Efecto del uso crospovidona en comprimidos osmóticos bicompartimentales

Indice

1.0 Introducción

2.0 Antecedentes

3.0 Marco Teórico
3.1 Sistemas de liberación modificada
3.2 Ósmosis
3.3 Comprimidos osmóticos
3.4 Bomba osmótica bicompartimental (sistemas push-pull)
3.5 Proceso de recubrimiento de película
3.6 Superdisgregantes
3.7 Nifedipino
3.8 Validación de métodos analíticos
3.9 Modelos de Disolución

4.0 Hipótesis

5.0 Objetivo General

6.0 Objetivos Particulares

7.0 Metodología
7.1 Materiales
7.2 Equipos
7.3 Análisis de materia prima con base a la FEUM 11a ed
7.3.1 Titulación en ácido acético glacial
7.3.2 Punto de fusión
7.3.3 Espectroscopia de Infrarrojo
7.3.4 Espectroscopia de Ultravioleta Visible
7.3.5 Valoración UV-Visible
7.4 Desarrollo de métodos analíticos para la cuantificación de nifedipino en COB y en medio de disolución
7.4.1 Validación del método analítico para cuantificar nifedipino (30 mg) en comprimido osmótico de liberación controlada
7.4.2 Validación de la prueba de disolución para nifedipino (30 mg) en comprimido osmótico de liberación controlada
7.5 Fabricación de comprimidos osmóticos bicompartimentales
7.5.1 Proceso de compresión
7.5.2 Proceso de recubrimiento
7.5.3 Proceso de perforación
7.6 Control de calidad de comprimidos osmóticos bicompartimentales
7.6.1 Dimensiones
7.6.2 Variación de peso
7.6.3 Resistencia a la fractura
7.6.4 Friabilidad
7.6.5 Valoración
7.6.6 Perfiles de liberación
7.7 Efecto de membranas semipermeables con un aumento en peso de 30 mg
7.7.1 Factores necesarios para construir membranas semipermeables de 30 mg de aumento en peso
7.7.2 Selección de excipientes adecuados que generen una presión interior en el comprimido que pueda ser contenida por la membrana semipermeable
7.7.3 Obtención de membranas semipermeables de 30 mg en peso
7.7.4 Modulación de la liberación de fármaco

8.0 Resultados y discusión
8.1 Análisis de materia prima
8.1.1 Titulación con ácido perclórico
8.1.2 Espectroscopia de infrarrojo
8.1.3 Espectroscopia de UV-Visible
8.1.4 Valoración UV-Visible
8.2 Validación del método analítico para determinar nifedipino (30 mg) en comprimidos osmóticos bicompartimentales
8.3 Validación de la prueba de disolución
8.4 Fabricación de comprimidos osmóticos bicompartimentales
8.4.1 Proceso de recubrimiento de película
8.5 Control de calidad de comprimidos osmóticos bicompartimentales
8.5.1 Pruebas Físicas
8.5.3 Valoración
8.5.4 Perfiles de disolución
8.5.4.1 Análisis Estadístico de los perfiles de disolución
8.6 Efecto de la disminución del grosor de la membrana semipermeable
8.6.1 Selección excipientes adecuados, los cuales generen una presión interior que pueda ser contenida por la membrana semipermeable
8.6.2 Obtención de membranas semipermeables de 30 mg en peso
8.6.3 Modulación de la liberación de fármaco hasta alcanzar la máxima concentración en un mínimo de 12 horas
8.6.4 Formulaciones finales 6 y 7
8.6.4.1 Control de calidad de las formulaciones 6 y 7
8.6.4.2 Perfiles de disolución de las formulaciones 6 y 7
8.6.4.3 Análisis estadístico de los perfiles de liberación de las formulaciones 6 y 7

9.0 Conclusiones

10.0 Bibliografía

Resumen

Los comprimidos osmóticos bicompartimentales ofrecen una serie de ventajas al paciente, pues reducen el número de tomas diarias de un determinado medicamento, mantienen concentraciones plasmáticas adecuadas dentro de los márgenes de seguridad y terapéuticos necesarios para el tratamiento de determinadas patologías; sin embargo el tiempo que tardan en activarse una vez ingeridos por el paciente, suele ser de varias horas, por lo que es importante buscar herramientas que permitan mejorar el efecto de esta tecnología farmacéutica. En primera instancia para esta investigación se planteó estudiar el efecto del superdisgregante crospovidona sobre el perfil de liberación del fármaco nifedipino, basados en estudios previos del grupo de investigación; sin embargo, no se observó un efecto claro sobre la disminución del tiempo de retardo en las formulaciones propuestas. Por otra parte, la evidencia obtenida sugiere que el superdisgregante crospovidona acelera la liberación del fármaco nifedipino cuando este es incluido en la capa de fármaco. La investigación continuó con el estudio de los factores involucrados en la fase de retardo, realizando pruebas específicas para conocer el impacto que tiene el grosor de la membrana semipermeable, y la capacidad de hinchamiento de polímeros a base de HPMC de alta y baja capacidad. Los resultados obtenidos indican que el grosor de la membrana semipermeable tiene una amplia influencia sobre el tiempo de retardo, y las HPMC de alta y baja viscosidad pueden mantener una liberación de fármaco de hasta 10 horas al ser empleados en la capa de empuje en los comprimidos osmóticos bicompartimentales

Agradecimientos institucionales

Se extiende un profundo agradecimiento al CONACyT por el apoyo brindado al becario para la realización de estos estudios de posgrados, bajo la asignación del CVU 666985

Agradecimientos personales

Quiero dedicar esta Tesis a mis padres porque ellos han dado razón a mi vida, por sus consejos, su apoyo incondicional y paciencia; muchas gracias

Indice de tablas

Tabla 1: Características de las diferentes tecnologías de liberación modificada10

Tabla 2: Clasificación de los agentes osmóticos comúnmente empleados en la fabricación de comprimidos osmóticos orales10, 15, 16

Tabla 3: Composición típica de comprimidos osmóticos bicompartimentales18

Tabla 4: Características de superdisgregantes22, 23

Tabla 5: Principales impurezas del nifedipino28

Tabla 6: Pruebas y requerimientos de validación para productos farmacéuticos30

Tabla 7: Relación de los exponentes del modelo de Korsmeyer-Peppas y los valores del exponente n31, 32

Tabla 8: lista de materiales empleados

Tabla 9: lista de equipos empleados

Tabla 10: Composición del placebo

Tabla 11 Composición de las soluciones que conforman la curva de calibración para la prueba de linealidad

Tabla 12: Composición de las soluciones que conforman la curva de calibración para la prueba de linealidad

Tabla 13: Formulaciones propuestas en la elaboración de núcleos

Tabla 14: Parámetros para el proceso de recubrimiento pelicular

Tabla 15 Formulaciones con HPMC como capa de empuje

Tabla 16: Resultados de las pruebas de nifedipino 181MO/12.

Tabla 17: Muestras y resultados obtenidos durante la titulación de ácido perclórico

Tabla 18: Resultados de la valoración

Tabla 19: Resultados de la prueba de exactitud

Tabla 20: Resultados de la prueba estadística t-Student para la prueba de exactitud

Tabla 21: Resultados de la prueba de linealidad

Tabla 22: Resultados de la prueba de precisión

Tabla 23: Resultados de la prueba de Precisión intermedia

Tabla 24: Análisis de Varianza del recobro entre analistas

Tabla 25: Resultados de la prueba de exactitud

Tabla 26: Resultados de la prueba t-student aplicada al recobro obtenido en la prueba de disolución

Tabla 27: Resultados de la prueba de repetibilidad para la disolución de nifedipino.

Tabla 28: Resultados de la prueba de linealidad para la disolución

Tabla 29: Pesos reales de materia prima y rendimientos de la fabricación

Tabla 30: Cantidad de materiales para el proceso de recubrimiento en bombo convencional

Tabla 31: resultados estadísticos para las pruebas físicas

Tabla 32: Resultados individuales de la valoración de cada formulación

Tabla 33: Fracciones de dosis de nifedipino liberado

Tabla 34: Factor de similitud respecto de la formulación 1

Tabla 35: Factor de similitud respecto de Adalat Oros® 30 mg

Tabla 36: Resultados del ajuste de los perfiles de disolución a una cinética de orden

Tabla 37: Análisis de varianza de un factor de las constantes de liberación de nifedipino

Tabla 38: Resultados de la prueba de Dunnett aplicada a las medias de las constantes de liberación de nifedipino

Tabla 39 Análisis de varianza de las medias de los tiempos de latencia de las distintas formulaciones fabricadas

Tabla 40: Dispersión para el proceso de recubrimiento por sumersión

Tabla 41: Tiempos de liberación de la capa de empuje bajo distintos HPMC en la capa de fármaco

Tabla 42: Composición de comprimidos osmóticos con membranas semipermeables de 30 mg

Tabla 43: Resultados estadísticos para las pruebas físicas y mecánicas (F6 y F7)

Tabla 44: Resultados individuales de la valoración de cada formulación

Tabla 45: Fracciones de dosis de nifedipino liberado formulaciones 6 y 7

Tabla 46: Factor de similitud de la formulación F7

Tabla 47: Tiempos de latencia y constantes de liberación de las formulaciones 6 y 7

Tabla 48: ANOVA para las constantes de liberación y los tiempos de retardo de las formulaciones 1, 6 y7.

Tabla 49: Resultados de la prueba de Tukey para las variables constante de liberación y tiempo de retardo entre las formulaciones 1, 6 y

Título de figura Pagina

Figura 1: Clasificación general de los sistemas osmóticos de liberación de fármacos10,16

Figura 2: Principio de los comprimidos osmóticos bicompartimentales.

Figura 3: Estructura molecular del nifedipino

Figura 4: diagrama de flujo para el proceso de compresión

Figura 5: Espectro de infrarrojo de una muestra de nifedipino lote 181MP/12

Figura 6: (A) Espectro de absorción UV-Visible de nifedipino lote 181MP/12 y (B) Espectro de absorción de SRef de nifedipino Lote: 130481

Figura 7: Prueba de especificidad.

Figura 8: Representación gráfica de la linealidad

Figura 9: Curva de regresión ajustada. Se indica la ecuación y el valor de r2

Figura 10: gráfica de los perfiles de disolución de las diferentes formulaciones

Figura 11: Medias de las constantes de liberación de nifedipinoen cada formulación

Figura 12: Perfil de hinchamiento de diferentes HPMC y Polyox, los resultados se obtuvieron mediante la técnica de ganancia en peso

Figura 13: Ganancia en peso durante distintas sumersiones en el proceso de recubrimiento pelicular

Figura 14: Perfiles de disolución de las formulaciones 6 y 7

1.0 INTRODUCCION

La evolución de los medicamentos implica el descubrimiento de nuevas moléculas bioactivas, las cuales mejoran las condiciones de seguridad y eficacia para los pacientes; sin embargo el avance de la investigación en esta área suele ser lento, e implica una gran inversión de capital para las compañías farmacéuticas, por el otro lado, la investigación y mejoramiento de las formas farmacéuticas implica una ventaja al emplear sustancias denominadas excipientes, los cuales pueden proporcionar propiedades que pueden mejorar la seguridad y eficacia de moléculas activas ya conocidas. Bajo esta idea el desarrollo e investigación de la tecnología farmacéutica se pone a la par del descubrimiento de nuevos principios activos. Así, las tecnologías medicamentosas basadas en los sistemas osmóticos, ofrecen una serie de ventajas para los pacientes, ya que les permiten reducir el número de administraciones de un determinado medicamento mantienen concentraciones plasmáticas estables, conservando los efectos del fármaco de forma constante, y evitando reacciones adversas por aumentos descontrolados en la biodisponibilidad del fármaco, sin embargo muchos de estos sistemas tienen un tiempo determinado para activarse, pudiendo así pasar varias horas tras su ingesta hasta que el paciente se beneficia con sus efectos. Por ello es importante conducir investigación enfocada en mejorar el funcionamiento de los sistemas osmóticos 1.

El objetivo principal de esta investigación fue: analizar el efecto de la adición del superdisgregante crospovidona sobre el perfil de disolución del nifedipino en un comprimido osmótico bicompartimental; siendo el fin último, buscar una reducción de los tiempos de latencia de los comprimidos osmóticos bicompartimentales, y aportar evidencia para el entendimiento de este fenómeno.

En la realización de este estudio, se desarrollaron diferentes formulaciones de comprimidos osmóticos bicompartimentales, y se estudiaron los perfiles bajo los cuales se libera el fármaco nifedipino en condiciones controladas. El estudio se basó en las directrices establecidas en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos en su 11a edición, y en las guías internacionales “ICH”, buscando en todo momento la objetividad y reproducibilidad científica de los métodos y resultados aquí descritos.

2.0 ANTECEDENTES

Los sistemas osmóticos fueron introducidos por primera vez en 1955 por Rose y Nelson, con el objetivo de controlar la liberación permitiendo al paciente tener un mejor control sobre la medicación, y manteniendo al fármaco dentro de la ventana terapéutica por más tiempo sin la necesidad de realizar varias tomas al dia1, 2, 2. Sin embargo, la primera bomba osmótica fue patentada en el año de 1975, realizándose grandes mejoras entre los años 1976 y 1982, pero no fue sino hasta1984 cuando se realizó el primer reporte de una terapia combinada en la cual se incluían los sistemas osmóticos bicompartimentales; un año más tarde se desarrollan las bombas osmóticas de porosidad controlada. En 1986 Pfizer introduce por primera vez al mercado un comprimido de este tipo, el cual incluía el fármaco nifedipino, y cuyo fin terapéutico se enfocaba en controlar la hipertensión3. Desde entonces multiples medicamentos basados en la misma tecnología han sido ofertados en el mercado, de entre los que podemos destacar Adalat Oros® de Bayer, y nifedipino de liberación extendida de Sandoz.

El uso de los comprimidos osmóticos bicompartimentales, se prefiere para controlar la liberación y absorción de fármacos con pobre solubilidad, pero alta permeabilidad, es decir aquellos pertenecientes a la clasificación biofarmacéutica del grupo II4. Por otra parte, los compuestos conocidos como superdisgregantes son aquellos que permiten aumentar el área superficial disponible, produciendo la incorporación de agua en el núcleo del comprimido, y en consecuencia dispersándolo en el medio5,6.

Las guías internacionales para desarrollo farmacéutico (ICH Q8R2), establecen que el desarrollo de productos farmacéuticos debe de estar acompañado de una sólida base científica y experimental, y define como herramientas para tal efecto: el perfil objetivo de la calidad del producto, los atributos críticos de calidad, manejo del riesgo, diseño experimental, y estrategias de control para la reproducibilidad de la fabricación del producto7· 8. Dichas herramientas permiten tener un conocimiento sólido en las formulaciones evaluadas.

Se han realizado múltiples esfuerzos por entender y reducir los tiempos de latencia de los comprimidos osmóticos, bajo diferentes metodologías, entre las que podemos resaltar: la modificación de la permeabilidad de las membranas poliméricas que recubren el comprimido, empleando mezclas características de polímeros biocompatibles9, realizando recubrimientos en mezcla con principio activo10, modificando la solubilidad del principio activo mediante dispersiones sólidas11, entre otros.

Por otra parte, el desarrollo de productos farmacéuticos debe de estar orientado al desarrollo de estrategias que produzcan ventajas en la eficacia, seguridad y cumplimiento del régimen terapéutico; por lo tanto, el desarrollo de productos de liberación modificada debe estar basado en la relación entre la maximización de la eficacia terapéutica del fármaco, y la minimización o nulificación del desarrollo de efectos tóxicos, así como la exposición a los metabolitos del fármaco10. Sin embargo, en el pasado se ha puesto un mayor énfasis en la reducción de la frecuencia de dosis o la fluctuación en las concentraciones plasmáticas asociadas a formulaciones de liberación inmediata; en conclusión, el abordar el desarrollo de productos de liberación modificada debe realizarse enfocándose como primer línea en mejorar el perfil del efecto farmacológico.

3.0 MARCO TEORICO

3.1 Sistemas de liberación modificada

Existen una gran variedad de principios activos cuya actividad biológica intrínseca representa un elevado valor terapéutico en el tratamiento de distintas patologías; sin embargo, las características fisicoquímicas de las estructuras moleculares de dichos fármacos representan una problemática durante la práctica clínica cotidiana, viéndose afectados rasgos importantes como: la magnitud del efecto terapéutico, el tiempo de inicio del efecto farmacológico y la duración del mismo. Dicha problemática puede mejorarse al modular la biodisponibilidad de los fármacos, lo cual puede realizarse al aplicar dos estrategias12·13

1) Modificar las características fisicoquímicas del fármaco
2) Optimizar la formulación del medicamento mediante la aplicación de tecnología farmacéutica

Al aplicar estrategias en el diseño de medicamentos mediante la optimización de la formulación es posible liberar una cantidad determinada de fármaco en lugares anatómicos dirigidos que garanticen su biodisponibilidad durante el tiempo necesario, así pues, los sistemas farmacéuticos de liberación controlada ofrecen el cumplimiento de dichas características permitiendo concentraciones plasmáticas del fármaco dentro de los márgenes terapéuticos en un tiempo determinado12 13.

Los modelos orales de liberación modificada pueden clasificarse en base al mecanismo bajo el cual se libera el principio activo, agrupándose en: sistemas erosionables, sistemas difundibles, sistemas hinchables, y sistemas osmóticos. La tabla 1 resume las características de los diferentes sistemas de clasificación y el mecanismo bajo el que actúan10.

Tabla 1: Características de las diferentes tecnologías de liberación modificada10

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3.2 Osmosis

Como se menciona en la sección anterior, el principio bajo el que se basa la tecnología de bombas osmóticas, es la ósmosis, la cual puede definirse como el paso selectivo de moléculas de solvente a través de una membrana impermeable a moléculas de soluto, de una región con una baja concentración, a otra con una concentración elevada de soluto; siendo la presión osmótica, la presión necesaria para detener dicha difusión14. Este fenómeno fue estudiado por Vant Hoff en 1886, quien determinó la existencia de una relación entre la presión osmótica, la concentración de soluto y la temperatura absoluta, siendo la ecuación 1 (Ec. 1) la expresión matemática que describe el fenómeno13, 14 15.

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Donde π es la presión osmótica, Φ es el coeficiente osmótico, c es la concentración de soluto, R es la constante de los gases ideales, y T es la temperatura absoluta.

La presión osmótica es una propiedad que depende de la concentración de soluto en la solución (propiedad coligativa); es decir, soluciones con diferentes concentraciones del mismo soluto tendrán presiones osmóticas diferentes, y esta será proporcional a la concentración; bajo este principio se puede establecer un flujo constante de agua hacia el interior del comprimido, lo cual activará la bomba osmótica, produciendo una liberación controlada del fármaco, cuya cinética teóricamente se ajusta a un orden cero15.

3.3 Comprimidos osmóticos

El primer sistema osmótico desarrollado fue formulado por Rose y Nelson en 195515, dicho sistema era implantable, y consistía en un dispositivo compuesto por tres compartimentos. El primer compartimento tenía al fármaco y poseía un orificio por donde se liberaba al exterior, el compartimento intermedio poseía sal sólida y estaba recubierto por una membrana semipermeable; el tercer compartimento contenía agua. A medida que el agua difundía hacia el compartimento con sal, el aumento de la presión osmótica expandía un diafragma de látex el cual empujaba el fármaco hacia el exterior, liberándolo de una forma controlada. Dicha tecnología no fue patentada y numerosos avances se han realizado desde entonces, desarrollándose así dos grandes grupos de tecnología osmótica, por un lado las formas implantarles, y por otro las bombas osmóticas orales15, 16.

Las bombas osmóticas orales, o comprimidos osmóticos orales, se agrupan de acuerdo al número de compartimentos que los constituyen, clasificándose así en: cámara unitaria, y multicámaras. En la figura 1 se muestra un esquema de la clasificación de los sistemas de liberación osmóticos10,16.

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Figura 1: Clasificación general de los sistemas osmóticos de liberación de fármacos10,16

Los principales factores que afectan la liberación de fármaco en los comprimidos osmóticos orales son:

1. Solubilidad de fármaco: los principios activos ideales para incorporarse en las formulaciones osmóticas deben presentar una solubilidad entre 50 y 100 mg / mL, sin embargo, al modular la liberación del fármaco desde el núcleo del comprimido es posible obtener disoluciones homogéneas del fármaco en medios de disolución. Para dicho efecto se han empleado técnicas que incluyen la incorporación de un polímero hinchable como el polímero de vinil acetato, o el óxido de polietileno, los cuales propician la liberación del principio activo a una rapidez constante; así mismo, se han probado mezclas efervescentes con ácido cítrico y bicarbonato de sodio, las cuales al generar gas e incrementar la presión en el interior, aceleran el grado de liberación e impiden la precipitación del fármaco. Por otra parte al incorporar sulfobutileter^-ciclodextrina se mejora la solubilidad total del principio activo. La incorporación de agentes humectantes aumenta el área superficial de contacto entre el fármaco y los fluidos entrantes siendo una técnica viable para mejorar la liberación de principios activos insolubles10, 15, 16.

2. Presión osmótica: Se emplean agentes osmóticos inorgánicos o polímeros orgánicos, para establecer la presión osmótica en el interior del comprimido, en la tabla 2 se muestra la clasificación de los agentes osmóticos más comúnmente empleados10, 15, 16

Tabla 2: Clasificación de los agentes osmóticos comúnmente empleados en la fabricación de comprimidos osmóticos orales10, 15, 16

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3. Tamaño del orificio de liberación: Los comprimidos osmóticos poseen un orificio de liberación por el cual la presión interna expulsa una solución de fármaco a una rapidez constante, dicho orificio suele tener un diámetro entre 200 y 800 μm; sin embargo, se ha comprobado que la liberación se ajusta a una cinética de orden cero hasta los 1000 μm, por encima de dicho diámetro se observan comportamientos de liberación anormales. El orificio de liberación se realiza mediante la perforación mecánica con un taladro, o mediante la incidencia de un haz laser10·15·16. El tamaño óptimo del orificio puede calcularse mediante la ecuación 216.

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Donde As es el área del orificio, V/t es el volumen liberado por unidad de tiempo, L es el diámetro del orificio, η es la viscosidad de la solución expulsada del interior, Δp es la diferencia de la presión hidrostática, y π es la constante de proporcionalidad del diámetro de un círculo respecto de su circunferencia 16.

4. Características de la membrana: Para cumplir su función la membrana semipermeable debe reunir ciertas características tales como, capacidad de humectación, permeabilidad selectiva a las moléculas de agua, y buena compatibilidad biológica. Debido a estas características el grado de liberación del fármaco contenido en el comprimido osmótico es independiente de la ubicación del mismo en el tracto gastrointestinal. Los materiales mayormente empleados que cumplen con las características anteriores son: ésteres de celulosa, tales como el acetato de celulosa y el acetato butirato de celulosa. Es posible modular la permeabilidad de dichos polímeros al incorporar plastificantes a las mezclas de recubrimiento. El espesor óptimo de la membrana se ha encontrado entre los 200 y 300 μm, así mismo se observa que en algunos comprimidos osmóticos el espesor es inversamente proporcional al grado de liberación del activo10,15,16.

3.4 Bomba osmótica bicompartimental (sistemas push-pull)

Los sistemas bicompartimentales consisten en un núcleo bicapa, constituido por una capa de empuje y una capa de fármaco envueltas con un recubrimiento
semipermeable. La capa de fármaco contiene al principio activo y un agente suspensor, dicha capa está en contacto con el ambiente a través de un orificio de liberación. Al estar en contacto con medio acuoso el comprimido osmótico bicompartimental a través de la membrana semipermeable permite el paso de agua al interior, hidratando la capa de empuje constituida por un polímero hinchable, el cual al expandirse libera una suspensión saturada del fármaco contenido en la capa superior, a través del orificio de salida, lo cual regula la rapidez de liberación del fármaco.3, 14 15, 16. En la figura 2 se esquematiza el principio del funcionamiento de un comprimido osmótico bicompartimental (PUSH-PULL). En la actualidad se cree que la cinética de liberación de estos sistemas está controlada por la cinética de hidratación tanto de la membrana como del núcleo del comprimido17.

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Figura 2: Principio de los comprimidos osmóticos bicompartimentales.

El estudio realizado por Malaterrea V, et al en 2009, en el que se incluyeron modelos de fármacos solubles e insolubles, muestra que la cinética de liberación de los comprimidos osmóticos bicompartimentales depende de 4 factores principales: La proporción de plastificante en la membrana, el área superficial de la tableta, la proporción de agente osmótico, y el grado del polímero en la capa de fármaco17, 18.

Malaterrea V, et al en 2009 proponen que al equilibrar la proporción del agente osmótico tanto en la capa de fármaco como en la de empuje, provoca que la liberación de fármaco se acelere, obteniéndose tiempos de retardo cortos y liberación del 90 % de la dosis al cabo de 8 horas. Por otro lado, al emplear óxidos de polietileno de bajos pesos moleculares en la capa de fármaco se obtienen periodos de latencia bajos y liberaciones del 90% de la dosis en un aproximado de 18 horas18.

En la Tabla 3 se reúnen los principales componentes de los comprimidos osmóticos bicompartimentales y los excipientes más comúnmente empleados

Tabla 3: Composición típica de comprimidos osmóticos bicompartimentales18

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3.5 Proceso de recubrimiento de película

El proceso de recubrimiento consiste en aplicar una película sólida como cubierta sobre la superficie de tabletas, granulados, etc. Existen distintos métodos capaces de cumplir dicho objetivo, entre los que se encuentran: la aspersión de un líquido, sumergir el sólido en un líquido, precipitar la cubierta a partir de fluidos supercríticos, o depositar un polvo usando una técnica electrostática. Las principales ventajas que ofrece este proceso son:

- Mejora el aspecto estético de la forma de dosificación
- Ayuda a la deglución
- Proporciona la protección contra el medio ambiente (aire, humedad, luz, etc.)
- Enmascara olores o sabores desagradables)
- Controla el sitio anatómico de liberación del fármaco (recubrimiento entérico)
- Controla la velocidad de liberación del fármaco (recubrimiento de liberación sostenida)
- Proporciona una capa de recubrimiento de fármaco activo sobre el sustrato
- Proporciona separación de excipientes incompatibles.
- Crea una superficie adecuada para la impresión19

El proceso de recubrimiento de película tradicional consiste en la atomización de una dispersión que contiene una mezcla de un polímero y un agente plastificante, sin embargo se pueden incorporar colorantes, opacificantes, y tensoactivos para mejorar la humectabilidad. Dicho proceso se realiza a través de una pistola presurizada y se clasifica en 2 tipos: Atomización por inyección de aire presurizado, o atomización por presión hidráulica. Mientras el lecho de tabletas es rociado con la suspensión de recubrimiento, este se mantiene en movimiento por la acción rotatoria de un bombo de recubrimiento. El proceso de formación de la película ocurre en tres etapas: Atomización de la Solución, Humectado y Formación de la película por Coalescencia Adhesión, y Autohesión20, 21.

La cantidad de polímero que es necesario aplicar se controla por el aumento de peso de la forma recubierta respecto de los núcleos iniciales, y depende del objetivo final y función de la capa de recubrimiento21.

3.6 Superdisgregantes

Los disgregantes son sustancias o mezcla de sustancias que al incorporarse en la formulación facilitan la ruptura y dispersión de un comprimido en partículas más pequeñas, acelerando el proceso de disolución al estar en contacto con un medio acuoso. De forma general, actúan acarreando agua al interior del sólido, hinchándose y fragmentando el comprimido; esto representa un factor crítico, ya que este proceso condiciona la subsecuente disolución del activo farmacéutico. Sin embargo, el estudio de ciertas sustancias naturales, y la modificación química de algunos disgregantes ha logrado mejorar las características del proceso de disgregación produciéndose así los excipientes denominados como “Superdisgregantes22, 23.

Las características ideales que debe reunir un superdisgregante son:

- Buenas características de compactación y flujo
- Baja solubilidad
- Escasa formación de gel
- Buena capacidad de hidratación
- Nula formación de complejos con fármacos

Los mecanismos bajo los cuales se produce la disgregación por efecto del superdisgregante son:

- Hinchamiento: Los disgregantes se hinchan al estar en contacto con un medio acuoso, aumentando la presión en el interior del comprimido para finalmente romperlo.
- Porosidad y acción capilar: La porosidad del material crea conductos capilares por donde penetra el fluido, desplazando el aire del interior y ejerciendo su acción solubilizante en el interior del comprimido, para finalmente romper y disgregar la estructura del comprimido en partículas finas.
- Fuerzas repulsivas de partículas: De acuerdo con la teoría de repulsión partícula - partícula de Guyot-Hermann, el agua penetra en el comprimido a través de poros hidrófilos y se crea una red continua almidonada, produciendo repulsión electrostática entre las partículas del comprimido.
- Calentamiento al humedecer: Cuando ciertos disgregantes entran en contacto con el agua generan una reacción exotérmica calentando el aire en el interior del comprimido y produciendo una expansión que termina fragmentando el comprimido.
- Liberación de gases: al estar en contacto el bicarbonato de sodio con ácido cítrico y agua se produce CO2 el cual incrementa la presión interna del núcleo del comprimido produciendo su fragmentación.
- Por acción enzimàtica: Las enzimas del organismo permiten la disolución de componentes específicos de la tableta produciendo la rápida fragmentación del núcleo.
- Por deformación: Durante el proceso de compresión la estructura de ciertos superdisgregantes es deformada, y al entrar en contacto con el agua vuelven a su forma original, dicha tensión afecta la forma interna del comprimido produciendo así su disgregación 23 24.

Por otra parte la incorporación de los superdisgregantes en determinadas etapas del proceso resulta en una mejora de la disgregación final del comprimido observándose así 3 métodos para incorporar dichos excipientes:

- Incorporación intragranular
- Incorporación extragranular
- Incorporación conjunta intragranular / extragranular 23 24.

En la tabla 4 se resumen las características de algunos superdisgregantes de uso habitual.

Tabla 4: Características de superdisgregantes22, 23

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3.7 Nifedipino

El nifedipino es un fármaco que pertenece a la familia de las dihidropiridina, su acción farmacológica se caracteriza por antagonizar los canales adrenérgicos βι, desencadenando una rápida y sostenida reducción de la presión arterial25. Su estructura química se muestra en la figura 37.

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Figura 3: Estructura molecular del nifedipino

En población mexicana el nifedipino se caracteriza por presentar una biodisponibilidad (área bajo la curva) de 384 ng h mL-1, y una vida media de 5.1 h26. Un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, en el que se estudió las características farmacodinámicas del nifedipino, determinó como principales reacciones adversas las enlistadas a continuación 27:

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El nifedipino tiene un peso molecular de 346.30 g/mol, tiene una alta solubilidad en disolventes orgánicos, tales como metanol (26 g/L), y etanol (17 g/L); es prácticamente insoluble en agua, presentando una solubilidad a, pH de 7, de 0.0056 g/L. Su punto de fusión se encuentra entre los 171 - 175 C. Su coeficiente de distribución octanol-agua es de 10000:1. Es fotosensible en su forma sólida, y extremadamente sensible a la luz en su forma disuelta. Tiene 2 impurezas principales las cuales se ilustran en la tabla 528.

Tabla 5: Principales impurezas del nifedipino28

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3.8 Validación de métodos analíticos.

La validación de un método analítico es el proceso documental bajo el que se establece el cumplimiento de la calidad de los datos obtenidos por un método analítico, acorde a los requerimientos bajo los cuales se desarrolló dicho método29. Se han establecido metodologías bien establecidas para el desarrollo de la validación en normas nacionales e internacionales, sin embargo, el comité internacional para la armonización propone una guía detallada con los requisitos mínimos para elaborar y ejecutar el proceso de validación. Dichos requerimientos los establece en su guía de aplicación ICH Q2/r1; e implican como mínimo el cumplimiento de30:

- Exactitud: Expresa el grado de concordancia entre el valor aceptado como verdadero y los valores encontrados en las determinaciones
- Precisión: La precisión de un procedimiento analítico expresa el grado de concordancia (grado de dispersión) entre una serie de mediciones obtenidas a partir de un muestreo múltiple de la misma muestra homogénea bajo las condiciones prestablecidas. Puede determinarse en 3 niveles
1. Repetibilidad: expresa la variabilidad analítica bajo las mismas condiciones durante un corto intervalo de tiempo
2. Precisión intermedia: incluye la influencia de otros efectos aleatorios dentro laboratorios, de acuerdo con el uso previsto del procedimiento, por ejemplo, diferentes días, los analistas o los equipos, etc
3. Reproducibilidad: la precisión entre laboratorios (en colaboración), no se requiere para la presentación, pero puede tenerse en cuenta para la estandarización de los procedimientos analíticos
- Especificidad: Capacidad del método para discriminar una sustancia respecto a otras cercanamente relacionadas
- Límite de detección: Concentración mínima a la cual el método es capaz de identificar la sustancia de interés
- Límite de cuantificación: Concentración mínima a la cual se puede determinar la concentración de un analito
- Linealidad: Capacidad para obtener señales directamente proporcionales a la concentración
La guía ICH Q2/r1 especifica que tipo de pruebas deben ser validadas, y cuáles son los requerimientos mínimos para tal efecto, lo anterior se especifica en la tabla 630.

Tabla 6: Pruebas y requerimientos de validación para productos farmacéuticos30

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3.9 Modelos de Disolución

La prueba de liberación es un parámetro crítico para evaluar la liberación de fármaco de la forma de dosificación que lo contiene. Con esta prueba se determina la velocidad a la que es liberado un fármaco, el cual representa un paso crítico para la absorción y por ende su biodisponibilidad en el organismo. Las concentraciones obtenidas durante la prueba pueden ser analizadas cuantitativamente con el objetivo de predecir la liberación que tendrá el fármaco en el organismo. De esta forma los modelos matemáticos suelen ser los mayormente empleados para el análisis y predicción de los datos de la prueba de liberación. Este tipo de modelos reciben el nombre de modelo dependientes. Al comparar los perfiles de liberación de 2 fármacos pueden realizarse evaluaciones estadísticas sobre los parámetros del modelo propuesto31.

Los principales modelos empleados para describir el proceso de disolución se describen a continuación:

1. Modelo de orden Zero:

Este modelo representa la disolución de un fármaco contenido en una forma farmacéutica no disgregable, en la cual la liberación del fármaco se realiza de forma lenta. En este perfil se libera una cantidad constante de fármaco por unidad de tiempo. Este modelo es ideal para describir sistemas de liberación prolongada. La ecuación 3 describe la liberación del fármaco por unidad de tiempo:

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Donde Qt es la cantidad de fármaco liberado a tiempo t, Q0 la cantidad de fármaco inicia en el medio, y K0 es la constante de liberación de orden cero.

Para estudiar el perfil de liberación bajo este modelo, debe construirse una representación gráfica de la cantidad acumulada de fármaco liberado contra tiempo31· 32.

2. Modelo de Primer orden

Este modelo se estructura al plantear que el fenómeno de disolución en una partícula sólida implica una superficie activa donde ocurre dicho fenómeno; lo cual queda establecido en la ley de Noyes-Whitney, al aplicar la primera ley de Fick al razonamiento, se deduce la ecuación 4 para describir el proceso de disolución.

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Donde W es la cantidad de soluto disuelto, Cs la solubilidad del soluto en el disolvente, y V es el volumen del disolvente, k es la constante de disolución de orden

1. La ecuación 4 puede ser escrita en forma logarítmica obteniéndose la ecuación 5:

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Donde Qt es la cantidad de fármaco liberada a un tiempo t, Q0 es la cantidad inicial de fármaco en el medio, y k1 es la constante de disolución de orden 1.

Los datos obtenidos se grafican como el logaritmo natural del porcentaje de fármaco disuelto contra el tiempo. Este modelo es adecuado para el análisis de fármacos solubles en agua contenidos en matrices porosas31,32.

3. Hixson-Crowell.

Este modelo expresa que la disolución de una partícula se realiza conforme a una perdida equivalente a la raíz cubica de su peso en un tiempo determinado, La ecuación 6 expresa esta relación.

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Donde M0 es la cantidad inicial de fármaco en la forma farmacéutica, Mt es la cantidad restante a un tiempo t, y k es una constante de proporcionalidad.

Para realizar el estudio de disolución bajo este modelo se debe realizar el grafico de la raíz cubica de la cantidad de fármaco contenida en la forma farmacéutica contra el tiempo. Este modelo es ideal para estudiar el proceso de disolución en tabletas que mantienen su forma original conforme se van desintegrando en el medio de disolución31’ 32.

4. Higuchi

Este modelo parte de los supuestos que: la concentración inicial de fármaco en la matriz es mayor en comparación a su solubilidad; la difusión sólo ocurre en una dimensión; las partículas del fármaco son mucho más pequeñas que el grosor del sistema; se considera nulo el hinchamiento del sistema; la difusión de fármaco es constante; y siempre se mantienen las condiciones sink. La ecuación simplificada que expresa este modelo se expresa en la ecuación 7.

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Donde Q es la cantidad de fármaco a tiempo t, Kh es la constante de disolución de Higuchi.

Los datos obtenidos se grafican como el porcentaje acumulado de fármaco disuelto, contra la raíz cuadrada del tiempo. Este modelo resulta útil para explicar la liberación de diferentes sistemas de liberación modificada tales como transdérmicos y sistemas matriciales con fármacos solubles31,32.

5 Weibull

Este modelo describe el proceso de disolución de cualquier tipo de forma farmacéutica. La ecuación de Weibull expresa la relación entre la fracción acumulada de fármaco en disolución a través del tiempo. La ecuación 8 representa el modelo propuesto por Weibull.

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Donde M es la cantidad de fármaco disuelto en función del tiempo t, M0 es la cantidad total de fármaco que será liberada, T es el tiempo de retardo de la liberación. El parámetro a describe la dependencia de la disolución respecto del tiempo; mientras que el parámetro b representa la progresión de la pendiente de la curva de disolución. La forma linealizada de la ecuación 8 se representa en la ecuación 9.

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Para realizar el estudio del proceso de disolución bajo este modelo se construye un gráfico del logaritmo base 10 del logaritmo natural de 1- m, contra el logaritmo base 10 del tiempo31’ 32.

6 Korsmeyer-Peppas

Este modelo es una relación matemática simple, la cual ayuda a determinar el mecanismo por el cual se libera un fármaco en un medio determinado. Esta relación se originó a partir del estudio de sistemas poliméricos. La ecuación 10 expresa la ecuación del modelo31’ 32

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Donde Mt / M» es la fracción de fármaco liberado a un tiempo t, k es la constante de liberación, y n es un exponente que se relaciona con el mecanismo mediante el cual se libera el fármaco. En la tabla 7 se expresa la relación entre los mecanismos y el valor del exponente.

Tabla 7: Relación de los exponentes del modelo de Korsmeyer-Peppas y los valores del exponente n31, 32

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4.0 HIPOTESIS

Si en un comprimido osmótico bicompartimental se incorpora el superdesintegrante crospovidona, entonces se reducirá el tiempo de la fase de latencia en la liberación constante del nifedipino.

5.0 OBJETIVO GENERAL

Analizar el efecto de la adición del superdisgregante crospovidona sobre el perfil de disolución del nifedipino en un comprimido osmótico bicompartimental

6.0 OBJETIVOS PARTICULARES

Evaluar el efecto de 3 diferentes concentraciones de crospovidona sobre el perfil de disolución del nifedipino.

Construir los atributos de calidad de cada formulación empleando las herramientas de “Quality by Design” (QbD)

7.0 METODOLOGIA

El trabajo experimental se llevó a cabo en el Laboratorio de Farmacotecnia (N-110) ubicado en el Edifico N, Unidad Interdisciplinaria de Docencia Investigación y Servicio (UIDIS) de la Universidad Autónoma Metropolitana Unidad Xochimilco

7.1 Materiales

Tabla 8: lista de materiales empleados

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7.2 Equipos

Tabla 9: lista de equipos empleados

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7.3 Análisis de materia prima con base a la FEUM 11a ed.

El análisis de la materia prima nifedipino se realizó bajo las directrices establecidas en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos en su 11a edición, realizándose las pruebas especificadas a continuación33:

7.3.1 Titulación en ácido acético glacial

Se pesaron 4 g de la materia prima de nifedipino en un matraz Erlenmeyer de 250 mL, se disolvieron en 160 mL de ácido acético glacial, se agregaron tres gotas del sistema indicador (SI) naftolbenzeína y se tituló con solución de ácido perclórico 0.1 M en ácido acético glacial, hasta vire de color verde.

Preparación de ácido perclórico en ácido acético glacial 0.1 N o 0.1 M: En un

matraz de 1000 mL, se mezclaron 8.5 mL de ácido perclórico con 500 mL de ácido acético glacial y 21 mL de anhídrido acético. Se dejó reposar 1 día para que se homogenizara el anhídrido acético.

Estandarización de la solución de ácido perclórico en ácido acético glacial 0.1

N ó 0.1 M: Se pesaron 700 mg de biftalato de potasio, previamente pulverizado y secado a 120 °C por 2 horas, se disolvieron posteriormente en ácido acético glacial en un matraz Erlenmeyer de 250 mL; se agregaron dos gotas del SI cristal violeta y se tituló con la solución de ácido perclórico, hasta que el violeta vira a verde esmeralda. Se calculó la normalidad considerando que cada 20.42 mg de biftalato de potasio son equivalentes a 1 mL de ácido perclórico 0.1 M.

7.3.2 Punto de fusión

Los puntos de fusión se obtuvieron en un equipo Fisher Johns. Se limpió perfectamente la platina del equipo y se colocaron aproximadamente 50 mg de materia prima de nifedipino. Se ajustó la lupa a la altura de los ojos para observar los cristales e iniciar el calentamiento, se tomó la lectura de las temperaturas en el termómetro del aparato, cuando se inició y finalizó la fusión del compuesto. Los puntos de fusión obtenidos fueron comparados con los reportados en la literatura bajo misma tècnica28.

7.3.3 Espectroscopia de Infrarrojo

El espectro infrarrojo de la materia prima de nifedipino se registró en una frecuencia de 4000-450 cm-1 en un espectrofotómetro IR BRUCKER TENSOR 27. Posteriormente se comparó con los espectros reportados en la literatura.

7.3.4 Espectroscopia de Ultravioleta Visible

Los espectros de absorción Ultravioleta-visible se compararon en la región de los 200 a los 800 nm, de una solución de materia prima de nifedipino contra una solución estándar de referencia de nifedipino, las regiones de máxima absorbancia deben de coincidir.

Solución estándar: Se preparó una solución de estándar de referencia de nifedipino en metanol a una concentración de 0.1 mg / mL

Solución muestra: En un matraz volumétrico de 10 mL se adicionaron 14 mg de materia prima de nifedipino, se añadieron 1 mL de cloroformo y se completó el aforo con metanol. Se tomó una alícuota de 1 mL de esta solución en un matraz volumétrico de 100 mL, y se llevó a la marca de aforo.

7.3.5 Valoración UV-Visible

El porcentaje de recobro obtenido se determinó de la comparación espectrofotométrica a 340 nm de 3 soluciones independientes de materia prima de nifedipino respecto de una solución de estándar de referencia. El coeficiente de variación entre los porcentajes de recobro no debe de ser mayor al 2 %28, 29, 33

Preparación de muestras de materia prima de nifedipino: Transferir 15 mg exactos de la materia prima de nifedipino a un matraz de 100 mL y adicionaron 10 mL de metanol, se agitó hasta alcanzar la completa solubilidad y aforó con metanol absoluto. Posteriormente se realizó una dilución 2:10 filtrando la muestra con acrodiscos de Nylon (Φ=0.45 μm y d=13 mm) y empleando como diluyente metanol absoluto, para alcanzar una concentración final de 30 μg/mL.

Preparación de la solución estándar de referencia de nifedipino: Se adicionó 15 mg exactos de estándar de referencia de nifedipino a un matraz de 100 mL y se agregaron 10 mL de metanol, se agitó hasta alcanzar la completa solubilidad y se completó el volumen con metanol absoluto. Posteriormente se realizó una dilución 2:10 filtrando la muestra con acrodiscos de Nylon (Φ=0.45 μm y d=13 mm) y empleando como diluyente metanol absoluto, para alcanzar una concentración final de 30 μg/mL.

7.4 Desarrollo de métodos analíticos para la cuantificación de nifedipino en COB y en medio de disolución

7.4.1 Validación del método analítico para cuantificar nifedipino (30 mg) en comprimido osmótico de liberación controlada

Las pruebas de exactitud, repetibilidad, precisión intermedia, linealidad, y especificidad se realizaron en base a lo especificado en la guía ICH Q2. El método debe cumplir con los criterios específicos de cada prueba para considerarse validado30.

Método Analítico

Preparación del estándar: En material de actinio o en condiciones de poca iluminación, se adicionó una cantidad equivalente a 15 mg de nifedipino en un matraz de 100 mL y se agregaron 10 mL de metanol, se agitó hasta alcanzar la completa disolución y se completó el aforo con metanol absoluto, en seguida se diluyó en proporción 2:10, la muestra se filtró con acrodiscos de Nylon (Φ=0.45 μm y d=13 mm) y empleando como diluyente metanol absoluto, para alcanzar una concentración final de 30 μg/mL.

Preparación de la muestra: Mediante mortero y pistilo se pulverizó una tableta hasta obtener una mezcla de polvo fino (durante este proceso la tableta se rompió formando pequeñas hojuelas difíciles de triturar). Posteriormente, se Transfirió el polvo a un matraz volumétrico ámbar de 100 mL y se adicionó 50 mL de metanol absoluto; en seguida se sonicó la suspensión formada por 20 min para después completar el aforo a 100 mL con metanol absoluto. Se tomaron 5 mL de la mezcla y se filtraron en acrodiscos de Nylon (Φ=0.45 μm y d=13 mm). Finalmente, se diluyó 1 mL del filtrado hasta un volumen final de 10 mL con metanol absoluto. El proceso se realizó en condiciones de poca iluminación

Técnica instrumental: Espectrofotometría UV-Visible a λ= 340 nm

Composición del placebo: la composición del placebo se enlista en la tabla 10

Tabla 10: Composición del placebo

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Criterios de validación acorde a la ICH Q2

Exactitud

La exactitud se evaluó mediante la preparación de 3 repeticiones del método analítico con 80, 100, y 120 % de la concentración de estudio (30 μg/mL). El recobro obtenido se determinó del análisis de placebos adicionados.

Especificidad

La respuesta del placebo en las diluciones de estudio se evaluó mediante un barrido espectrofotométrico en el intervalo de los 200 a los 800 nm, y se comparó contra la respuesta obtenida de un placebo.

Linealidad

La linealidad se evaluó en un intervalo de concentraciones del 60 al 120 % de la concentración total de trabajo (0.030 mg/mL), para ello se preparó una curva de calibración tanto para la materia prima como con el placebo cargado en base a lo indicado en la tabla 11.

La solución Stock se preparó disolviendo 15 mg de solución estándar de referencia de nifedipino en 10 mL de metanol y llevando a un volumen total de 100 mL con metanol

Tabla 11 Composición de las soluciones que conforman la curva de calibración para la prueba de linealidad (Cnc= concentración)

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Los límites de detección y cuantificación se calcularon en base a la ecuación 11 y 12 respectivamente

3.3 desviasión estándar

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Precisión

Repetibilidad:

La repetibilidad se evaluó mediante la preparación de 6 repeticiones individuales del método analítico con placebo cargado con SRef de nifedipino a una concentración de estudio del 100 % (30 μg / mL).

Precisión intermedia

La precisión intermedia se evaluó mediante el recobro de nifedipino de 3 placebos cargados con exactamente 30 mg de nifedipino, obtenido por dos analistas en dos días diferentes, evaluar los datos mediante la prueba estadística ANOVA de 1 factor.

7.4.2 Validación de la prueba de disolución para nifedipino (30 mg) en comprimido osmótico de liberación controlada.

Las pruebas de exactitud, repetibilidad, y linealidad se realizaron en base a lo especificado en la guía ICH Q2 30

Método Analítico

Solución estándar de nifedipino: En material de actinio o en condiciones de poca iluminación, se transfirió una cantidad equivalente a 15 mg de nifedipino a un matraz de 100 mL y se disolvieron en 10 mL de metanol, y se llevó al aforo con solución buffer de fosfatos pH 7.5 + 1.0 % lauril sulfato de sodio. Posteriormente se diluyo en proporción 2:10 empleando como diluyente buffer de fosfatos pH 7.5 y se filtró la muestra con acrodiscos de Nylon (tamaño de poro 0.45 μm y 13 mm de diámetro), para alcanzar una concentración final de 30 μg / mL; inmediatamente se toma la lectura de la solución en el espectrofotómetro UV a λ= 238 nm.

Medio de disolución (solución buffer de fosfatos pH 7.5 + 1.0 % lauril sulfato de sodio): En un matraz volumétrico de 1000 mL, se disolvieron 6 g de fosfato de sodio monobásico anhidro (o 6.85 g de fosfato de sodio monobásico monohidratado) con 500 mL de agua destilada, posteriormente se adicionaron 0.0409 L de hidróxido de sodio 1 M, se homogenizó la solución, y en seguida se adicionaron 10 g de lauril sulfato de sodio, la mezcla se agito suavemente intentando no generar espuma hasta su completa disolución, y se llevó al aforo con agua destilada.

Prueba de liberación: El aparato II (paletas) fue empleado a 100 rpm. Para la prueba se adicionaron exactamente 900 mL de medio de disolución al vaso del disolutor y se calentó a 37 °C; una vez alcanzada la temperatura de la prueba adicionaron las tabletas sujetas en el dispositivo de sumersión e inmediatamente se comenzó a cronometrar el tiempo de la prueba, simultáneamente se inició la agitación. La toma de muestras se realizó mediante la sustracción de alícuotas de 3 mL realizando la reposición del medio en la porción medio del vaso del disolutor Los vasos del disolutor se protegieron de la exposición a la luz directa.

Técnica instrumental: Espectrofotometría UV-Vis a λ= 238 nm

Criterios de Validación acorde a la ICH Q2

Exactitud

La exactitud se evaluó mediante la preparación de 3 repeticiones del método analítico con 80, 100, y 120 % de la concentración de estudio (30 μg/mL). El recobro obtenido se determinó del análisis de placebos adicionados.

Repetibilidad

La repetibilidad se evaluó mediante la preparación de 6 repeticiones individuales del método analítico con placebo cargado con SRef de nifedipino a una concentración de estudio del 100 % (30 μg / mL).

Linealidad

La linealidad se evaluó cubriendo un intervalo de concentraciones del 20 al 120 % de la concentración total de trabajo (0.030 mg/mL), para ello se prepararó una curva de calibración con el placebo cargado en base a lo indicado en la tabla 12.

Solución Stock de nifedipino para la prueba de linealidad: En condiciones de poca iluminación, se transfirió una cantidad equivalente a 300 mg de nifedipino a un matraz de 100 mL y llevó al aforo con metanol para alcanzar una concentración de 3 mg/mL.

Tabla 12: Composición de las soluciones que conforman la curva de calibración para la prueba de linealidad (Cnc=concentración)

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Los límites de detección y cuantificación se determinaron en base a la ecuación 11 y 12 respectivamente.

7.5 Fabricación de comprimidos osmóticos bicompartimentales

Los comprimidos osmóticos se prepararon mediante 5 formulaciones distintas en las cuales se incorporó el superdisgregante crospovidona en distintos porcentajes, tanto en la capa de fármaco como en la capa de empuje. Las distintas formulaciones se resumen en la tabla 13.

Tabla 13: Formulaciones propuestas en la elaboración de núcleos

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7.5.1 Proceso de compresión

Las mezclas se realizaron pesando los porcentajes indicados en la tabla 13 para cada capa de comprimido, empleando un mezclador de pantalón de 0.5 L de capacidad. La producción se ajustó a 100 comprimidos por formulación.

Para la capa de fármaco se pesaron 200 mg de mezcla y se compactó a 500 psi por 5 segundos en una matriz de 9 mm de diámetro, empleando un punzón inferior
cóncavo y un punzón superior plano. Sin expulsar la capa de fármaco se adicionaron 100 mg de capa de empuje a la matriz conteniendo la capa de fármaco, y se realizó la segunda compactación a 500 psi por 5 segundos empleando un punzón superior cóncavo. El diagrama de flujo del proceso se especifica en la figura 4

7.5.2 Proceso de recubrimiento

El proceso de recubrimiento se realizó en un bombo tradicional. Para ello se mezclaron tabletas placebo cilíndricas de 9 mm de diámetro con bordes biconvexos, con los comprimidos osmóticos bicompartimentales previamente fabricados, y se ajustó el peso de esta mezcla a 1 kg. Las condiciones del proceso se enlistan en la tabla 14.

Tabla 14: Parámetros para el proceso de recubrimiento pelicular

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La solución de recubrimiento se realizó empleando una mezcla de acetona y agua en proporción del 95:5 respectivamente y para formar la capa semipermeable se empleó el producto Opadry® CA (cuya composición es de acetato de celulosa en un 90 % y polietilenglicol 3500 en un 10 %). La mezcla de recubrimiento se preparó al 8 % en peso de Opadry® CA

La mezcla de agua acetona se sometió a condiciones de elevada agitación hasta formar un vórtice en el centro del líquido. El producto Opadry® CA se adicionó en el centro del vórtice de forma lenta, para evitar la formación de grumos en la solución. Una vez mezclado por completo, se agitó por 45 minutos.

El proceso de recubrimiento se llevó acabo empleando un bombo rotativo en combinación con una pistola de aspersión; la solución de recubrimiento se adiciono por atomización a la cama de tabletas en movimiento; debido a las bajas temperaturas del proceso no fue necesario realizar un precalentado del interior del bombo, sin embargo, debido a la alta concentración de acetona es necesario emplear una extracción de aire adecuada. Los parámetros del proceso se detallan en la tabla 14

7.5.3 Proceso de perforación

La perforación se realizó a través de la membrana semipermeable del comprimido osmótico bicompartimental justo en el centro de la capa de fármaco, empleando un taladro mecánico equipado con brocas de 0.5 mm.

7.6 Control de calidad de comprimidos osmóticos bicompartimentales.

El análisis de las pruebas de control de calidad de los comprimidos osmóticos bicompartimentales se realizó bajo las directrices establecidas en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos en su 11a edición, realizándose las pruebas especificadas a continuación33:

7.6.1 Dimensiones

Aleatoriamente 10 comprimidos no recubiertos de cada formulación fueron seleccionados, se midieron las dimensiones de altura y diámetro empleando un vernier digital.

7.6.2 Variación de peso

Aleatoriamente 10 comprimidos no recubiertos de cada formulación fueron seleccionados antes de recubrir y se pesaron en una balanza de precisión.

7.6.3 Resistencia a la fractura

Aleatoriamente 10 comprimidos no recubiertos de cada formulación fueron seleccionados antes de recubrir y se midió la resistencia diametral de las tabletas de las diferentes formulaciones.

7.6.4 Friabilidad

La prueba de friabilidad se realizó empleando 6 g de cada formulación en un medidor de friabilidad. Los comprimidos, pesados previamente, se colocaron en friabilizador con una velocidad de giro de 25 rpm durante 4 minutos. A continuación, se retiró el polvo de los comprimidos, se pesaron de nuevo y se calculó la pérdida de peso porcentual.

7.6.5 Valoración

Aleatoriamente fueron seleccionados 5 comprimidos fabricados, por cada formulación y procedió acorde al método analítico descrito en la pagina 27

7.6.6 Perfiles de liberación

El método de liberación se realizó extendiendo las observaciones hasta las 24 horas. Se tomaron muestras de 3 mL, y se repuso el volumen del medio. Las muestras se recolectaron a los 10, 20, y 30 minutos y a las, 1, 2, 4, 6, 8, 12, y 24 horas. El método analítico empleado se especifica en la página 31

Los resultados se analizan mediante el complemento Ddsolver para el programa Microsoft Excel® 2010 35

7.7 Efecto de membranas semipermeables con un aumento en peso de 30 mg

7.7.1 Factores necesarios para construir membranas semipermeables de 30 mg de aumento en peso

Para estudiar el efecto que tiene la disminución del grosor de la membrana semipermeable sobre comprimidos osmóticos bicompartimentales se procedió a realizar un análisis en base a las siguientes directrices:

1. Selección excipientes adecuados, los cuales generen una presión interior que pueda ser contenida por la membrana semipermeable.
2. Disminución en 50 % el grosor de la membrana semipermeable de las formulaciones originales.
3. Modulación la liberación de fármaco hasta alcanzar la máxima concentración en un mínimo de 12 horas.

7.7.2 Selección de excipientes adecuados que generen una presión interior en el comprimido que pueda ser contenida por la membrana semipermeable.

El estudio para determinar la capacidad de hinchamiento de distintos polímeros se realizó mediante la técnica de ganancia de peso; la cual se describe a continuación:

Capacidad de hinchamiento por ganancia de peso: se pesaron 100 mg de las sustancias de interés y se comprimieron en una matriz de 9 mm con punzones cóncavos a 500 psi por 5 segundos. A continuación, se colocó el comprimido en un plato de una caja Petri, se tomó el peso inicial y se adicionaron alrededor de 200 mL de agua destilada. Después de transcurrido el tiempo de estudio, se retiró el agua y se secó perfectamente el plato para así tomar el peso final. Cada tiempo se estudió por triplicado empleando un comprimido individual. Los polímeros estudiados son: Methocel K100M, Methocel K100LV, Methocel K4M, Methocel K15M, Polyox coagulant y Polyox WSR N-80. Las observaciones se realizaron a las 2, 4, 6, 8, y 12 horas38. Se calculó la ganancia de peso en base a la ecuación 13

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7.7.3 Obtención de membranas semipermeables de 30 mg en peso

La técnica de recubrimiento por inmersión (Dip coating) se empleó en esta etapa; consistió en sumergir el comprimido sujetado por unas tenazas de acero inoxidable cuyas puntas de contacto son de aproximadamente 1 mm de diámetro39, 40.

La sumersión del comprimido se realizó en 100 mL de solución de Opadry® CA al 3.9 % ocupando como solvente acetona / agua en proporción 95:5, para después dejarse secar a temperatura ambiente. Este proceso se repitió 10 veces aproximadamente o hasta que el comprimido deseado adquiriera una ganancia en peso de 30 mg.

7.7.4 Modulación de la liberación de fármaco

En base a los resultados de hinchamiento se seleccionaron como polímeros de empuje el HPMC K100LV y HPMC K100M, en la capa de fármaco se utilizó el Polyox WSR N-80 y HPMC K4M y K15M con el objetivo de controlar la liberación del fármaco18, para ello se analizaron las formulaciones presentadas en la tabla 15 y se observó el tiempo que tarda en salir la capa de empuje por el orificio de liberación al estar sumergido bajo 250 mL de agua destilada.

Tabla 15 Formulaciones con HPMC como capa de empuje

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*Las celdas blancas indican las combinaciones empleadas para determinar el tiempo que tarda en liberarse la capa de empuje. Todos los comprimidos se prepararon con una capa semipermeable cuyo peso promedio fue de 30 mg

8.0 RESULTADOS Y DISCUSION

8.1 Análisis de materia prima

Los resultados obtenidos de las pruebas farmacopeicas correspondientes a la pureza e identidad de la materia prima etiquetada como nifedipino lote 181MP/12 se muestran en la tabla 16. Los resultados indican que la sustancia corresponde con las características de nifedipino y que se encuentra dentro de los parámetros idóneos de pureza.

Tabla 16: Resultados de las pruebas de nifedipino 181MO/12.

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De acuerdo con los resultados observados en la tabla 14, se concluye que la materia prima con número de lote 181MP/12, corresponde al fármaco nifedipino con una pureza aproximada de 100.25 % y con un contenido de humedad de 0.13 %, se encuentra dentro de los límites de calidad necesarios para realizar un trabajo experimental adecuado.

8.1.1 Titulación con ácido perclórico

La titulación se realizó por duplicado, especificando en la tabla 17 las características de la muestra y los resultados obtenidos. El gasto promedio obtenido en la valoración fue de 0.105 mL por gramo de nifedipino, y la especificación famacopeica indica que el gasto debe de ser no mayor a 0.12 mL por gramo de nifedipino.

Tabla 17: Muestras y resultados obtenidos durante la titulación de ácido perclórico

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8.1.2 Espectroscopia de infrarrojo

El espectro de infrarrojo obtenido se muestra en la figura 5

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Figura 5: Espectro de infrarrojo de una muestra de nifedipino lote 181MP/12

En el Espectro IR de nifedipino 181MP/12 se muestran las bandas características correspondietes al estiramiento NH a los 3331 cm-1, la señal de CH aromático a los 3102 cm-1, la señal de CH alifático a los 2931 cm-1 ,la señal del grupo ester a los1670 cm-1, y las señales correspondientes al grupo NO2 a los 1574, 1530, y 1433 cm-1. Dichas señales también son perceptibles en el Sref de nifedipino 13048128

8.1.3 Espectroscopia de UV-Visible

El espectro UV-visible de una muestra de nifedipino lote 181MP/12, se comparó contra el estándar de referencia de la misma sustancia (SRef FEUM lote: 130481). En la figura 6 se muestran los gráficos de los espectros obtenidos. Tanto para la sustancia de referencia como para la sustancia de prueba los máximos de absorción se encontraron a los 238 y 340 nm, siendo laprimer señallamasintensa

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Figura 6: (A) Espectro de absorción UV-Visible de nifedipino lote 181MP/12 y (B) Espectro de
absorción de SRef de nifedipino Lote: 130481

8.1.4 Valoración UV-Visible

La valoración se realizó por triplicado, comparando la absorbancia a 340 nm de una muestra de materia prima de nifedipino lote 181MP/12 contra la absorbancia de una cantidad conocida de estándar de referencia (SRef FEUM lote 130481). En la tabla 18 se muestran los resultados obtenidos para la prueba.

Tabla 18: Resultados de la valoración

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Como se especifica en la metodología, se realizaron dos métodos analíticos independientes, el primero determina la cantidad de nifedipino en comprimidos osmóticos bicompartimentales, mientras que el segundo determina concentraciones variables de nifedipino en un medio dado, en este caso se utilizó una solución buffer de fosfatos 0.5 M y un pH= 7.5 ± 0.1. En el método de valoración se evaluó una concentración determinada de nifedipino extraído de 5 comprimidos osmóticos bicompartimentales en 250 mL de metanol absoluto. Dado que se obtuvieron resultados dentro de los límites establecidos en la guía internacional ICH Q2 r1 para las pruebas de exactitud, precisión y linealidad, se consideró que el método es confiable para determinar la cantidad de nifedipino contenido en los comprimidos osmóticos bicompartimentales fabricados bajo las formulaciones especificadas.

Por otra parte, se realizó la validación del método de disolución, encontrando una linealidad en el intervalo del 20 al 120 % de la concentración de nifedipino. Para el método se utilizó la longitud de onda de máxima absorbancia del fármaco ^max= 238 nm), sin embargo, el límite de cuantificación se obtuvo alrededor del 2% de la concentración de estudio. Por otra parte, acorde con los resultados pesentados en la sección 8.3 se concluyó que el método es preciso y exacto, acorde a los requerimientos de la guía ICH Q2 r1.

8.2 Validación del método analítico para determinar nifedipino (30 mg) en comprimidos osmóticos bicompartimentales

Exactitud

La exactitud se probó ejecutando el método analítico con 80, 100, y 120 % de la concentración de estudio (30 μg / mL). Los resultados finales se analizan mediante la prueba estadística t-student, realizada en el programa IBM SPSS statistics V.22. No se observa diferencia estadísticamente significativa entre las medias prácticas obtenidas y las medias teóricas propuestas. En la Tabla 19 se presentan los resultados; mientras que en la tabla 20 se muestran los resultados del análisis estadístico.

Especificidad

La especificidad se evaluó mediante la lectura espectrofotométrica en la región del UV-Visible abarcando las longitudes de onda que van desde los 200 hasta los 800 nm, tanto de una muestra de la matriz sin analito, como de una matriz con analito a una concentración de 30 μg / mL; en la figura 7 se puede observar un gráfico que esquematiza las distintas absorbancias de dichas muestras; para la matriz con analito se observan los máximos picos de absorbancia a 238, y 338 nm, dichas bandas corresponden a las bandas de absorción del nifedipino.

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Figura 7: Prueba de especificidad.

Tabla 19: Resultados de la prueba de exactitud

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Tabla 20: Resultados de la prueba estadística t-Student para la prueba de exactitud

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Linealidad

La linealidad fue estudiada en un intervalo de concentraciones del 60 al 120 % de la concentración total de trabajo (0.030 mg/mL), por lo que se preparó una curva de calibración espectrofotométrica en base a lo indicado en la tabla 11

Los resultados obtenidos para linealidad se muestran en la tabla 21, mientras que en la figura 8 se presenta el gráfico de regresión con su respectivo coeficiente de correlación (r2), y la ecuación del modelo. Se obtuvo una desviación vertical de 0.008. En base a estos resultados se determinó que el método analítico es lineal en la concentración de estudio

Tabla 21: Resultados de la prueba de linealidad

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Figura 8: Representación gráfica de la linealidad

Los límites de detección, y cuantificación se determinaron mediante las ecuaciones 11 y 12 respectivamente, obteniéndose un valor de 1.82 μg/mL para el límite de detección y de 5.52 μg/mL para el límite de cuantificación

Precisión

Repetibilidad:

Durante la prueba de repetibilidad se prepararon 6 repeticiones individuales del método analítico con materia prima de nifedipino de pureza conocida a una concentración de estudio del 100 % (30 μg/mL). Dado que el coeficiente de variación es menor al 2%, se considera que el método es preciso. Los resultados se muestran en la tabla 22.

Tabla 22: Resultados de la prueba de precisión

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Precisión intermedia

La precisión intermedia del método fue determinada mediante la evaluación del recobro de nifedipino de 3 placebos cargados con exactamente 30 mg de nifedipino, obtenido por dos analistas en dos días diferentes; al evaluar los datos mediante la prueba estadística análisis de varianza de 1 factor, se concluye que no existe diferencia significativa entre los resultados obtenidos por cada analista; los resultados se muestran en la tabla 23, mientras que los resultados de la prueba ANOVA de un factor se muestran en la tabla 24

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Tabla 23: Resultados de la prueba de Precisión intermedia

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Tabla 24: Análisis de Varianza del recobro entre analistas

8.3 Validación de la prueba de disolución

Exactitud

No existe diferencia significativa entre las medias teóricas y prácticas al ser analizadas por la prueba t-student. Los resultados se muestran en las tablas 25 y 26:

Tabla 25: Resultados de la prueba de exactitud

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Tabla 26: Resultados de la prueba t-student aplicada al recobro obtenido en la prueba de disolución

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Repetibilidad

Dado que el CV es menor al 2 %, se considera que el método es repetible. Los resultados se muestran en la tabla 27

Tabla 27: Resultados de la prueba de repetibilidad para la disolución de nifedipino.

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Linealidad del método

Se obtiene un coeficiente de correlación r2 igual a 0.9991, por lo que se considera el método lineal. En la figura 9, se presenta el gráfico obtenido para la linealidad junto con la ecuación de dicha gráfica. Por otra parte, en la tabla 28 se presentan los datos del gráfico, así como el límite de detección y cuantificación del método.

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Figura 9: Curva de regresión ajustada. Se indica la ecuación y el valor de r2

Tabla 28: Resultados de la prueba de linealidad para la disolución

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8.4 Fabricación de comprimidos osmóticos bicompartimentales.

Los pesos reales con los cuales se realizaron las compresiones de los 100 núcleos de las 5 formulaciones se especifican en la tabla 29, así mismo se muestran los rendimientos obtenidos para la producción de los núcleos.

Tabla 29: Pesos reales de materia prima y rendimientos de la fabricación

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*Los rendimientos se calculan en base a la cantidad real de núcleos obtenidos

Los comprimidos fabricados mostraron buenos rendimientos, en todos los casos superiores al 90 % además, de una buena resistencia mecánica ya que, la friabilidad en todas las formulaciones resultó ser nula (0%), demostrando ser óptimas para el proceso de recubrimiento en bombo convencional. En cuanto a sus dimensiones mostraron un diámetro de 9.0848 ± 0.02794 mm y una altura 4.5932 ± 0.06320 mm. Por otra parte, su dureza fue de 20.03 ± 1.30364 kg y un peso promedio de 303.1120 ± 2.58272 mg.

8.4.1 Proceso de recubrimiento de película

Durante el proceso de recubrimiento, el principal inconveniente fue que el polímero de la suspensión realizada con Opadry® CA bloqueaba el mecanismo de la pistola de recubrimiento, debido en mayor medida a la continua evaporación del disolvente, por lo que se procedió en etapas para completar el recubrimiento de los núcleos. Entre cada etapa se realizó una limpieza profunda del mecanismo de la pistola de aspersión. Mediante este procedimiento se obtuvieron rendimientos aceptables, de 94.0 % en la primera etapa, y de 88.04 % en la segunda etapa. En la tabla 30 se especifican los resultados obtenidos para cada etapa

Tabla 30: Cantidad de materiales para el proceso de recubrimiento en bombo convencional

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8.5 Control de calidad de comprimidos osmóticos bicompartimentales

8.5.1 Pruebas Físicas.

Los resultados derivados de las pruebas de resistencia a la fractura, dimensiones, y variación de peso se muestran en la tabla 30. Se observa que los resultados son homogéneos entorno a su media y desviación estándar.

8.5.2 Friabilidad

Los núcleos preparados tienen una alta resistencia al estrés mecánico, ya que el resultado de friabilidad para las formulaciones preparadas resultó ser del 0 % en cada caso.

Tabla 31: resultados estadísticos para las pruebas físicas

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8.5.3 Valoración

Los resultados de la valoración obtenidos muestran un contenido variable entre las 5 formulaciones, ubicándose en el intervalo de 86.44 a 101.53 %, dicha variación puede ser mejorada al estudiar los mecanismos de mezclado de los materiales involucrados, sin embrago, las concentraciones obtenidas se encuentran dentro de los limites farmacopeicos adecuados, así mismo el trabajo en estos intervalos de contenido no representa una problemática para el objetivo de este trabajo. Los resultados individuales de cada formulación se muestran en la tabla 32.

Tabla 32: Resultados individuales de la valoración de cada formulación

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8.5.4 Perfiles de disolución

Los perfiles de disolución obtenidos se resumen en la tabla 33, mientras que en la figura 10 se muestra el gráfico de las medias ± 1 desviación estándar obtenidas para cada formulación, así mismo se muestran los datos obtenidos para el producto comercial Adalat Oros® 30 mg, y el límite de cuantificación del método.

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Figura 10: gráfica de los perfiles de disolución de las diferentes formulaciones

Tabla 33: Fracciones de dosis de nifedipino liberado

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Así mismo, se realizaron las comparaciones de los perfiles obtenidos mediante el factor de similitud f2, calculado a través del complemento ddisolver para Microsoft Excel 2010®. Se obtiene f2 en comparación de las formulaciones respecto de la formulación 1 (la cual no contiene el superdisgregante) y respecto del producto Adalat Oros® 30 mg (Tablas 34 y 35).

Tabla 34: Factor de similitud respecto de la formulación 1

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Tabla 35: Factor de similitud respecto de Adalat Oros® 30 mg

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Finalmente se ajustaron los datos obtenidos en el intervalo de 2 a 12 horas a una cinética de liberación de orden cero (dicho intervalo exhibe en el gráfico de liberación de nifedipino una tendencia lineal para cada formulación estudiada) ,. Los resultados del modelo se especifican en la tabla 36.

Como se observó en la figura 10, la adición de crospovidona en diferentes concentraciones tanto en la capa de fármaco como en la capa de empuje, produjo liberaciones de nifedipino similares a los distintos tiempos observados. Los resultados presentados en la tabla 35 indican el factor de similitud (f2) respecto del producto comercial Adalat Oros® 30 mg; para las 5 formulaciones estudiadas, y en todos los casos no se observó diferencia entre los distintos perfiles de liberación y el producto de referencia, sin embargo, la formulación 2 es la que presenta un mayor factor de similitud.

Así mismo, en la tabla 34 se muestran los factores de similitud (f2) calculados respecto de la formulación 1, la cual no incluyó crospovidona, obteniéndose que, la formulación 2 es la que presenta menor similitud.

Tabla 36: Resultados del ajuste de los perfiles de disolución a una cinética de orden cero

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Tlag representa el tiempo de retardo en horas y k0 la velocidad de liberación en %

Los perfiles de liberación se ajustan a un modelo de orden cero en el intervalo de las 2 a las 12 horas, dichos resultados se muestran en la tabla 36, así mismo muestran un buen ajuste ya que los distintos valores obtenidos para el coeficiente de determinación (R2) en cada caso se encuentran en un intervalo de 0.9475 a 0.9992. Por lo que las medias de los tiempos de latencia calculados para cada caso van de 1.17 horas, (Adalat Oros® 30 mg(, hasta 1.67 horas (formulación 1). Dichos parámetros concuerdan con lo reportado en la literatura científica18’ 24, por otra parte se observa concordancia respecto del perfil de liberación del medicamento Adalat Oros® 30 mg45 siendo característico del producto tener una fase de retardo entre 1 y 2 horas.

8.5.4.1 Análisis Estadístico de los perfiles de disolución

Los datos de las constantes de liberación de nifedipino se analizaron mediante un análisis de varianza de un factor, siendo la formulación el factor mediante el cual se agrupan los datos obtenidos; en seguida se realizó la prueba de Tukey para determinar entre cuales grupos se obtiene una media estadísticamente diferente36. Dichos resultados se resumen en la tabla 37 y 38 respectivamente. Todos los datos se analizaron mediante el programa estadístico IBM SPSS Statistics v.22

Tabla 37: Análisis de varianza de un factor de las constantes de liberación de nifedipino

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La tabla 37 indica que existe diferencia estadísticamente significativa para la velocidad de liberación de fármaco, en el conjunto de las formulaciones probadas, por lo que es importante contrastar las formulaciones que son diferentes estadísticamente, respecto de la formulación 1 la cual no contenía nuestro factor de estudio (concentración de crospovidona); para ello se propone la prueba estadística de Dunnet, la cual presenta una buena sensibilidad para demostrar si existe significancia estadística entre las diferencias de las medias de grupos individuales respecto de un grupo control.

Tabla 38: Resultados de la prueba de Dunnett aplicada a las medias de las constantes de liberación de nifedipino

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*. La diferencia de las medias es significativa a nivel de p=0.05 a. la prueba t de Dunnett toma un grupo como control y compara los otros contra dicho control

La tabla 38 muestra que existe diferencia estadísticamente significativa para la tasa de liberación de fármaco entre la formulación que incluye crospovidona en la capa de fármaco (formulación 2) respecto de la formulación control la cual no incluyo dicho superdisgregante, así mismo se obtiene que incluir crospovidona en la capa de empuje o en ambas capas del comprimido bicompartimental no incrementa ni retarda la tasa de liberación de fármaco respecto de la formulación 1 (control)

La figura 11 contrasta las medias de las constantes de liberación (K0 %/h) las cuales indican la tasa a la que el fármaco es expulsado del interior del comprimido. Se observó que éstas son mayores para las formulaciones 2 y 5, y los resultados obtenidos en la tabla 37 indican que existe diferencia estadísticamente significativa, por otra parte, tras realizar la prueba de Dunnett, (tabla 38) se observó diferencia estadísticamente significativa entre las constantes de liberación obtenidas para la formulación con crospovidona en la capa de fármaco respecto de la formulación sin crospovidona, observándose una mayor tasa de liberación de nifedipino en la formulación 2; lo cual puede deberse a que el superdisgregante genera una rápida distribución del medio de disolución entrante a través de la estructura del óxido de polietileno de 200 kD, la cual presenta unas características de baja viscosidad y alta solubilidad, en contraste al incorporar el superdisgregante en la capa de empuje (formulación 3) no se observa dicho efecto probablemente a que el óxido de polietileno de 6000 kD sufre una hidratación constante e independiente, debido a que su elevada viscosidad dificulta la acción del superdisgregante crospovidona; respecto del fenómeno observado en la formulación 4 (crospovidona en capa de fármaco, y capa de empuje), puede deberse al empleo de una menor proporción de óxido de polietileno de 6000 kD en la capa de empuje; sin embargo para comprobar dichas afirmaciones es importante ampliar el diseño experimental respecto, y realizar perfiles de captación de agua de las mezclas de óxido de polietileno de 6000 kDa y crospovidona

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Figura 11: Medias de las constantes de liberación de nifedipino en cada formulación

Tabla 39 Análisis de varianza de las medias de los tiempos de latencia de las distintas aciones fabricadas

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Los resultados de la tabla 39 no muestran diferencia estadísticamente significativa entre los tiempos de latencia de las formulaciones propuestas. Dado que el método analítico posee su límite de cuantificación próximo a las etapas iniciales de la liberación de nifedipino (primeras 2 horas) es difícil establecer con precisión el momento exacto en el que este inicia, y dado que los datos calculados bajo el modelo de orden cero no muestran diferencia significativa se establece que la adición del superdisgregante crospovidona no contribuye a acelerar el inicio de la liberación de nifedipino.

La estructura molecular de la crospovidona corresponde con una red polimérica porosa con un alto grado de inter cruzamiento la cual la hace un polímero con alta capacidad hinchable, y con una baja resistencia a la penetración de agua41·42’ 43. Debido a estas características es empleado como superdisgregante en formas farmacéuticas orales de liberación inmediata. Sin embargo, en un comprimido osmótico bicompartimental se espera que aumente la capacidad de humectación del núcleo y que permita una rápida penetración de líquido hacia el interior. Acorde con la literatura uno de los factores que mayormente influye sobre la liberación del fármaco en comprimidos osmóticos bicompartimentales, es el peso molecular del polímero empleado en la capa de fármaco para modular la viscosidad de la suspensión expulsada hacia el exterior; así mismo la adición de HPMC de distintos pesos moleculares suele reducir la velocidad de liberación en una proporción similar a la observada cuando se varia el óxido de polietileno de 200 kDa por uno de peso molecular alrededor de 300 kDa en la capa de fármaco18. El HPMC presenta una estructura polimérica sin entrecruzamiento y libre de poros, resultando en una capacidad hinchable menor, y una resistencia mayor a la penetración de agua, por lo que se espera que su contraparte, una estructura molecular con un alto grado de entrecruzamiento, altamente porosa (como lo es la crospovidona) acelere la velocidad de liberación41, 42, sin embargo bajo las concentraciones de estudio propuestas no se evidencia dicho efecto sobre las velocidades de liberación de nifedipino.

8.6 Efecto de la disminución del grosor de la membrana semipermeable

8.6.1 Selección excipientes adecuados, los cuales generen una presión interior que pueda ser contenida por la membrana semipermeable.

Por otra parte, el tiempo de latencia de los comprimidos osmóticos bicompartimentales puede ser atribuido a dos factores principales; el primero es el tiempo que tarda en penetrar el medio de disolución por la membrana semipermeable (grosor y composiion de la membrana) y el segundo se encuentra en la homogénea humectación de los componentes del núcleo (peso molecular, viscosidad, y solubilidad del fármaco)17, 18. La membrana resulta ser el regulador de la entrada de agua hacia el interior, por lo que su espesor y su composición determinan la velocidad de flujo del medio de disolución hacia el comprimido interno17. Al reducir el grosor de la membrana semipermeable, se aumenta la velocidad de liberación de fármaco. Si el espesor de la membrana se reduce a la mitad en las formulaciones originales, esta es incapaz de resistir la presión generada por la capa de empuje constituida en su mayoría por Polyox Coagulant. Por lo que se debe buscar una alternativa que produzca una presión tolerable por la membrana semipermeable. Para ello se estudió la capacidad hinchable a través de la técnica de captación de agua de distintos grados de HPMC, y óxidos de polietileno de alto y bajo peso molecular, dichos resultados se observan en la gráfica 12. Los resultados de la prueba de hinchamiento mediante la técnica de ganancia de peso se muestran en la figura 12. Se observó que el Polyox Coagulant presenta la mayor capacidad de hinchamiento, mientras que la capacidad de hinchamiento de los HPMC K4M, K15M, y K100 M son similares en el intervalo de las 2 a las 8 horas38.

Por otra parte el HPMC K100LV, presentó la menor capacidad hinchable de los HPMC estudiados. El Polyox WSR N- 80 comienza a disolverse alrededor de las 3 horas, encontrándose en disolución totalmente después de 4 horas.

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Figura 12: Perfil de hinchamiento de diferentes HPMC y Polyox, los resultados se obtuvieron mediante la técnica de ganancia en peso

Se seleccionaron los HPMC K 100 M y K 100 LV como componentes principales de la capa de empuje ya que son los que menor presión interna generan manteniendo así la integridad de la membrana semipermeable.

8.6.2 Obtención de membranas semipermeables de 30 mg en peso

En la segunda etapa de formulación, el recubrimiento se realizó mediante la técnica de recubrimiento por inmersion ya que nos permitió ahorrar material y recursos a nivel laboratorio. La figura 13 muestra el aumento en peso (mg) de los comprimidos al ser sumergidos en distintas sucesiones en una solución de Opadry® CA al 4 %. Se observó que el aumento promedio por sumersión es alrededor de 3 mg (aumento unitario medio).

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Figura 13: Ganancia en peso durante distintas sumersiones en el proceso de recubrimiento pelicular

En la tabla 40 se especifica la composición de la dispersion de recubrimiento empleada.

Tabla 40: Dispersión para el proceso de recubrimiento por sumersión

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8.6.3 Modulación de la liberación de fármaco hasta alcanzar la máxima concentración en un mínimo de 12 horas.

En la decisión de las formulaciones finales se probaron distintas combinaciones de HPMC K100M, y K100LV en la capa de empuje, así mismo se probaron distintos HPMC en la capa de fármaco en combinación con Polyox WSR N-80, con el objetivo de modular la liberación de fármaco a un máximo de 12 horas. Los resultados se observan en la tabla 41, siendo la mejor combinación HPMC K 100 M en la capa de empuje, y HPMC K 15 M en la capa de fármaco; el retardo en la liberación puede atribuirse al aumento de la viscosidad en dicha capa. Un factor importante que permite modular la liberación de fármaco es el peso molecular del polímero empleado en la capa de fármaco, obteniéndose resultados equiparables al incrementar el peso molecular del óxido de polietileno en dicha capa y al adicionar concentraciones entre 3 y 7 % de HPMC 18. La formulación final de los comprimidos elaborados se resume en la tabla 42.

Tabla 41: Tiempos de liberación de la capa de empuje bajo distintos HPMC en la capa de fármaco

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**Se observa que la liberación se detiene en este tiempo, sin embargo, en el interior del comprimido osmótico bicompartimental quedaba una fracción de la capa de fármaco

8.6.4 Formulaciones finales 6 y 7

La formulación final se especifica en la tabla 42. Se produjeron 25 comprimidos de cada una de las mismas, mediante la compresión a 500 psi por 5 segundos en una matriz de 9 mm de diámetro, como se especifica en la figura 4.

Tabla 42: Composición de comprimidos osmóticos con membranas semipermeables de 30 mg

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8.6.4.1 Control de calidad de las formulaciones 6 y 7 Pruebas físicas de formulaciones 6 y 7

Los resultados derivados de las pruebas de resistencia a la fractura, dimensiones, y variación de peso se muestran en la tabla 43. Se observa que los resultados son homogéneos entorno a su media y desviación estándar.

Tabla 43: Resultados estadísticos para las pruebas físicas y mecánicas (F6 y F7)

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Valoración formulaciones 6 y 7.

Se obtuvo una media de 91.50 ± 5.78 % para el contenido de las 5 formulaciones. Los resultados individuales de cada formulación se muestran en la tabla 44.

Tabla 44: Resultados individuales de la valoración de cada formulación

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8.6.4.2 Perfiles de disolución de las formulaciones 6 y 7

Los perfiles de disolución obtenidos se resumen en la tabla 45, mientras que en la figura 14 se grafican las medias ± 1 desviación estándar obtenidos para las formulaciones 6 y 7, así mismo en la figura 14, se muestran los datos obtenidos para el producto comercial Adalat Oros® 30 mg.

Tabla 45: Fracciones de dosis de nifedipino liberado formulaciones 6 y 7

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Figura 14: Perfiles de disolución de las formulaciones 6 y 7

Los perfiles de disolución obtenidos de las formulaciones 6 y 7 se ilustran en la figura 14, donde se observa que conservaban la linealidad en el lapso de 0 a 5 horas, para después cambiar drásticamente la pendiente de la liberación, siendo más lenta en el intervalo de las 6 a las 12 horas. Por otra parte, no se observó la expulsión total de la capa de fármaco en el punto de las 12 horas, ya que dicha capa se encontraba inaccesible al orificio de liberación por impedimento de la capa de empuje. Para garantizar la expulsión total de la capa de fármaco es necesario tener un balance adecuado entre las capacidades de hinchamiento y la viscosidad de los polímeros constituyentes tanto de la capa de fármaco, como de la capa de empuje; así pues como representa la figura12 al emplear un HPMC de mayor peso molecular en la capa de fármaco respecto al empleado en la capa de empuje, se generara un efecto que desencadene una disminución en la liberación de fármaco, sin embargo la presión ejercida por ambas capas desencadena que la capa de empuje desplace a la capa de fármaco del medio circundante al orificio de liberación impidiendo la expulsión completa de dicha capa1, 18.

Dado que las velocidades de liberación son mucho mayores en las formulaciones 6 y 7, el factor de similitud respecto del medicamento Adalat Oros® 30 mg, se encuentran por debajo del límite de aceptación. Por otra parte los parámetros calculados a través del modelo de orden cero, mostraron tiempos de latencia menores cuya media es de 0.25 h. Mientras que las constantes de liberación
presentan una media de 14.67 %/h, un aumento de alrededor de 263 % respecto de la formulación 1. Por lo tanto al disminuir en 50 % la membrana semipermeable se obtiene un aumento 2 veces mayor respecto de la liberación de fármaco 18 24.

En la Tabla 46 se muestra el factor de similitud calculado para la formulación conteniendo 5 % de crospovidona respecto de la formulación sin crospovidona y respecto de Adalat® Oros 30 mg. No se observa similitud respecto del fármaco de referencia ya que el disminuir la membrana semipermeable en un 50 % incremento drásticamente la velocidad a la que se libera el nifedipino 18 24 45

Tabla 46: Factor de similitud de la formulación F7

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El modelo de cinética de liberación de orden cero con tiempo de retardo fue empleado para determinar la constante de liberación y el tiempo de retardo asociado a las formulaciones 6 y 7, los resultados se muestran en la tabla 47

Tabla 47: Tiempos de latencia y constantes de liberación de las formulaciones 6 y 7

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*Tlag representa el tiempo de retardo en horas, y K0 la constante de liberación en %/h

8.6.4.3 Análisis estadístico de los perfiles de liberación de las formulaciones 6 y 7

Los parámetros de la constante de liberación y tiempo de retardo obtenidos mediante el modelo de orden cero se analizaron mediante la prueba estadística análisis de varianza de un factor para determinar si las medias obtenidas de dichos parámetros son estadísticamente significativas. La tabla 48 presenta los resultados de dicha prueba para las constantes de liberación y tiempos de retardo de las formulaciones 1, 6 y 7; se obtuvo significancia estadística. Derivado del análisis de varianza se realizó la prueba de Tukey para determinar los grupos en los que se encuentra la diferencia estadística. Dichos resultados se presentan en la tabla 49.

Tabla 48: ANOVA para las constantes de liberación y los tiempos de retardo de las formulaciones 1, 6 y7.

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Tabla 49: Resultados de la prueba de Tukey para las variables constante de liberación y tiempo de retardo entre las formulaciones 1, 6 y 7

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Se observó que existe diferencia estadísticamente significativa entre las formulaciones 6 y 7 respecto de la formulación 1, siendo los tiempos de latencia comparativamente menores en las primeras, así mismo dichas formulaciones demostraron tener una mayor velocidad de liberación de fármaco.

El diseño de comprimidos osmóticos bicompartimentales está ampliamente relacionado con el balance de 4 factores específicos, los cuales son el tipo de polímero de la capa de fármaco, el espesor de la membrana semipermeable, el agente osmótico empleado, y el área superficial del comprimido18, 24; sin embargo, el tamaño del orificio de liberación, ha demostrado ser una variable a considerar durante el diseño de este tipo de tecnologías. Así mismo la naturaleza polimérica y capacidad de hinchamiento de la capa de empuje también juega un papel importante que impactó tanto en los tiempos de latencia como en la velocidad de liberación, por lo que se debe tener una capacidad de hinchamiento adecuada, de tal manera que esta sea menor en la capa de fármaco respecto de la capa de empuje para alcanzar los requerimientos terapéuticos necesarios para los comprimidos osmóticos bicompartimentales.

9.0 CONCLUSIONES

1. La incorporación de crospovidona en un intervalo del 5 al 10 % de contenido no disminuyó el tiempo de latencia en la liberación de nifedipino de comprimidos osmóticos bicompartimentales
2. La inclusión de un 5 % de crospovidona en la capa de fármaco, en la capa de empuje, o en ambas capas, no disminuyó el tiempo de latencia en la disolución de comprimidos osmóticos bicompartimentales
3. La inclusión de un 5 % de crospovidona en la capa de fármaco aumenta la tasa de liberación de nifedipino en comprimidos osmóticos bicompartimentales.
4. Las formulaciones 1 a 5 fueron similares respecto al medicamento Adalat Oros® 30 mg siendo la formulación 2 la que mayor similitud presentó.
5. Las membranas semipermeables de Opadry CA de 30 mg en peso, producen una fase de retardo de alrededor de 0.25 h (aproximadamente 15 minutos).
6. Las membranas semipermeables de Opadry CA de 30 mg de aumento en peso, produjeron una liberación rápida de fármaco, la cual fue de alrededor de 14.67 %/h
7. El espesor de la membrana, la capacidad de hinchamiento de la capa de fármaco, y la capa de empuje, fueron factores cuyo balance determinó la tasa de liberación y el tiempo de retardo en los comprimidos osmóticos bicompartimentales.

10.0 BIBLIOGRAFIA

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