Die Atherosklerose stellt eine der primären Ursachen für kardiovaskuläre Erkrankungen dar. Im Prozess der Entstehung und der Progression dieses Krankheitsbildes nehmen Makrophagen eine entscheidende Rolle ein. Aus diesem Grund haben es sich Arbeitsgruppen aus aller Welt zur Aufgabe gemacht, die molekularen Mechanismen in Makrophagen, welche zur Etablierung des Krankheitsbildes der Atherosklerose führen, aufzuklären und in diesen potentielle Angriffspunkte für Therapeutika gegen Atherosklerose ausfindig zu machen.
Im Zuge solcher Untersuchungen wurde 15d-PGJ2 als vielversprechender endogener PPARγ-Ligand mit potentieller antiinflammatorischer Wirkung identifiziert und in den Mittelpunkt jahrelanger Forschung gerückt. Ziel dieser Arbeit ist es, anhand einschlägiger Literatur die Effekte, welche 15d-PGJ2 auf die Genexpression in Makrophagen ausübt, und deren Folgen für das Fortschreiten der Atherosklerose zu analysieren.
In zahlreichen In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass 15d-PGJ2 antiatherogene Effekte erzielt, indem es in Signalwege und Genregulationsmechanismen eingreift und auf diese Weise die Genexpression in Makrophagen moduliert. Durch die Aktivierung von PPARγ induziert 15d-PGJ2 vorwiegend die Expression von Genen, deren Produkte maßgeblich an der Lipidhomöostase in Makrophagen und Schaumzellen beteiligt sind. So fördert 15d-PGJ2-aktivierter PPARγ beispielsweise die Expression des Scavenger-Rezeptors CD36 in Makrophagen, was zunächst in einer erhöhten Aufnahme von oxLDL resultiert. Durch anschließende Förderung des reversen Cholesterintransportes schützt PPARγ die Arterienwand vor der Exposition mit großen Mengen an oxLDL und vor ausufernder Schaumzellbildung. Darüber hinaus inhibiert 15d-PGJ2 durch das Einschreiten in unterschiedliche Signalwege die Expression verschiedener proinflammatorischer Zytokine und Entzündungsmediatoren.
Bis dato konnten unter anderem die Inhibierung der Expression von IL-1β, IL-6, IL-12, TNFα, MMP-9, GM-CSF, COX-2, Gewebethromboplastin, iNOS und MCP-1 nachgewiesen werden. Dabei spielt neben der PPARγ-Aktivierung, die Hemmung des NF-κB-Signalweges und der ERK-Kaskade eine Rolle, die 15d-PGJ2 durch direkte Inhibierung erwirkt.
Als Inhibitor der Expression inflammatorischer Moleküle, welche auch das Krankheitsbild der Atherosklerose beeinflussen, nimmt 15d-PGJ2 eine wichtige Rolle beim Abklingen von Entzündungen ein. Auf diese Weise wirkt es dem Fortschreiten der Atherogenese entgegen.
Inhaltsverzeichnis
- 1 Einführung in die Thematik und Fragestellung
- 2 Der Makrophage: Hauptakteur der Atherogenese
- 2.1 Beteiligung an der Bildung früher Läsionen: Schaumzellbildung
- 2.2 Beteiligung am Fortschreiten der Atherogenese: Entstehung hochentzündeter und instabiler Plaques
- 3 15d-PGJ2: Ein Prostaglandin mit antiinflammatorischem Potenzial
- 3.1 Prostaglandine
- 3.2 15d-PGJ2: Ein gut erforschtes Prostaglandin
- 4 Der Einfluss von 15d-PGJ2 auf dieAtherogenese
- 4.1 15d-PGJ2 als natürlicher Ligand von PPARγ
- 4.1.1 Nukleäre Rezeptoren
- 4.1.2 PPARγ: Ein negativer Regulator der Makrophagenaktivierung
- 4.1.3 Aktivierung von PPARγ durch 15d-PGJ2
- 4.1.4 Arten der Genregulation durch PPARγ
- 4.1.5 Effekte von 15d-PGJ2-aktiviertem PPARγ auf die Genexpression in Makrophagen
- 4.2 Mechanismen der PPARγ-unabhängigen Genregulation
- 4.2.1 Inhibierung des NF-kB Signalwegs durch 15d-PGJ2
- 4.2.2 Inhibierung der ERK-Kaskade durch 15d-PGJ2
- 4.2.3 PPARγ-unabhängige Effekte von 15d-PGJ2 auf die Genexpression in Makrophagen
- 4.1 15d-PGJ2 als natürlicher Ligand von PPARγ
- 5 Bewertung
- 6 Schlussfolgerungen und Ausblick
- 7 Zusammenfassung
- 8 Summary
Zielsetzung und Themenschwerpunkte
Die Bachelorarbeit befasst sich mit dem Einfluss von 15-Deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2 (15d-PGJ2) auf die Funktion von Makrophagen im Kontext der Atherogenese. Die Arbeit analysiert, wie und in welchem Ausmaß 15d-PGJ2 die Makrophagenfunktion moduliert und welche Folgen dies für das Fortschreiten der Atherosklerose hat.
- Die Rolle von 15d-PGJ2 als natürlicher Ligand des Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ (PPARγ) und dessen Einfluss auf die Genexpression in Makrophagen.
- Die Untersuchung von PPARγ-unabhängigen Genregulationsmechanismen, insbesondere die Inhibierung des NF-κB Signalwegs und der ERK-Kaskade durch 15d-PGJ2.
- Die Analyse der Auswirkungen der durch 15d-PGJ2 induzierten Genexpressionsänderungen auf die Lipidhomöostase, die Sekretion inflammatorischer Moleküle und die Rekrutierung von Monozyten in atherosklerotischen Läsionen.
- Die Bewertung des antiatherogenen Potenzials von 15d-PGJ2 und die Diskussion möglicher therapeutischer Anwendungen.
Zusammenfassung der Kapitel
- Kapitel 1: Die Arbeit führt in die Thematik der Atherosklerose ein und beleuchtet die zentrale Rolle von Makrophagen bei deren Entstehung und Progression.
- Kapitel 2: Dieses Kapitel widmet sich der Funktion von Makrophagen in der Atherogenese. Es beschreibt die Beteiligung von Makrophagen an der Bildung früher Läsionen (Schaumzellbildung) und deren Rolle bei der Entstehung hochentzündeter und instabiler Plaques, welche das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen erhöhen.
- Kapitel 3: Hier werden Prostaglandine und insbesondere 15d-PGJ2 vorgestellt. Die Synthese von 15d-PGJ2, seine biochemischen Eigenschaften und dessen bisherige Forschungsergebnisse werden erläutert.
- Kapitel 4: Dieses Kapitel analysiert den Einfluss von 15d-PGJ2 auf die Atherogenese. Es beleuchtet die Rolle von 15d-PGJ2 als PPARγ-Agonist und beschreibt dessen Einfluss auf die Genexpression in Makrophagen. Darüber hinaus werden die Mechanismen der PPARγ-unabhängigen Genregulation durch 15d-PGJ2, insbesondere die Störung des NF-κB Signalwegs und der ERK-Kaskade, untersucht.
- Kapitel 5: Dieses Kapitel bewertet die Ergebnisse der Literaturanalyse und diskutiert die komplexen und vielfältigen Auswirkungen von 15d-PGJ2 auf die Genexpression in Makrophagen.
Schlüsselwörter
Atherosklerose, Makrophagen, 15d-PGJ2, PPARγ, NF-κB, ERK-Kaskade, Schaumzellbildung, Entzündungsmediatoren, Genregulation, antiatherogenes Potenzial, Therapeutika.
- Citation du texte
- Tamara Zapf (Auteur), 2015, 15-Deoxy-Delta(12,14)-Prostaglandin J2 als Modulator der Makrophagenfunktion, Munich, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/350035
