Fibrodisplasia Osificante Progresiva

Tabla de contenido

DEDICTORIA

RESUMEN

ABSTRACT

INTRODUCCIÓN

Marco teórico
Descubrimiento del Gen
Proteínas morfogénicas óseas (BMP)
Desarrollo de la enfermedad
Osificación ósea endocondral
Complicaciones de las osificaciones
Tratamiento
Investigación clínica
Palovaroteno
Regeneron lumina-1 Trial
Consideraciones a tener en cuenta en la vida cotidiana para las personas con FOP
Calidad y esperanza de vida

Diagnóstico
Dificultad en el diagnostico
Síntomas y consecuencias de un mal diagnostico
Pruebas genéticas
Estudios complementarios:
Presentación de casos
CASO: Katina Pavletich Heisig
CASO FOP y embarazo

CONCLUSIÓN

BIBLIOGRAFIA

Datos del método

DEDICTORIA.

Dedico este trabajo en primer lugar a mi familia y amigos de la vida, especialmente a mi hermana Martina y a mi mamá, que me apoyaron, en todo este trayecto. También, a mis compañeros de ruta en esta carrera, que siempre me alientan a no bajar los brazos, a los profesores que me sirvieron de guía, que me impulsaron a superarme y así ser cada día mas libre. A Katina, una persona que conocí por este trabajo y que su frase “sin límites y sin barreras” la vive y eso es digno de admiración y profundo respeto. Y por ultimo quiero dedicárselo a mi ahijado, el ser mas especial en mi vida, por el que vale la pena tratar de hacer la diferencia en el mundo.

RESUMEN.

La fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) es una enfermedad poco frecuente, afecta a 1:2.000.000 de personas, se estima que hay 3600 casos en el mundo. Se trata de un error genético que lo que produce es la osificación del tejido conectivo. Su modo de herencia es autosómica dominante aunque en la mayoría de los casos se trata de una mutación de novo, ya que los pacientes con FOP no suelen tener hijos. No tiene cura y es de difícil diagnóstico.

ABSTRACT

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) is a rare disease, affecting 1: 2,000,000 people, it is estimated that there are 3600 cases in the world. It is a genetic error that what is produced is the ossification of the connective tissue. Its mode of inheritance is autosomal dominant, although in most cases it is a de novo mutation, since patients with FOP do not usually have children. It has no cure and is difficult to diagnose.

INTRODUCCIÓN

La fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) es una enfermedad poco frecuente. Este tipo de enfermedades son llamadas así ya que afectan a un número reducido de la población, en Argentina la ley existente establece el límite de 1:2000 personas afectadas.

La FOP afecta a 1:200000 personas, no distingue entre sexo o raza, es autosómica dominante, puede ser hereditaria (ocurre en el 5% de los casos) aunque en la mayoría se debe a una mutación de novo (95%). Esto se debe a que es muy raro que una persona con FOP tenga hijos. Debido a la rareza de la enfermedad las personas que la padecen tardan en ser diagnosticadas y a veces son sometidas a prácticas contraproducentes para ellas. A medida que avanza la enfermedad las personas que la padecen son cada vez menos independientes debido a que los músculos, ligamentos y tendones se osifican. Esto también trae complicaciones al sistema respiratorio, circulatorio, digestivo. Cuanto antes se llegue a su diagnóstico se le podrá garantizar una mayor calidad de vida al paciente.

Marco teórico

La FOP es una enfermedad congénita, que se debe a una mutación en el gen ACVR1, que codifica para un receptor de proteínas morfogénicas óseas tipo 1: activin receptor IA/activin-like kinase-2 (ACVR1/ALK2), que se localiza en el cromosoma 2. La mutación clásica que se da en este gen (90% de los casos) es de sustitución con ganancia de función, se reemplaza una base “G” (guanina) por una A (adenina), lo que causa una sustitución del nucleótido arginina por histidina en el codón 206. Esto hace que el gen se encuentre activo de manera permanente y que la vía de señalización BMP se encuentre hiperactiva lo que causa la condrogénesis y la osteogénesis heterotópicas.

Lo que ocurre normalmente es que las BMPs se unen al receptor ACVR1, que induce una cascada de eventos que llevan a la formación del hueso y a su crecimiento. La Activina A interacciona con el receptor bloqueando la unión con la proteína morfogenica del hueso y asi inactiva su efecto y regula el volumen del crecimiento óseo. Cuando este gen esta mutado, la capacidad de la interacción receptor- activina A se ve modificada, lo que provoca que no se pueda bloquear el proceso. Y no solo eso sino que el receptor responde a ella provocando la exacerbación de condrogénesis y posteriormente la osificación. Este mecanismo de acción se vio en ratones adultos con el Gen ACVR1 modificado. Esto también da una idea de porque los brotes se desencadenan en situaciones de traumas, en estas la activina se ve aumentada.

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Fuente: Estructura molecular de la activina A. Imagen: Protein Data Base- 2ARV, visualizada con Qute Mol ( http://qutemol.sourceforge.net ).

Descubrimiento del Gen.

El descubrimiento del gen se dio en el año 2006, tras investigar durante quince años el ligamiento genético y el secuenciamiento del ADN en familias multigeneracionales con FOP. El financiamiento correspondió en un 80 porciento por las familias de los pacientes FOP.

Esto ayudo a entender mejor como se desarrolla la enfermedad, a tener pruebas diagnosticas genéticas y a investigar nuevas curas y tratamientos.

Proteínas morfogénicas óseas (BMP)

Las BMP son glicoproteínas que pertenecen a la superfamilia de TGF-B, entre sus principales funciones se encuentran:

- Regulación de la división celular.
- Regulación de la apoptosis.
- Regulación de la migración y diferenciación celular.
- Son importantes en la condrogénesis, osteogénesis y revascularización.

Desarrollo de la enfermedad.

El desarrollo de la enfermedad puede estar dada de manera natural, se manifiesta con periodos activos y con otros de latencia de duración indeterminada, o como respuesta a traumatismos físicos. En ambos casos, el proceso en el cual el tejido conectivo se convierte en hueso es episódico, aparece como consecuencia de lo que se conocen como brotes (nombre queque reciben los síntomas de FOP cuando se encuentran en actividad). Las causas de los mismos no se saben con precisión ya que pueden provenir de un traumatismo o espontáneamente. El primer síntoma es la inflamación, la hinchazón del tejido, enrojecimiento en el lugar, algunos pacientes pueden presentar fiebre. Y todo esto da como resultado molestias y dolor. En el sitio que se desencadena el brote aparecen leucocitos (células del sistema inmune), lo que en el caso de un traumatismo normal estas células absorberían las células heridas y repararían la zona, pero en el paciente con FOP no solo hacen esto sino que atacan células sanas, provocando la necrosis de fibras musculares. Debido a esto arriban células pluripotenciales que se dividen e invaden el lugar dañado, y en vez de generar musculo, se convierten en cartílago y se empieza con la formación ósea. No solo es afectado el musculo, sino también tendones, fascia, aponeurosis y ligamentos. La duración de los síntomas pueden durar 6 a 8 semanas pero dependerá de la zona afectada, el estimulo que lo desencadene y el sistema inmune.

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Fuente: elaboración propia.

No todos los brotes terminan con el proceso completo. Las primeras regiones en ser afectadas son: la región dorsal, axial, craneal y las proximales del cuerpo. Luego las afectadas son la parte ventral, apendicular, caudal y las regiones distales. Los músculos esqueléticos: diafragma, la lengua y los músculos extra oculares, el musculo cardiaco y el liso no se osifican.

Hay brotes que son llamados de urgencia, esto se debe a que deben ser tratados inmediatamente. Estos son los de la mandíbula, ya que es considerado una amenaza potencial para la vida, ya que una osificación en ese lugar no permitiría la alimentación como también podría obstruir las vías respiratorias. Y los síntomas en la cadera y otras articulaciones grandes, ya que afectarían la movilidad de la persona.

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Fuente: http://fundacionfop.org.ar/sintomas/

Osificación ósea endocondral.

La osificación heterotópica sigue patrones iguales a la formación del hueso endocondral normal. De hecho no se distingue el hueso normal del anormal, excepto por su ubicación. El tejido óseo se define como un tejido conectivo especial, en donde su matriz extracelular está mineralizada. Su formación comienza con la proliferación y la acumulación de las células mesenquimáticas en el sitio donde se desarrollara el futuro hueso. Bajo la influencia de factores de crecimiento fibroblásticos (FGF) y las proteínas morfogénicas óseas (BMP), se diferencian en condroblastos y producen matriz cartilaginosa. Cuando esta rodea completamente a las células formadoras de cartílago, estas se denominan condrocitos.

Los condrocitos aumentan de tamaño, la matriz cartilaginosa se reabsorbe y forman placas de cartílagos. Las células hipertróficas comienzan sintetizar fosfatasa alcalina y la matriz empieza a calcificarse. Cundo logra hacerlo, esta impide la difusión de las sustancias nutritivas y causa la apoptosis de los condrocitos. Vasos invaden la zona y con estos llegan las células osteoprogenitoras que se convierte en osteoblastos y empiezan a sintetizar y secretar el tejido óseo (osteoide). De esta manera el molde de cartílago es reemplazado por hueso.

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Fuente: elaboración propia.

Complicaciones de las osificaciones.

Además de reducir la movilidad, las osificaciones suelen traer problemas en donde se van a ver afectados otros órganos. Estos son:

- Dolores agudos debido a los traumatismos o recaidas espontaneas.
- Dolores Crónicos: se pueden deber a posturas inadecuadas y a que el hueso extra puede presionar nervios.
- Pérdida de audición: esto se debe a la osificación de las articulaciones de los huesecillos del oído medio (martillo, yunque y estribo)
- Problemas en el sistema respiratorio: las personas con FOP suelen tener una malformación congénita de las articulaciones que conectan las costillas con las vértebras en la columna vertebral. Esto provoca rigidez en el tórax, lo que puede disminuir la capacidad pulmonar. También se pueden ver afectados los músculos que se encuentran en la caja torácica lo que agravaría la situación. La disminución en la función respiratoria hace que las personas con FOP sean propensas a neumonías u otras infecciones respiratorias. Es de suma importancia mejorar la respiración y en el caso de adquirir algún tipo de enfermedad respiratoria debe ser tratada agresivamente y de inmediato.
- Cálculos renales: los pacientes tienen una prevalencia de dos veces más de presentarlos que la población general. Estos se podría deber a la inmovilidad que causa FOP sumado a la alta tasa de producción de nuevo hueso sumado a la eliminación del existente para remodelarse.
- Dolores de cabeza: estos se pueden deber a la rigidez, por osificación de los músculos del cuello.
- Ulceras por presión: estas son consecuencias la presión que realiza el hueso adicional sobre la piel, lo que provoca la lesión de la misma.

Tratamiento.

La enfermedad no tiene cura. Lo más importante es la prevención de brotes, esto se hace evitando traumatismos, cirugías innecesarias, vacunas o inyecciones intramusculares. Pero hay veces que esto es inevitable o que los brotes aparecen de manera esporádica sin una causa puntual, cuando esto ocurre se trata a las personas con algunos medicamentos que tienen como finalidad controlar el desarrollo del brote.

Estos son:

Corticoides (prednisona): se emplea por su acción antiinflamatoria, ya que reducen la liberación de sustancias que ayudan a la inflamación y evita la llegada de linfocitos al lugar, de esta manera reduce el edema tisular. Se debe tomar en el momento en que se produzca un traumatismo, antes de que se empiece a desencadenar el brote o dentro de las 24hs del comienzo del mismo, se suministra en altas dosis por ciclos de 4 a 5 días. Luego debe suspenderse la toma debido a que tomar corticoides por largo tiempo trae efectos secundarios graves.

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