15-Deoxy-Delta(12,14)-Prostaglandin J2 als Modulator der Makrophagenfunktion


Bachelorarbeit, 2015
55 Seiten, Note: 1,5

Leseprobe

Inhaltsverzeichnis

1 Einführung in die Thematik und Fragestellung

2 Der Makrophage: Hauptakteur der Atherogenese
2.1 Beteiligung an der Bildung früher Läsionen: Schaumzellbildung
2.2 Beteiligung am Fortschreiten der Atherogenese: Entstehung hochentzündeter und instabiler Plaques

3 15d-PGJ2: Ein Prostaglandin mit antiinflammatorischem Potenzial
3.1 Prostaglandine
3.2 15d-PGJ2: Ein gut erforschtes Prostaglandin

4 Der Einfluss von 15d-PGJ2 auf die Atherogenese
4.1 15d-PGJ2 als natürlicher Ligand von PPARγ
4.1.1 Nukleäre Rezeptoren
4.1.2 PPARγ: Ein negativer Regulator der Makrophagenaktivierung
4.1.3 Aktivierung von PPARγ durch 15d-PGJ2
4.1.4 Arten der Genregulation durch PPARγ
4.1.5 Effekte von 15d-PGJ2-aktiviertem PPARγ auf die Genexpression in Makrophagen
4.2 Mechanismen der PPARγ-unabhängigen Genregulation
4.2.1 Inhibierung des NF-kB Signalwegs durch 15d-PGJ2
4.2.2 Inhibierung der ERK-Kaskade durch 15d-PGJ2
4.2.3 PPARγ-unabhängige Effekte von 15d-PGJ2 auf die Genexpression in Makrophagen

5 Bewertung

6 Schlussfolgerungen und Ausblick

7 Zusammenfassung

8 Summary

A. Literaturverzeichnis

B. Danksagung

II Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Überblick über die Expression inflammatorischer Moleküle und deren Einfluss auf die Atherogenese.

Abbildung 2: Die Synthese von 15d-PGJ2.

Abbildung 3: Funktionelle Domänen von PPARγ.

Abbildung 4: Aktive Repression und Transaktivierung der Genexpression durch PPARγ.

Abbildung 5: Transrepression der Genexpression durch PPARγ.

Abbildung 6: Beispiele für Michael-Additionen von 15d-PGJ2 an Proteine.

Abbildung 7: Inhibierung des NF-κB-Signalweges durch 15d-PGJ2.

Abbildung 8: Inhibierung der Phosphoaktivierung von ERK durch 15d-PGJ2. .

Abbildung 9: Überblick über die Effekte von 15d-PGJ2 auf die Expression inflammatorischer Moleküle in Makrophagen und Monozyten.

III Abkürzungsverzeichnis

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1 Einführung in die Thematik und Fragestellung

Nach Angabe der World Health Organization starben im Jahr 2012 weltweit schätzungsweise 17,5 Millionen Menschen an den Folgen kardiovaskulärer Erkrankungen. Mit einem Anteil von 31 Prozent aller Todesfälle weltweit stellen kardiovaskuläre Erkrankungen somit die Todesursache Nummer Eins dar, wobei insbesondere Schlaganfälle und koronare Herzerkrankungen die Statistik mit 6,7 Millionen und 7,4 Millionen Todesfällen anführen (1). Eine der primären Ursachen, die dem Schlaganfall und der koronaren Herzerkrankung zugrunde liegt, ist die sogenannte Wohlstandserkrankung Atherosklerose – eine variable Kombination von Veränderungen der Arterienintima, die mit einer lokalen Anhäufung von Lipiden, von komplexen Kohlenhydraten, von Blut und Blutbestandteilen, ferner mit der Bildung eines fibrösen Gewebes und mit Kalkablagerungen einhergeht sowie mit Veränderungen der Media verbunden sein kann (Definition WHO 1958). Davon betroffen sind hauptsächlich große und mittelgroße Arterien, insbesondere die Aorta, die Oberschenkelarterien, Beckenarterien, Hirnarterien und Koronararterien (2).

Nach GLOMSETs und ROSS’ response-to-injury- Hypothese ist die Schädigung des Endothels oder eine endotheliale Dysfunktion initiales Ereignis der Atherosklerose-Entstehung (2). Diese kann durch eine genetische Prädisposition sowie durch Risikofaktoren wie Rauchen, körperliche Inaktivität, Adipositas, Diabetes, Bluthochdruck und erhöhte Blutfettwerte verursacht werden (3). Einhergehend mit einer Erhöhung der Endothelpermeabilität hat die endotheliale Dysfunktion einen Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies, daraufhin eine gesteigerte Expression von Adhäsionsmolekülen auf den Endothelzellen, die Anlockung von Immunzellen wie Monozyten und T-Zellen sowie weitere Endothelzell-Apoptose zur Folge (4, 5). Der Adhäsion der Monozyten an die erhöht exprimierten Adhäsionsmoleküle folgt die Monozyten-Migration in die Intima, welche stimuliert wird durch die gesteigerte Expression von Chemokinen sowie durch die ungehinderte Einwanderung von Low Density Lipoproteins (LDL) durch das permeabilisierte Endothel. Als Folge des Anstiegs an reaktiven Sauerstoffspezies wird ein Großteil der LDL-Partikel zu oxidiertem LDL (oxLDL) modifiziert. Infolgedessen werden weitere Monozyten angelockt (6). Im subendothelialen Raum angekommen differenzieren die Monozyten zu Makrophagen, welche anschließend das oxLDL erkennen und phagozytieren (7). Durch die Aufnahme enormer Mengen an oxLDL und deren Akkumulation entstehen aus den Makrophagen sogenannte Schaumzellen, die in T-Zellen Antigenreaktionen auslösen, welche die Immunantwort verstärken. Die Ansammlung der Schaumzellen in der Intima wird als Fettstreifen sichtbar und stellt die erste Stufe der Atherogenese dar (8).

Neben Immunzellen wandern glatte Muskelzellen aus der Media in die Intima ein, wo sie proliferieren und durch Aufnahme von oxLDL zur Schaumzellbildung beitragen. Des Weiteren sezernieren sie extrazelluläre Matrixproteine, die zur Ausbildung einer fibrösen Kappe führen und der frühen Läsion Stabilität verleihen. Die Migration der glatten Muskelzellen markiert den Übergang vom einfachen Fettstreifen zu einer komplexeren atherosklerotischen Läsion, welche gekennzeichnet ist von Interaktionen zwischen Monozyten, Makrophagen und T-Zellen und einer Reihe humoraler und zellulärer Immunreaktionen, die allmählich zu einem chronischen Entzündungsstatus führen (7). Im weiteren Verlauf der Atherogenese sind die Schaumzellen durch Aufnahme immer größerer Mengen an oxLDL nach einiger Zeit so überlastet, dass sie in Apoptose gehen. Infolgedessen werden eingelagerte Lipide freigesetzt, und es bildet sich ein nekrotischer Lipidkern im subendothelialen Raum unter der fibrösen Kappe, wodurch die atherosklerotische Läsion immer größer wird und das Gefäßvolumen mehr und mehr einengt (9). Dies kann zwar zu einer partiellen Minderdurchblutung führen, jedoch werden akute kardiovaskuläre Ereignisse, die beispielsweise zu Schlaganfall und Myokardinfarkt führen, erst durch die Plaqueruptur ausgelöst. Dabei spielen mehrere auslösende Faktoren eine Rolle: Makrophagen, die sich in der Schulterregion der fibrösen Kappe befinden, sezernieren Matrix-Metalloproteasen, welche extrazelluläre Matrix abbauen und somit die fibröse Kappe in dieser Region ausdünnen (10). Dadurch wird die atherosklerotische Läsion fortwährend instabiler. Einhergehend mit der Ausdünnung der fibrösen Kappe entsteht eine erhöhte prokoagulatorische Aktivität, die gekennzeichnet ist durch die vermehrte Expression von Gewebethromboplastin (11, 12). Nach LEE & LIBBY sind Plaquerupturen, welche akute kardiovaskuläre Ereignisse nach sich ziehen, neben ausgedünnten fibrösen Kappen und einer Anhäufung von lipidreichen Makrophagen in der Schulterregion, außerdem assoziiert mit großen nekrotischen Lipidkernen (10). All dies scheint die Plaquestabilität negativ zu beeinflussen und führt dazu, dass die atherosklerotische Läsion verletzlich wird und schlussendlich aufreißt. Kommt es zu einer Plaqueruptur, werden Plaquelipide und Gewebsfaktoren für Blutzellen frei zugänglich, was zur Einleitung der Blutgerinnungskaskade führt: Thrombozyten adhärieren und bilden einen Thrombus an der Stelle der Ruptur. Löst sich dieser und wird vom Blutstrom weitertransportiert, kann er an anderer Stelle zu einem Arterienverschluss führen, welcher den Ausfall der Blutversorgung von verschiedenen Organen und Geweben zur Folge hat. Je nach betroffener Arterie kann es zu einem Myokardinfarkt, zu einem Schlaganfall, zu einer Lungenembolie oder zu Gangränen kommen (7).

Demnach ist es der Plaquestabilität geschuldet, dass frühe Stadien der Atherosklerose jahrelang asymptomatisch verlaufen. Erst die andauernde Rekrutierung von Immunzellen, das Ausbleiben des Rückzuges dieser aus den frühen Läsionen und die mangelnde Phagozytose apoptotischer Zellen führen zu einer Reihe humoraler und zellulärer Immunreaktionen und schließlich zu einem chronischen Entzündungsstatus der Arterienwand (7, 10, 13). Infolgedessen schreitet die Atherosklerose wie beschrieben immer weiter voran bis schließlich hoch entzündete, nekrotische und instabile Läsionen entstehen, welche die unmittelbare Vorstufe für kardiovaskuläre Vorfälle darstellen (14).

Bei Betrachtung der einzelnen Schritte der Atherogenese wird deutlich, dass Makrophagen eine zentrale Rolle beim Fortschreiten der Atherosklerose einnehmen. Aus diesem Grund sind sie seit Jahrzehnten Forschungsgegenstand und stellen ein attraktives Ziel für die Entwicklung neuer Medikamente zur Eindämmung des Fortschreitens der Atherosklerose und zur Verhinderung kardiovaskulärer Ereignisse dar. Als Modulatoren des Lipidmetabolismus und der Immunantwort bieten sie verschiedene Angriffspunkte für therapeutische Interventionen (7): Neben molekularen Mechanismen, welche die Expression von Genen, die an der Lipidhomöostase in Makrophagen und an der Schaumzellbildung beteiligt sind, regulieren, sind vor allem Genregulationsmechanismen, welche die Expression verschiedener proinflammatorischer Moleküle beeinflussen, ins Interesse von Arbeitsgruppen aus aller Welt gerückt (15). Ein Molekül, welches in Makrophagen sowohl Einfluss auf die Expression von an der Schaumzellbildung beteiligten Proteinen als auch auf die Expression von inflammatorischen Molekülen, welche zur Etablierung eines chronischen Entzündungsstatus führen, hat, ist das Prostaglandin 15-Deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2 (15d-PGJ2).

Ziel dieser Arbeit soll es sein, anhand einschlägiger Literatur zu analysieren ob, wie und in welchem Ausmaß 15d-PGJ2 die Funktion der Makrophagen beim Prozess der Atherogenese moduliert und welche Folgen dies für das Fortschreiten der Atherosklerose hat. Der Schwerpunkt liegt hierbei auf der direkten und indirekten Beeinflussung verschiedener Genregulationsmechanismen und Signalwege durch 15d-PGJ2 in Makrophagen sowie Monozyten und deren Folgen für die Lipidhomöostase und die Sekretion inflammatorischer Moleküle.

2 Der Makrophage: Hauptakteur der Atherogenese

Wie bereits im vorangegangenen Kapitel angedeutet nehmen Monozyten und vor allem die daraus differenzierten Makrophagen eine besondere Stellung in der Atherogenese ein. Monozyten gehören zur Familie der Leukozyten und sind frei bewegliche Phagozyten des unspezifischen Immunsystems, die infolge eines lokalen Stimulus vom Blutstrom in das jeweilige Gewebe transportiert werden und dort dann zu gewebsspezifischen Makrophagen ausdifferenzieren (16).

Es gibt eine Reihe von verschiedenen Makrophagen, welche sich aufgrund unterschiedlicher Aktivierungszustände voneinander abgrenzen. In einem vereinfachten Modell werden zwei Makrophagen-Phänotypen unterschieden: den alternativ aktivierten M2-Makrophagen, der hauptsächlich eine gewebeaufbauende Wirkung hat und antiinflammatorische Zytokine ausschüttet, und den klassisch aktivierten M1-Makrophagen, welcher vorwiegend degradierende und lytische Eigenschaften besitzt (13, 17). Letzterer zeigt erhöhte Phagozytose-Aktivität und Apoptoseinduktion und sezerniert sowohl proinflammatorische Moleküle wie beispielsweise den Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und die Interleukine (IL) 6 und 12 als auch MMPs (Matrix-Metalloprotease) (13, 16, 17). Während die Aktivierung zum M1-Makrophagen von Zytokinen der Typ-1-T-Helferzelle wie dem Interferon-γ und dem IL-1β ausgelöst wird, fördern Zytokine der Typ-2-T-Helferzelle wie IL-4 und IL-13 die Differenzierung zum M2-Makrophagen (13, 16, 17).

Am Bestimmungsort angekommen und ausdifferenziert erfüllen Makrophagen eine Reihe diverser Aufgaben sowohl bei Inflammationsprozessen ─­­­­­­­­­ zum Beispiel die Erkennung und Vernichtung von Pathogenen, die Aktivierung des spezifischen Immunsystems und die Antigenpräsentation ─ als auch in der Gewebshomöostase und -remodulierung (16). Ihre ursprüngliche protektive Rolle bei Immunreaktionen ist im Krankheitsbild der Atherosklerose nachteilig verändert (18).

Die folgenden Kapitel setzen sich mit der Rolle der Makrophagen bei der Atherogenese auseinander und liefern einen Überblick über die wesentlichen Vorgänge, an denen Makrophagen maßgeblich beteiligt sind und welche zur Manifestierung der Atherosklerose führen.

2.1 Beteiligung an der Bildung früher Läsionen: Schaumzellbildung

Auslösend für die Monozytenadhäsion und -migration einhergehend mit der T-Zelleinwanderung am Ort der Plaqueentstehung ist eine inflammatorische Reaktion. Diese ist die Folge einer endothelialen Dysfunktion und wird durch entstandene Zelltrümmer der in Apoptose gegangenen Endothelzellen, durch die von den aktivierten Endothelzellen sekretierten inflammatorischen Moleküle sowie durch das in die subendotheliale Schicht eingewanderte und dort akkumulierte LDL hervorgerufen (19).

In der Intima angekommen differenzieren die Monozyten zu Makrophagen, welche daraufhin eine Reihe von Funktionen in der entstehenden Läsion erfüllen. Zum einen verstärken sie die Inflammation, indem sie verschiedene Zytokine und Chemokine sezernieren, was den Nebeneffekt einer andauernden Einwanderung von Monozyten und T-Zellen in die Läsion hat (20). Zum anderen nehmen sie in der Intima akkumuliertes und modifiziertes LDL auf und fördern auf diese Weise die Schaumzellbildung (18).

Über die Familie der Scavenger-Rezeptoren erkennen Makrophagen modifiziertes LDL ─ neben enzymatisch verändertem LDL hauptsächlich oxLDL ─ und nehmen unkontrolliert erhebliche Mengen davon auf, da diese Art der LDL-Aufnahme anders als beispielsweise die Aufnahme über LDL-Rezeptoren keinem negativem Rückkopplungsmechanismus unterliegt (7, 18). Es existieren unterschiedliche Klassen der Scavenger-Rezeptoren, wobei jedoch die der Klasse A und B bei der Aufnahme von oxLDL quantitativ die größte Rolle spielen. Ein wichtiger Vertreter der Klasse A ist der Scavenger-Rezeptor A, wohingegen CD36 die Klasse B vertritt (21). Das aufgenommene, modifizierte LDL wird in Lysosomen des Makrophagen abgebaut, sodass Cholesterin freigesetzt wird. Letzteres wird dann über reversen Cholesterintransport, welcher vom High Density Lipoprotein vermittelt wird, über die ATP Binding Cassette Transporter A1 und G1 (ABCA1, ABCG1) aus dem Makrophagen transportiert oder im Endoplasmatischen Retikulum über die Acyl-CoA Acyltranferase 1 (ACAT-1) zu Cholesterinestern verestert (22). Zusammen mit Triglyceriden werden die Cholesterinester dann in Form von Lipidtropfen im Zytosol der Makrophagen gespeichert.

Die Atherogenese ist durch eine Störung der Lipidaufnahme und -abgabe gekennzeichnet: Durch die unkontrollierte Aufnahme von modifiziertem LDL durch Scavenger-Rezeptoren beziehungsweise durch eine verminderte Abgabe übersteigt die Aufnahme die Abgabe signifikant, wodurch Makrophagen entstehen, in denen erhebliche Mengen an Lipiden in Form von Lipidtropfen akkumulieren. Dies verleiht ihnen eine schaumartige Gestalt, weshalb von sogenannten Schaumzellen gesprochen wird. Sie stellen die Brücke zwischen Immunreaktionen des angeborenen und des erlernten Immunsystems in atherosklerotischen Läsionen dar und bilden die sogenannten Fettstreifen, die frühe atherosklerotische Läsionen kennzeichnet (19).

Das Ungleichgewicht der Aufnahme und Abgabe von Lipiden wird von einer Reihe von Zytokinen, die in atherosklerotischen Läsionen ausgeschüttet werden, verursacht (18) (Abbildung 1). In einigen Untersuchungen wurde die unterstützende Wirkung von Interferon-γ auf die Schaumzellbildung nachgewiesen: Es erhöht zum einen die Aufnahme von oxLDL durch Erhöhung der Genexpression des Scavenger-Rezeptor A und vermindert zum anderen die Cholesterinabgabe durch Inhibierung von ABCA1. Außerdem fördert es die Speicherung von Cholesterinestern in Lipidtropfen durch eine erhöhte Aktivität der ACAT-1 (18, 23) . Ähnliche Ergebnisse haben Untersuchungen zur Wirkung von TNF-α bei der Atherogenese ergeben: Genau wie Interferon-γ erhöht es die Einlagerung von Cholesterinestern in Lipidtropfen durch erhöhte Expression von ACAT-1 und verminderte ABCG1- und ABCA1-Expression (24). Weitere Zytokine, welche die Schaumzellbildung stimulieren, sind beispielsweise IL-1β, IL-8 und Interferon-α (18, 25, 26).

Nach einiger Zeit nehmen Schaumzellen kein weiteres modifiziertes LDL mehr auf, sondern gehen in Apoptose, wodurch sich durch die darauffolgende Freisetzung der Lipide der nekrotische Lipidkern ausbildet. Der genaue Mechanismus ist noch ungeklärt, jedoch wird eine Beteiligung von oxLDL, von modifizierter Zell-Zell-Interaktion und von sich in der Läsion befindlichen proapoptotischen Molekülen, wie beispielsweise die Zytokine TNF-α und IL-8 vermutet (7).

2.2 Beteiligung am Fortschreiten der Atherogenese: Entstehung hochentzündeter und instabiler Plaques

Die Mehrheit atherosklerotischer Läsionen ist stabil, ohne dass die Gefahr einer Plaqueruptur und eines kardiovaskulären Vorfalls besteht. Dabei handelt es sich um frühe atherosklerotische Läsionen, deren Entstehung im vorangegangenen Kapitel thematisiert wurde (13, 27). Die Entwicklung hochentzündeter und instabiler Läsionen, welche die unmittelbare Vorstufe für kardiovaskuläre Ereignisse darstellen, ist Folge einer Reihe von Ereignissen, an denen Makrophagen maßgeblich beteiligt sind und welche zum Scheitern des Abklingens der Entzündung im Endothel führen. Kommt es zu einem Ungleichgewicht zwischen in die Läsion einwandernder Monozyten und die Läsion verlassender Makrophagen, fördert dies die Etablierung eines übersteigerten und chronischen Entzündungsstatus sowie eine fortschreitende Instabilität (13): Die anhaltende Rekrutierung von Monozyten und der verminderte Austritt von Makrophagen aus der Läsion hat zum einen eine gesteigerte Produktion von Zytokinen und weiteren inflammatorischen Molekülen und zum anderen einen Anstieg an MMPs zur Folge und erhöht so das Risiko einer Plaqueruptur. Weiterhin ist eine Verschiebung des Verhältnisses vom antiinflammatorisch wirkenden M2-Makrophagen zum proinflammatorisch wirkenden M1-Makrophagen zugunsten letzterem denkbar (17). Im Folgenden werden einzelne von Monozyten beziehungsweise Makrophagen sezernierte inflammatorische Moleküle vorgestellt und die Zusammenhänge derer Wirkungen erläutert, welche letztendlich zur Etablierung des Krankheitsbildes der Atherosklerose führen.

Es gibt eine Reihe an von Makrophagen sezernierten inflammatorischen Molekülen, welche die Entstehung eines chronischen Entzündungsstatus fördern (Abbildung 1). Vor allem Zytokine sind es, welche eine Vielfalt an proinflammatorischen Wirkungen entfalten. Allen voran spielt dabei IL-6 eine entscheidende Rolle, da es als Regulator und Koordinator nachgeschalteter Entzündungsreaktionen fungiert. IL-6 hat eine Vielzahl an Funktionen auf allen Stufen der Atherogenese. Zu diesen gehören unter anderem die Steigerung der koagulatorischen Aktivität, die Aktivierung von Endothelzellen sowie die Einleitung von Akut-Phase-Reaktionen ─ Reaktionen des unspezifischen Immunsystems. Des Weiteren koordiniert IL-6 den Einstrom von Immunzellen in die Läsion. Auf diese Weise fördert IL-6 die Entstehung sowie Progression des Krankheitsbildes der Atherosklerose (28).

Ein weiteres proinflammatorisches Zytokin ist IL-12 ─ der Initiator der T-Helferzell-vermittelten Immunreaktion, welcher die Aktivierung und Funktion einer Reihe von Immunzellen wie beispielsweise Monozyten und Makrophagen fördert. Dem gegenüber steht dessen Gegenspieler IL-10. Dieses Zytokin hat eine begrenzende und hemmende Wirkung auf die T-Helferzell-vermittelte Immunabwehr und schützt auf diese Weise vor übersteigerten Immunreaktionen (29). Es fördert die Inhibierung proinflammatorischer Signalwege und sorgt auf diese Weise für eine verminderte Sekretion proinflammatorischer Zytokine wie beispielsweise IL-12, IL-1, TNFα und IL-6 (30).

Als Reaktion auf proinflammatorische Moleküle wie IL-1β und TNF-α, welche ebenso unter anderem von Makrophagen in der atherosklerotischen Läsion sezerniert werden, exprimieren Makrophagen große Mengen an induzierbarer Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS). Die iNOS-Expression ist bereits ab der frühen Phase der Atherogenese ─ der Fettstreifenbildung ─ zu beobachten und nimmt mit steigenden Zytokin-Spiegeln und mit der Manifestierung des chronischen Entzündungsstatus stetig zu (31). Sie dient der Kompensation des Funktionsverlustes der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), welche durch die Schädigung der Endothelzellen bei der Entstehung der endothelialen Dysfunktion bedingt ist. Durch die Synthese enormer Mengen an Stickstoffmonoxid als Folge einer übersteigerten iNOS-Expression kehrt sich dessen ursprüngliche atheroprotektive Funktion um. Die chronische Überproduktion von Stickstoffmonoxid führt dazu, dass dieses mit reaktiven Sauerstoffspezies, welche im inflammatorischen Umfeld der fortschreitenden atherosklerotischen Läsion reichlich vorkommen, reagiert. Es entsteht das potente Oxidans Peroxynitrit, welches Lipide und Proteine oxidativ schädigt. Demnach trägt eine chronische Überproduktion von NO fortwährend zur Manifestierung der Atherosklerose durch Gewebeschädigung und darauffolgende Entzündungsförderung bei (32).

Darüber hinaus stimulieren IL-1β und TNF-α die Expression des Chemokins Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1) durch Monozyten und Endothelzellen. MCP-1 wirkt chemotaktisch und verstärkt die Rekrutierung weiterer Monozyten zur betroffenen Stelle der Arterienwand, welche das bereits erwähnte Ungleichgewicht zwischen Ein- und Austritt zur Folge hat. Zusätzlich zur Expressionsstimulation von MCP-1 fördern IL-1β und TNF-α die Expression dessen Rezeptors C-C Chemokine Receptor Type 2 (CCR2) und gewährleisten somit die gesteigerte Adhäsion und den Eintritt von Monozyten in die Läsion (33).

Nach Differenzierung sezernieren Makrophagen, die sich in der Schulterregion der fibrösen Kappe befinden, MMPs ─ vorwiegend MMP-9, auch bekannt als Gelatinase B (34). Diese baut extrazelluläre Matrix ab und dünnt somit die fibröse Kappe in dieser Region aus, wodurch der atherosklerotische Plaque fortschreitend instabiler wird (10). Die Sekretion von MMP-9 kann durch eine Reihe inflammatorischer Zytokine wie beispielsweise Interleukin 1 und TNF-α verstärkt werden (10).

Da neben ausgedünnten fibrösen Kappen auch große nekrotische Lipidkerne mit einer Plaqueruptur assoziiert sind, kommt außerdem IL-8 eine wichtige Rolle bei der Atherogenese zu (10). Das multifunktionelle Chemokin wirkt nicht nur chemotaktisch auf glatte Muskelzellen, Endothelzellen und Immunzellen wie beispielsweise Monozyten, sondern fördert außerdem die Bildung von Schaumzellen sowie deren Apoptose und auf diese Weise die Ausbildung eines nekrotischen Lipidkerns (35).

Zusammen mit MMPs und IL-8 ist das Gewebethromboplastin aufgrund dessen prokoagulatorischer Aktivität am Fortschreiten der Plaqueinstabilität maßgeblich beteiligt. Der Initiator der extrinsischen Blutgerinnungskaskade wird in atherosklerotischen Läsionen von Monozyten, Makrophagen, glatten Muskelzellen und Endothelzellen vermehrt exprimiert. Dies wird unter anderem von IL-6 gefördert (28). Kommt es zur Plaqueruptur, fördert das Gewebethromboplastin die umgehende Thrombusbildung, welche die unmittelbare Vorstufe für ein kardiovaskuläres Ereignis darstellt (11, 12).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 1: Überblick über die Expression inflammatorischer Moleküle und deren Einfluss auf die Atherogenese. Monozyten und daraus differenzierte Makrophagen sezernieren in atherosklerotischen Läsionen eine Vielzahl an inflammatorischen Molekülen, welche die Atherogenese sowohl positiv als auch negativ regulieren. Die kontinuierliche Einwanderung von Monozyten in die Läsion wird durch Expression des Chemokins MCP-1 und CCR2 sowie durch die Sekretion der proinflammatorischen Zytokine IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8 und IL-12 gefördert. In der Läsion angekommen, wird deren Differenzierung zu Makrophagen unter anderem von IL-6 induziert. Durch Förderung der Aufnahme von modifiziertem LDL in Makrophagen und dessen Akkumulation, tragen TNF-α, IL-1β und IL-8 maßgeblich zur Schaumzellbildung bei. Im weiteren Verlauf der Atherogenese verstärkt IL-6 die Expression von Gewebethromboplastin, dessen prokoagulatorische Aktivität zu zunehmender Plaqueinstabilität führt. Darüber hinaus koordiniert IL-6 nachgeschaltete Entzündungsreaktionen und wirkt sich auf diese Weise fördernd auf die Progression der Atherosklerose aus. Neben Gewebethromboplastin verschlechtert die kontinuierliche Expression von MMP-9, welche verstärkt wird durch IL-1β und TNF-α, die Plaquestabilität signifikant, da es die fibröse Kappe durch Abbau von extrazellulärer Matrix stetig ausdünnt. Neben Gewebehtromboplastin und MMP-9 wirkt sich ebenso die Sekretion von IL-8 negativ auf die Plaquestabilität aus, da dessen proapoptotische Wirkung auf Schaumzellen die Entstehung großer nekrotischer Lipidkerne unterstützt, welche mit Plaqueinstabilität und Plaqueruptur assoziiert sind. Ein weiteres von Makrophagen produziertes Enzym ist iNOS, welches durch die Überproduktion von Stickstoffmonoxid und die daraus resultierende Reaktion mit reaktiven Sauerstoffspezies zur Gewebeschädigung und infolgedessen zur Steigerung der Immunreaktion führt. Die Expression von iNOS wird neben der Sekretion von MMP-9, CCR2 sowie MCP-1 ebenso von TNF-α und IL-1β gefördert, was dessen Bedeutung bei der Manifestierung des Krankheitsbildes der Atherosklerose verdeutlicht. Der Progression entgegen stellt sich IL-10 - der Gegenspieler von IL-12 - indem es die Expression von TNF-α, IL-1β, IL-6 sowie IL-12 hemmt (7, 10-12, 18, 24, 26, 28-35).

3 15d-PGJ2: Ein Prostaglandin mit antiinflamma-torischem Potenzial

Vor dem Hintergrund, dass die Atherosklerose eine der primären Ursachen von kardiovaskulären Erkrankungen ist und Makrophagen an deren Entstehung und Progression maßgeblich beteiligt sind, wird deutlich wie wichtig es ist, alle molekularen Mechanismen in Makrophagen zu erforschen. Dabei liegt ein Hauptaugenmerk darauf in eben diesen Mechanismen Angriffspunkte für neue Therapeutika zu finden. Im Zuge solcher Untersuchungen wurde das endogene Prostaglandin 15d-PGJ2 als natürlicher Ligand des Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ (PPARγ) identifiziert und kam infolgedessen ins Gespräch als Molekül mit antiinflammatorischem Potenzial. Im folgenden Kapitel erfolgt eine kurze Vorstellung von 15d-PGJ2.

3.1 Prostaglandine

Prostaglandine gehören zur Gruppe der Autakoide. Sie werden aus der mehrfach ungesättigten Arachidonsäure synthetisiert, welche 20 Kohlenstoffatome enthält und über die Nahrung in den Körper gelangt und aus membranständigen Phospholipiden generiert wird (36). Diese sogenannten Eikosanoide sind in fast allen Geweben und Körperflüssigkeiten zu finden, werden jedoch lediglich in der Samenflüssigkeit gespeichert. Deren Produktion wird als Reaktion auf diverse Stimuli in Geweben, in welchen ihre Wirkung benötigt wird, angeregt. Am Wirkort entfalten sie eine Reihe von biologischen Effekten. So sind sie beispielsweise beteiligt an Inflammationsprozessen, am Tonus glatter Muskelzellen, an der Homöostase, am Geburtsvorgang, an der gastrointestinalen Sekretion und an der Thrombose-Entstehung (37). Einen bekannten und gut erforschten Vertreter der Prostaglandine stellt 15d-PGJ2 dar.

3.2 15d-PGJ2: Ein gut erforschtes Prostaglandin

1983 beschrieben FITZPATRICK und WYNALDA erstmals 15d-PGJ2 als Abbauprodukt des Prostaglandins (PG) D2 (38). Seit jener Zeit stieg das Interesse an diesem stetig. Heute ist es eines der meist erforschten Prostaglandine und einer der bekanntesten Vertreter der Familie der Prostaglandine.

Bisher wurde keine spezifische 15d-PGJ2-Synthase entdeckt, weshalb davon ausgegangen wird, dass es sich bei 15d-PGJ2 um ein Derivat des PGD2 handelt (39). Die Synthese hängt demnach von der Enzymmaschinerie der PGD2-Synthese ab. Diese beginnt mit einer Reihe von aufeinanderfolgenden Syntheseschritten, die von drei verschiedenen Enzymen katalysiert werden (Abbildung 2). Im ersten Schritt katalysiert die Phospholipase A2 die hydrolytische Freisetzung der Arachidonsäure aus membranständigen Lipiden (40). Daraufhin folgt die Katalyse der oxidativen Konversion der Arachidonsäure zu PGH2 durch die Cyclooxygenasen (COX) 1 und 2 (41). Dieses instabile Intermediat wird schließlich enzymatisch zu einer Reihe von biologisch aktiven Eikosanoiden konvertiert, darunter auch PGD2. Die Konversion von PGH2 zu PGD2 wird katalysiert durch die PGD2-Synthase (42). Ausgehend von PGD2 erfolgt schließlich die 15d-PGJ2-Synthese. Eine erste Theorie ging davon aus, dass die Bildung von 15d-PGJ2 und anderen Dehydratationsprodukten aus PGD2 vom humanen Serumalbumin katalysiert wird (38). Dahingegen vermuteten SHIBATA et al., dass die Bildung von 15d-PGJ2 in zwei Schritten erfolgt, die nicht abhängig von der Anwesenheit von Serumalbumin sind: Zunächst kommt es zu einer Serumalbumin-unabhängigen Dehydratationsreaktion von PGD2 zu 15d-PGD2 und PGJ2. Daraufhin werden 15d-PGJ2 und Δ12-PGJ2 aus PGJ2 gebildet. Dies erfolgt in sowohl Serumalbumin-abhängigen ─ bei der Bildung von Δ12-PGJ2 ─ als auch Serumalbumin-unabhängigen Reaktionen ─ bei der Dehydratation zu 15d-PGJ2 (43). Die Hypothese, dass die Synthese von 15d-PGJ2 über die Zwischenstufe PGJ2 verläuft wird von Forschungsergebnissen von HIRATA et al. gestützt (39). HIRATA et al. beschrieben einen hohen Anstieg von Δ12-PGJ2-Konzentrationen in Javaneraffen nach Applikation von PGD2. Dies deutet auf die Bildung von PGJ2 aus PGD2 hin. Des Weiteren lieferte die Arbeitsgruppe einen Beweis für die in vivo -Synthese von PGJ2 im Menschen, indem sie humanen Urin auf Δ12-PGJ2 untersuchten und signifikante Mengen detektieren konnten (39).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 2: Die Synthese von 15d-PGJ2. Zunächst erfolgt die hydrolytische Freisetzung der Arachidonsäure aus membranständigen Lipiden durch die Phospholipase A2. Es folgt deren oxidative Konversion zu PGH2, die von COX-1 und COX-2 katalysiert wird. Daraufhin wird die Konversion von PGH2 zu PGD2 von der PGD-Synthase katalysiert. Darüber hinaus erfolgt die enzymatische Bildung weiterer Prostaglandine aus PGH2. Im nächsten Schritt der 15d-PGJ2-Synthese kommt es zur Dehydratation von PGD2 zu 15d-PGD2 und PGJ2. Daraufhin wird 15d-PGJ2 durch eine Dehydratation und Δ12-PGJ2 in einer Serumalbumin-unabhängigen Reaktion aus PGJ2 gebildet (39, 41-43; modifiziert nach SCHER & PILLINGER (44)).

Der Umstand, dass die Synthese von PGJ2 von PGD2 abhängig ist, deutet daraufhin, dass die Bildung von PGJ2-Abkömmlingen zeitversetzt zur Bildung anderer Prostaglandine wie beispielsweise dem proinflammatorischen PGE2, das genau wie PGD2 aus PGH2 gebildet wird, stattfindet. Bei genauerer Betrachtung dieses Umstandes liegt die Vermutung nahe, dass 15d-PGJ2 am Abklingen PGE2-vermittelter Entzündungen beteiligt ist. Gestützt auf diese Hypothese untersuchten GILROY et al. in Ratten die Konzentrationen von COX-2, PGE2, PGD2 und 15d-PGJ2 beim Einleiten und Abklingen von Entzündungen (45). Dabei konnten sie klare Konzentrationsbeziehungen in den einzelnen Entzündungsphasen erkennen: Während eine hohe Protein-Expression von COX-2 kurz nach der Einleitung der Entzündungsprozesse mit der maximalen Synthese von PGE2 assoziiert war, sank die PGE2-Konzentration nach dem Einleiten der Inflammation deutlich. Unabhängig von der PGE2-Synthese kam es in der Phase des Abklingens erneut zu einer erhöhten Protein-Expression von COX-2, welche in diesem Fall mit hohen Konzentrationen an PGD2 und 15d-PGJ2 assoziiert war. Demnach wirkt COX-2 direkt nach der Einleitung von Entzündungsprozessen (via PGE2) proinflammatorisch, wohingegen COX-2 antiinflammatorische Wirkungen beim Abklingen von Entzündungen (via PGD2 und 15d-PGJ2) erzielt (45). In diesen Untersuchungen konnte demnach die Assoziation von 15d-PGJ2 mit dem Abklingen von Entzündungen verdeutlicht werden.

15d-PGJ2 unterscheidet sich in vielerlei Hinsicht von anderen Prostaglandinen: Im Gegensatz zu anderen Eikosanoid-Klassen besitzen Vertreter der Prostaglandine der J2-Klasse, zu denen auch 15d-PGJ2 zählt, einen reaktiven Cyclopentenon-Ring mit einer elektrophilen α,β-ungesättigten Carbonylgruppe, welcher 15d-PGJ2, neben dessen α,β-ungesättigten Keton, kovalente Bindungen mit Glutathion- und Cystein-Resten von Proteinen ermöglicht (46-48). Des Weiteren wurde neben der Tatsache, dass es nach heutigem Kenntnisstand keine spezifische Prostaglandin-Synthase gibt, welche 15d-PGJ2 synthetisiert, bis dato auch kein spezifischer Rezeptor entdeckt (44). Prostaglandine agieren im Normalfall als extrazelluläre Mediatoren, indem sie mit ihren spezifischen Rezeptoren auf der Zelloberfläche in Interaktion treten. Statt über einen eigenen spezifischen Rezeptor interagiert 15d-PGJ2 mit den beiden Rezeptoren von PGD2: DP1 und DP2. MONNERET et al. gelang es zu zeigen, dass 15d-PGJ2 in der Lage ist den Rezeptor DP2 auf eosinophilen Granulozyten nahezu in gleichem Ausmaß zu aktivieren wie PGD2 selbst und auf diese Weise gesteigerten Kalziumeinstrom zu induzieren (49). Dahingegen deuten Studien zur Aktivierung von DP1 daraufhin, dass 15d-PGJ2 lediglich eine schwache aktivierende Wirkung auf DP1 besitzt. So zeigten WRIGHT et al. beispielsweise, dass 15d-PGJ2 in der Lage ist, einen Anstieg an cyclischem Adenosinmonophosphat in humanen embryonalen Nierenzellen (HEK-Zellen) durch Interaktion mit DP1 zu induzieren. Allerdings betrug die dafür erforderliche Konzentration das 600-fache der für eine vergleichbare Wirkung erforderlichen Konzentration an PGD2 (50). Daher ist es eher unwahrscheinlich, dass 15d-PGJ2 dessen Wirkungen neben der Interaktion mit DP2 auch über DP1 erzielt. Weitere Erkenntnisse sind jedoch notwendig, um dies vollkommen auszuschließen.

Darüber hinaus vermittelt 15d-PGJ2 seine Wirkungen nicht nur extrazellulär über die PGD2-Rezeptoren, sondern auch über die Interaktion mit intrazellulären Zielen wie beispielsweise nukleären Rezeptoren, Transkriptionsfaktoren und anderen Signalproteinen, welche schließlich in einer Modulierung der Genexpression resultiert. Zwei voneinander unabhängige Arbeitsgruppen um FORMAN und KLIEWER beschrieben 15d-PGJ2 erstmals als natürlichen Liganden von PPARγ ─ einem nukleären Rezeptor mit antiinflammatorischem Potenzial (51, 52). Es folgten eine Reihe von Untersuchungen zur Aktivierung und Wirkung von PPARγ, welche neben synthetischen Liganden auch 15d-PGJ2 als potenziellen Agonisten einsetzten (27, 29, 35, 53-64). In den meisten Fällen zeigten diese Untersuchungen Effekte von 15d-PGJ2, die denen der synthetischen Liganden sehr ähnlich waren. Dies deutete darauf hin, dass 15d-PGJ2 womöglich ein physiologischer Regulator von Prozessen ist, die unter dem Einfluss von PPARγ stehen. So wird beispielsweise eine Rolle von PPARγ bei der Regulation von Inflammationsprozessen diskutiert, da gezeigt werden konnte, dass 15d-PGJ2 und andere Liganden die Expression einer Reihe proinflammatorischer Moleküle inhibieren (27, 29, 53, 55, 56, 58, 59, 62). Die Ergebnisse jener Untersuchungen lassen vermuten, dass 15d-PGJ2 eine entscheidende Rolle als antiinflammatorisches Molekül beim Abklingen von Entzündungen zukommt und es die vaskulare Inflammation und Prozesse der Atherogenese moduliert (51, 52). Obwohl gezeigt worden ist, dass 15d-PGJ2 PPARγ stimulieren kann, ist umstritten, inwiefern und ob 15d-PGJ2 sein antiinflammatorisches Potenzial tatsächlich über PPARγ entfaltet oder ob dies über PPARγ-unabhängige Genregulationsmechanismen erfolgt (65).

Bis dato wurde eine Reihe von PPARγ-unabhängigen Prozessen entdeckt, welche die Inhibierung der Expression von proinflammatorischen Molekülen zur Folge haben und denen die kovalente Bindung von 15d-PGJ2 an Proteine und Transkriptionsfaktoren zugrunde liegt. Die Bindungsmechanismen werden in den entsprechenden Kapiteln detailliert erläutert. Einen dieser PPARγ-unabhängigen Genregulationsmechanismen stellt die direkte Inhibierung des Transkriptionsfaktors Nuclear Factor 'Kappa-Light-chain-enhancer' of Activated B-Cells (NF-κB) dar. Eine weitere mögliche Art und Weise, auf die 15d-PGJ2 unabhängig von PPARγ antiinflammatorische Wirkungen erzielt, ist die Störung der Phosphorylierungskaskade der Extracellular Signal-regulated Kinases (ERK) 1 und 2 (66).

Neben seiner antiinflammatorischen Rolle kommt 15d-PGJ2 außerdem große Bedeutung in der Regulation der Lipidhomöostase zu. Diese ist vor allem im Hinblick auf die Schaumzellbildung von Makrophagen für diese Arbeit von besonderer Relevanz und wird wie sein antiinflammatorisches Potenzial über eben genannte nukleäre Rezeptoren, Transkriptionsfaktoren und Signalwege reguliert (54, 57, 60-64).

4 Der Einfluss von 15d-PGJ2 auf die Atherogenese

Die folgenden Kapitel beschäftigen sich mit den einzelnen Genregulationsmechanismen, über welche 15d-PGJ2 Wirkungen erzielt, und damit, auf welche Weise 15d-PGJ2 jene Mechanismen moduliert. Dabei wird zum einen dessen Rolle als PPARγ-Agonist und zum anderen seine Fähigkeit den NF-κB-Signalweg und die ERK-Kaskade zu stören, analysiert. Ein weiteres Hauptaugenmerk liegt auf den Effekten, welche die Modulierung der Genexpression durch 15d-PGJ2 zur Folge hat. Dabei wird insbesondere auf jene Wirkungen eingegangen, welche für die Modulierung der Funktion, die Makrophagen in der Atherogenese innehaben, von besonderer Bedeutung sind.

4.1 15d-PGJ2 als natürlicher Ligand von PPARγ

4.1.1 Nukleäre Rezeptoren

Nukleäre Rezeptoren sind Liganden-abhängige Transkriptionsfaktoren, von denen bis dato 48 verschiedene im Menschen identifiziert wurden (67-69). Sie decken ein breit gefächertes Aufgabengebiet ab, welches von Reproduktion bis hin zu Immunfunktionen reicht (68, 69). In Betracht auf die Art ihrer Liganden, ihre physiologische Funktion und ihre Zielgene werden drei Arten nukleärer Rezeptoren unterschieden: Die endokrinen Rezeptoren, die Orphan-Rezeptoren, deren Liganden noch nicht identifiziert wurden, und die adoptierten Orphan-Rezeptoren, deren Agonisten in den letzten Jahren entdeckt wurden (69). Endokrine Rezeptoren wie beispielsweise der Mineralcorticoid-Rezeptor oder der Estrogen-Rezeptor binden Steroidhormone und übernehmen eine Regulationsfunktion im Wasser- und Elekrolythaushalt, in Reprodukionsvorgängen, in der sexuellen Reifung, im Immunsystem und im Kohlenhydratstoffwechsel (15). Dahingegen regulieren die adoptierten Orphan-Rezeptoren vor allem den Lipid- und Glukosestoffwechsel in der Leber, in Adipozyten, in der Skelettmuskulatur und in Makrophagen über die Interaktion mit diversen Produkten des Lipidmetabolismus, wie beispielsweise 15d-PGJ2. Beispiele für diese Art von nukleären Rezeptoren sind unter anderem PPARs oder die Retinoid X Receptors (RXRs) (15).

Alle Mitglieder der Superfamilie der nukleären Rezeptoren haben eine gemeinsame Struktur. Ihnen allen ist eine variable N-terminale Region gemeinsam, welche zum einen eine vom Liganden unabhängige Transaktivierungsdomäne (AF-1) enthält und zum anderen eine hoch konservierte DNA-Bindedomäne (DBD) aus zwei Zinkfingermotiven, welche die Bindung des Rezeptors an spezifische DNA-Sequenzen ermöglicht. Des Weiteren besitzen sie eine Verbindungsstelle, welche den nukleären Rezeptoren die Flexibilität verleiht, an DNA und Liganden zu binden und mit anderen Rezeptoren ihrer Superfamilie zu dimerisieren, sowie eine C-terminale Region mit einer Liganden-Bindedomäne (LBD) und mit einer weiteren Transaktivierungsdomäne (AF-2), welche jedoch Liganden-abhängig ist (15, 68). Letztere ist außerdem verantwortlich für die Dimerisierung mit anderen nukleären Rezeptoren (15).

Nukleäre Rezeptoren entfalten ihre Wirkungen, indem sie Transkriptionsprozesse regulieren und auf diese Weise die Genexpression sowohl inhibieren als auch verstärken können. Dies kann über verschiedene komplexe Mechanismen erfolgen. Der Prototyp der Transkriptionsaktivierung durch nukleäre Rezeptoren gestaltet sich wie folgt: Zunächst erfolgt die Aktivierung des nukleären Rezeptors. Neben dem direkten Bindevorgang des Liganden an den Rezeptor fördern auch darauffolgende Konformationsveränderungen im Rezeptor dessen Aktivierung. Durch allosterische Veränderungen innerhalb der LBD kommt es zur Dissoziation von Korepressoren und zur Rekrutierung von Koaktivatoren, welche die transkriptionellen Aktivitäten der nukleären Rezeptoren fördern (70). Die nukleären Rezeptoren binden nach der Aktivierung durch ihre Liganden an spezifische Elemente auf der DNA und aktivieren beziehungsweise inhibieren auf diese Weise die Expression von Zielgenen (70). Während nur ein kleiner Teil der nukleären Rezeptoren als Monomer an die DNA binden kann, reguliert die Mehrheit die Transkription in der Form von Dimeren (15, 68). Endokrine Rezeptoren binden als Homodimere an die DNA, wohingegen die adoptierten Orphan-Rezeptoren als Heterodimere mit RXR als obligaten Bindungspartner binden.

Zusätzlich zur Aktivierung der Transkription ist auch die Inhibierung spezifischer Zielgene möglich. So sind einige nukleäre Rezeptoren wie beispielsweise PPARs in Anwesenheit ihrer Liganden dazu in der Lage, die Aktivitäten anderer Transkriptionsfaktoren zu inhibieren (68). Auf diese Weise hemmen sie die Expression verschiedener Gene, ohne an die DNA zu binden. Dieser Vorgang ─ die Transrepression ─ ist vermutlich der primäre Mechanismus, über den nukleäre Rezeptoren die Expression proinflammatorischer Gene in Makrophagen inhibieren (56).

Es gibt eine Vielzahl an nukleären Rezeptoren, welche eine physiologische Rolle in Makrophagen spielt. Für diese Arbeit von besonderem Interesse ist PPARγ, da 15d-PGJ2 als dessen natürlicher Ligand unter anderem über diesen die Genexpression in Makrophagen atherosklerotischer Läsionen verändert und somit das Fortschreiten der Atherogenese moduliert (27, 29, 35, 53-64).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 3: Funktionelle Domänen von PPARγ. Die N-terminale Region von PPARγ besteht aus der Transaktivierungsdomäne AF-1 enthält. Die C-terminale Region setzt sich zusammen aus der Liganden-Bindedomäne und der Transaktivierungsdomäne AF-2. Eine Verbindungsstelle zwischen C- und N-Terminus liefert die nötige Flexibilität, um die DNA, den Liganden und einen Dimerisierungspartner zu binden (15).

[...]

Ende der Leseprobe aus 55 Seiten

Details

Titel
15-Deoxy-Delta(12,14)-Prostaglandin J2 als Modulator der Makrophagenfunktion
Hochschule
Friedrich-Schiller-Universität Jena
Veranstaltung
Biochemie der Ernährung
Note
1,5
Autor
Jahr
2015
Seiten
55
Katalognummer
V350035
ISBN (eBook)
9783668374164
ISBN (Buch)
9783668374171
Dateigröße
1805 KB
Sprache
Deutsch
Schlagworte
Makrophage, Schaumzellbildung, Atherogenese, 15d-PGJ, Plaque-Bildung, Atherosklerose, kardiovaskuläre Erkrankungen, Herzinfarkt, Myokardinfarkt, Schlaganfall, PPAR, ERK, NFkB-Signalweg, Prostaglandin, antiinflammatorisch, Genexpression
Arbeit zitieren
Tamara Zapf (Autor), 2015, 15-Deoxy-Delta(12,14)-Prostaglandin J2 als Modulator der Makrophagenfunktion, München, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/350035

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