G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) sind die größte Klasse von Membranprote-inen im menschlichen Genom und eine wichtige Targetklasse für derzeitige Medika-mente.
Sie folgen alle demselben strukturellen Aufbauprinzip aus sieben transmembranären α-Helices (TM), die über drei intrazelluläre und drei extrazelluläre Schleifen (ICL und ECL) miteinander verbunden sind. Bei Aktivierung durch einen endogenen oder exogenen Liganden wird eine Signalkaskade induziert, an deren erster Stelle das tri-mere G-Protein steht.
Dieses koppelt an den ICL 3, wird gespalten und migriert ent-lang der Innenseite der Membran zum Effektorsystem.
Eine interessante Gruppe sind die muskarinergen Acetylcholin Rezeptoren (mAChR), die namentlich von deren endogenen Liganden Acetylcholin und vom exogenen A-gonisten Muscarin abgeleitet sind. Neben der Expression im ZNS ist deren Präsenz im pullmonalen System von großem Interesse. Sie werden mit Atemwegserkrankun-gen, wie der chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD) und Asthma in Verbindung gebracht.
Diese Rezeptoren können in die Subklassen M1-M5 unterteilt werden. M1, M3 und M5 sind Gq/11 und M2, M4 sind Gi/o gekoppelt. Von den in menschlichen Atemwegen ex-primierten Rezeptoren M1-M4, ist der M3-Rezeptor hauptsächlich auf den glatten Muskelzellen zu finden und stellt das Haupttarget für Medikamente dar. Ziel ist es, in der Therapie von COPD selektiv den Subtyp M3 zu blockieren, um eine Bronchial-verengung zu vermeiden. Simultanes Blockieren des präsynaptischen M2-Rezeptors führt zu einer abgeschwächten Wirkung[6], da dieser ein Autorezeptor ist.
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung
1.1 Einführung zu GPCRs
1.2 Strukturbetrachtungen des M2- und M3-Rezeptors
2. Aufgabenstellung
3. Eigene Ergebnisse
3.1 Syntheseübersicht
3.2 Synthese des mit Quinuclidinol veresterten Paracyclophanderivats (14)
3.2.1 Bromierung von Paracyclophan (1)
3.2.2 Synthese der α-Hydroxyester (2, 4, 5) mit Brom-Paracyclophan
3.3 Synthese des mit Quinuclidinol veresterten Naphthylderivats (8)
3.3.1 Synthese des α-Hydroxyesters aus Brom-Methoxynaphtalin (6)
3.3.2 Umesterung mit Quinuclidinol zur Endverbindung (8)
3.4 Synthese des mit Quinuclidinol veresterten Biphenylderivats (11)
3.4.1 Synthese von Brom-Methoxybiphenyl (9)
3.4.2 Synthese des α-Hydroxyesters (10) aus Brom-Methoxybiphenyl
3.4.3 Umesterung des α-Hydroxyesters mit Quinuclidinol zur Endverbindung (11)
3.5 Synthese des mit Quinuclidinol veresterten Ethinderivats (13)
3.6 Rezeptorbindungsstudien
4. Zusammenfassung und Ausblick
5. Experimenteller Teil
5.1 Allgemeine Angaben
5.1.1 Arbeitsmaterialien
5.1.2 Analysemethoden
5.2 Synthesen
5.2.1 (3R)-quinuclidin-3-yl-2-(1,4(1,4)-dibenzenacyclohexa-phane-12-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetate (14)
5.2.2 (3R)-quinuclidin-3-yl-2-hydroxy-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-2-phenylacetate (8)
5.2.3 (3R)-quinuclidin-3-yl-hydroxy-2-(4’-methoxy-[1,1’-biphenyl]-4-yl)-2-phenylacetate (11)
5.2.4 (3R)-Quinuclidin-3-yl-2-hydroxy-2-phenylbut-3-ynoate (13)
Zielsetzung & Themen
Die vorliegende Bachelorarbeit befasst sich mit der Synthese neuer, potenziell selektiver Antagonisten für den muskarinergen M3-Rezeptor, um Therapieansätze für Atemwegserkrankungen wie COPD zu verbessern. Basierend auf der Struktur von 3-Quinuclidinylbenzylat (QNB) werden durch systematische Variation der Reste Wirkstoffderivate entwickelt, deren Affinität und Selektivität anschließend in Rezeptorbindungsstudien untersucht werden.
- Synthese von M3-Rezeptor-Antagonisten
- Strukturbasierte Variation der Substituenten
- Organometall-Reaktionen und Umesterungen
- Strukturaufklärung mittels NMR und Massenspektrometrie
- Biologische Evaluation der Bindungsaffinitäten
Auszug aus dem Buch
3.2.1 Bromierung von Paracyclophan (1)
Für die Bromierung des Paracyclophan 15 wird Eisenpulver in Dichlormethan suspendiert und eine Brom-Dichlormethan-Lösung hinzugegeben. Dies führt zur in situ Bildung des benötigten Katalysators Eisen(III)chlorid. Durch die Zugabe von Verbindung 15 und der restlichen Bromlösung wird eine elektrophile aromatische Substitution durchgeführt. Das Reaktionsprodukt wird extrahiert und aufgereinigt.
Mit Hilfe eines Protonen-Spektrums kann die Struktur bestätigt werden. Das zum Bromsubstituenten ortho-ständige H-Atom ist deutlich nach δ = 7.16 ppm Tieffeld verschoben. Die restlichen aromatischen Protonen sind im Bereich δ = 6.43-6.57 ppm zu finden, mit doppelter Duplett- oder Multiplettaufspaltung. Im aliphatischen Bereich liegen alle Signale als Multipletts vor. Dieser Bereich erstreckt sich von δ = 2.80-3.22 ppm. Auch hier ist ein Signal nach δ = 3.43-3.52 ppm Tieffeld verschoben. Hierbei handelt es sich um das gestaffelte Proton, relativ zum Bromsubstituenten.
Zusammenfassung der Kapitel
1. Einleitung: Diese Einführung erläutert die Bedeutung von G-Protein gekoppelten Rezeptoren und die spezifische Rolle der muskarinergen Acetylcholin-Rezeptoren bei Atemwegserkrankungen.
2. Aufgabenstellung: Hier wird das Ziel definiert, durch strukturelle Modifikationen von QNB selektivere M3-Antagonisten zu synthetisieren.
3. Eigene Ergebnisse: Dieser Hauptteil dokumentiert die Syntheseversuche verschiedener Derivate, deren analytische Charakterisierung sowie die anschließende biologische Testung.
4. Zusammenfassung und Ausblick: Der Abschnitt bewertet den Erfolg der Synthesestrategien und diskutiert mögliche Gründe für das Scheitern bei bestimmten Verbindungen sowie zukünftige Optimierungsmöglichkeiten.
5. Experimenteller Teil: Dieses Kapitel liefert detaillierte Informationen zu den verwendeten Materialien, Analysemethoden und den konkreten Versuchsvorschriften.
Schlüsselwörter
Muskarin-Rezeptor, M3-Antagonisten, COPD, Synthese, Paracyclophan, Naphthyl, Biphenyl, Quinuclidinol, Bindungsstudien, NMR-Spektroskopie, Rezeptorselektivität, Pharmakologie, Organometall-Reaktion, Wirkstoffentwicklung, Affinität.
Häufig gestellte Fragen
Worum geht es in dieser Arbeit grundsätzlich?
Die Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese neuer, potenziell selektiver Antagonisten für den M3-Muskarin-Rezeptor, um therapeutische Optionen für Erkrankungen wie Asthma oder COPD zu erforschen.
Was sind die zentralen Themenfelder der Arbeit?
Die zentralen Themen sind die pharmazeutische Chemie, die organische Synthese komplexer Moleküle sowie die biochemische Evaluation der Rezeptor-Ligand-Wechselwirkungen.
Was ist das primäre Ziel der Forschung?
Das Ziel ist die Entwicklung von Antagonisten, die eine höhere Selektivität für den M3-Rezeptor aufweisen, um Nebenwirkungen durch die Blockade anderer Subtypen zu minimieren.
Welche wissenschaftlichen Methoden kommen zum Einsatz?
Es werden klassische organisch-synthetische Methoden wie die Suzuki-Miyaura-Kupplung, Grignard-Reaktionen und Umesterungen sowie spektroskopische Methoden wie NMR und Massenspektrometrie zur Produktvalidierung genutzt.
Was wird im Hauptteil der Arbeit behandelt?
Der Hauptteil beschreibt die Syntheseübersicht und die detaillierten chemischen Wege zu spezifischen Derivaten, gefolgt von der Auswertung der Rezeptorbindungsdaten.
Welche Schlüsselwörter charakterisieren die Untersuchung?
Wichtige Begriffe sind M3-Antagonisten, Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR), Rezeptorselektivität, Paracyclophan-Derivate und Bindungsaffinität.
Warum blieben die Syntheseversuche mit Paracyclophan erfolglos?
Es wird vermutet, dass die nicht-planare 3D-Struktur des Paracyclophans sterisch zu anspruchsvoll ist, um eine erfolgreiche Reaktion mit den gewählten α-Ketoestern zu ermöglichen.
Was zeigt der Vergleich der Bindungsdaten in Tabelle 2?
Die Tabelle zeigt, dass die neuen Derivate zwar eine sehr hohe Affinität zu allen drei Rezeptorsubtypen aufweisen, aber im Vergleich zu QNB nur eine marginale Verbesserung der M3-Selektivität bieten.
Welche Rolle spielt Dimethylformamid bei der Synthese des Ethinderivats?
Dimethylformamid wird als Lösungsmittel diskutiert, das aufgrund seines polaren Charakters die Reaktivität des aziden Protons am Ethinsubstituenten erhöhen könnte, was zu unerwünschten Nebenprodukten führt.
Wie wurde die Reinheit der synthetisierten Substanzen sichergestellt?
Die Aufreinigung erfolgte mittels Flashchromatographie, während die Identität der Produkte durch 1H-NMR, 13C-NMR und massenspektrometrische Verfahren bestätigt wurde.
- Arbeit zitieren
- B. Sc. Manuel Langer (Autor:in), 2014, Synthese selektiver Muskarin M3-Rezeptor Antagonisten, München, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/335481
