgl. Angelman: personal correspondence, 1991 Nach: A.S.F.(Hrsg.): Facts About Angelman Syndrome, S. 2.

[4] Vgl. Wessel: Identifizierung neuer Mikrosatelliten und Segregationsanalysen in der kritischen Region des Angelman-Syndrom-Gens, S. 1.

[5] Vgl. McKusick et al.: #105830 Angelman Syndrome, S. 1.

[6] Vgl. McKusick et al.: #105830 Angelman Syndrome.

[7] Vgl. ebd.; Vgl. auch Tyler: Genetische Aspekte zur Ätiologie des Angelman Syndroms, S. 8.

[8] Vgl. Wessel: Identifizierung neuer Mikrosatelliten und Segregationsanalysen in der kritischen Region des Angelman-Syndrom-Gens, S. 3-4; Vgl. auch McKusick et al.: #105830 Angelman Syndrome, S. 5.

[9] Vgl. McKusick et al.: #105830 Angelman Syndrome, S. 3.

[10] Vgl. McKusick et al.: #105830 Angelman Syndrome; Vgl. auch Wessel: Identifizierung neuer Mikrosatelliten und Segregationsanalysen in der kritischen Region des Angelman-Syndrom-Gens, S. 2-5.

[11] Vgl. Williams et al.: Angelman Syndrome.

[12] Vgl. ebd.

[13] Vgl. Wessel: Identifizierung neuer Mikrosatelliten und Segregationsanalysen in der kritischen Region des Angelman-Syndrom-Gens, S. 4.

[14] Anm.: Die verschiedenen Häufigkeiten sind auf unterschiedliche Studien zurückzuführen. Dies gilt auch für die Häufigkeitsangaben bei den weiteren Verursachungsmechanismen.

[15] Vgl. Williams et al.: Angelman Syndrome, S. 8; Vgl. auch Cassidy et al.: ASHG/ACMG Report, S. 1088; Vgl. auch Celle: The UBE3A Gene and its Role in Angelman Syndrome.

[16] Vgl. Williams et al.: Angelman Syndrome, S. 8.

[17] Vgl. ebd., S. 3.

[18] Vgl. Williams et al.: Angelman Syndrome, S. 8; 11; Vgl. auch Cassidy et al.: ASHG/ACMG Report, S. 1085.

[19] Vgl. Williams et al.: Angelman Syndrome, S. 8; Vgl. auch Cassidy et al.: ASHG/ACMG Report, S. 1088; Vgl. auch Wessel: Identifizierung neuer Mikrosatelliten und Segregationsanalysen in der kritischen Region des Angelman-Syndrom-Gens, S. 4.

[20] Vgl. Williams et al.: Angelman Syndrome, S. 9.

[21] Vgl. A.S.F. (Hrsg.): Facts about Angelman Syndrome S. 3.

[22] Vgl. Williams et al.: Angelman Syndrome, S. 3.

[23] Vgl. Schuffenhauer: Molekulargenetische und zytogenetische Untersuchungen bei Patienten mit Verdacht auf Prader-Willi-Syndrom oder Angelman-Syndrom, S. 138.

[24] Vgl. ebd., S. 9-12.

[25] Vgl. ebd., S. 8; Vgl. auch Celle: The UBE3A Gene and its Role in Angelman Syndrome.

[26] Vgl. Williams et al.: Angelman Syndrome, S. 8.

[27] Vgl. Willams: Genetics 101 of Angelman Syndrome, S. 3.

[28] Vgl. Williams et al.: Angelman Syndrome, S. 9.

[29] Vgl. Celle: The UBE3A Gene and its Role in Angelman Syndrome, S. 3.

[30] Vgl. Williams et al.: Angelman Syndrome, S. 12.

[31] Vgl. ebd.

[32] Vgl. Smith: „What kind of research is being done?“, S. 2.

[33] Vgl. Williams: Genetics 101 of Angelman Syndrome, S. 2.

[34] A.S.F. (Hrsg.): Facts about Angelman Syndrome S. 3.

[35] Vgl. Williams et al.: Angelman Syndrome, S. 11; 13.

[36] Vgl. ebd., S. 9.

[37] Vgl. ebd., S. 12

[38] Vgl. ebd.

[39] Vgl. ebd.

[40] Vgl. Williams: Summary of Scientific Symposium, S. 1.

[41] Vgl. Williams et al.: Angelman Syndrome, S. 12.

[42] Vgl. Williams: Genetics 101 of Angelman Syndrome, S. 3.

Ende der Leseprobe aus 31 Seiten

Details

Titel
Das Angelman-Syndrom. Erscheinungsbild und Entwicklungsstufen einer neurogenetischen Krankheit
Hochschule
Humboldt-Universität zu Berlin  (Institut für Rehabilitationswissenschaften)
Note
1,7
Autor
Jahr
2001
Seiten
31
Katalognummer
V293818
ISBN (eBook)
9783656913771
ISBN (Buch)
9783656913788
Dateigröße
457 KB
Sprache
Deutsch
Schlagworte
angelman-syndrom, erscheinungsbild, entwicklungsstufen, krankheit
Arbeit zitieren
Franziska Waldschmidt (Autor), 2001, Das Angelman-Syndrom. Erscheinungsbild und Entwicklungsstufen einer neurogenetischen Krankheit, München, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/293818

Kommentare

  • Noch keine Kommentare.
Im eBook lesen
Titel: Das Angelman-Syndrom. Erscheinungsbild und Entwicklungsstufen einer neurogenetischen Krankheit



Ihre Arbeit hochladen

Ihre Hausarbeit / Abschlussarbeit:

- Publikation als eBook und Buch
- Hohes Honorar auf die Verkäufe
- Für Sie komplett kostenlos – mit ISBN
- Es dauert nur 5 Minuten
- Jede Arbeit findet Leser

Kostenlos Autor werden