Die vom Myxobakterium Sorangium cellulosum So ce399 im Sekundärmetabolismus produzierten Noricumazole A und B weisen bemerkenswerte biologische Aktivitäten auf. Noricumazol A konnte als starker Ionenkanal-Inhibitor des spannungssensitiven Natriumkanals Nav1.7 identifiziert werden und besitzt zudem die Fähigkeit zur Stabilisierung und Inhibierung des oligomeren Kaliumkanals (KcsA). Desweiteren zeichnet sich Noricumazol A durch seine antivirale Aktivität gegenüber dem Hepatitis-C-Virus (HCV) aus. In der vorliegenden Dissertation konnte, aufbauend auf bisherigen Studien, die Strukturaufklärung von Noricumazol A durch eine erfolgreiche Fragment- und Totalsynthese abgeschlossen werden. Das zur Synthese des Westfragments erforderliche hochfunktionalisierte aromatische System wurde durch drei aufeinanderfolgende
organometallische Reaktionen aufgebaut. Als Schlüsselschritt wurde dazu eine ortho-Lithiierung mit anschließender nukleophiler Öffnung eines Epoxids realisiert. Das nach Laktonisierung erhaltene Fragment konnte nach Abgleich der Konfiguration mit Erfolg in einer Zink-vermittelten Addition mit dem zweiten Hauptfragment gekuppelt und zum Naturstoff umgesetzt werden.
Der zweite Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Totalsynthese von Noricumazol A-Derivaten, um Studien zu Struktur-Aktivitäts-Beziehungen einzuleiten. Dazu wurden unter Berücksichtigung erhaltener Nebenprodukte bemerkenswerte 20 Derivate durch diverse Leitstruktur-Variationen erzeugt. Die Substitution des Oxazols durch eine Thiazol-Einheit, sowie die Acylierung der freien Hydroxygruppen an C3 und C11 lieferten Derivate mit einer optimierten, beeindruckenden antiviralen Aktivität im nanomolaren Bereich.
Im dritten Abschnitt wird die Totalsynthese von Noricumazol B beschrieben. Da weder die Konfiguration der Verbindung, noch die Identität der Furanose-Einheit bekannt waren, erfolgte die Synthese analog der von Noricumazol A. Neben Schutzgruppen-Manipulationen konnte als Schlüsselschritt eine Glykosydierung mittels der HELFERICH-Variante der KOENIGS-KNORR-Reaktion angewandt und nach Abschluss der Totalsynthese die Identität der Glykosyl-Einheit erfolgreich als α-D-Arabinosid identifiziert werden.
Inhaltsverzeichnis
1 Abkürzungen und Vorbemerkungen
1.1 Abkürzungen
1.2 Vorbemerkungen
2 Einleitung
2.1 Infektionskrankheiten
2.1.1 Viren
2.1.2 Hepatitis-C-Virus
2.1.3 Virostatika
2.2 Noricumazole
2.2.1 Isolierung und Konstitutionsbestimmung
2.2.2 Biologische Aktivität
2.2.3 Postulierte Biosynthese
3 Problemstellung und Zielsetzung
3.1 Konfigurationsbestimmung und Totalsynthese von Noricumazol A (11)
3.2 Synthese von Noricumazol A-Derivaten
3.3 Konfigurationsbestimmung und Totalsynthese von Noricumazol B (12)
4 Beschreibung und Diskussion der Ergebnisse
4.1 Konfigurationsbestimmung und Totalsynthese von Noricumazol A (11)
4.1.1 Vorarbeiten zur Konfigurationsbestimmung
4.1.2 Retrosynthese
4.1.3 Synthese des Ostfragments 30
4.1.4 Synthese des Westfragments 31
4.1.5 Abschluss der Totalsynthese
4.1.6 Konfigurationsbestimmung
4.2 Synthese von Noricumazol A-Derivaten
4.2.1 Stereochemische Variation an C11
4.2.2 Stereochemische Variation an C9
4.2.3 Variationen der aliphatischen Seitenkette an C4
4.2.4 Variation der Oxazol-Einheit
4.2.5 Variationen im Bereich C11 bis C13
4.2.6 Konfigurationsbestimmung
4.3 Konfigurationsbestimmung und Totalsynthese von Noricumazol B (12)
4.3.1 Retrosynthese
4.3.2 Synthese des Ostfragments 171
4.3.3 Abschluss der Totalsynthese
4.3.4 Konfigurationsbestimmung
4.4 Biologische Aktivitäten
5 Zusammenfassung und Ausblick
5.1 Zusammenfassung
5.2 Ausblick
6 Experimenteller Teil
6.1 Allgemeine Hinweise
6.2 Darstellung der Reagenzien und Ausgangsverbindungen
6.3 Darstellung der Verbindungen
6.3.1 Vorstudien zur Westfragmentsynthese
6.3.2 Noricumazol A (11) und 11-epi-Noricumazol A (11b)
6.3.3 9-epi-Noricumazol A (110a) und 9,11-bis-epi-Noricumazol A (110b)
6.3.4 25-nor-Noricumazol A (111a) und 11-epi-25-nor-Noricumazol A (111b)
6.3.5 Hydroxyisochromanon (112a) und 11-epi-Hydroxyisochromanon (112b)
6.3.6 Methoxyisochromanon (113a) und 11-epi-Methoxyisochromanon (113b)
6.3.7 11-Desoxy-Noricumazol A (136)
6.3.8 12,13-Dihydro-Noricumazol A (138)
6.3.9 Thia-Noricumazol A (130a) und 11-epi-Thia-Noricumazol A (130b)
6.3.10 Noricumazol B (12)
Zielsetzung & Themen
Die vorliegende Arbeit zielt primär auf die Totalsynthese und die vollständige Aufklärung der absoluten Stereochemie des Naturstoffs Noricumazol A ab. Zudem sollen Derivate zur Untersuchung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR) synthetisiert und die Synthese auf Noricumazol B ausgeweitet werden, um dessen Struktur und Konfiguration durch einen totalsynthetischen Vergleich zu bestätigen.
- Totalsynthese von Noricumazol A, B und deren Derivaten
- Strukturaufklärung durch chemische Synthese und spektroskopische Methoden
- Untersuchung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen hinsichtlich antiviraler Aktivität und Ionenkanal-Inhibierung
- Entwicklung konvergenter und modularer Synthesestrategien
- Biologische Evaluierung der synthetisierten Verbindungen
Auszug aus dem Buch
4.1.2.1 Retrosynthetische Hauptschnitte
Noricumazol A (11) wurde retrosynthetisch in die zwei Hauptfragmente 30 und 31 geteilt (Schema 7). Zur Kupplung beider Fragmente sollte eine Übergangsmetall-vermittelte Addition des Ostfragments 30 an Aldehyd 31 realisiert werden. Als asymmetrische Kupplungsvarianten sollten Chrom(II)-vermittelte Reaktionen, wie die NOZAKI-HIYAMA-KISHI-Kupplung in Frage kommen. Auch denkbar wäre die Verwendung Zink-vermittelter Kupplungen unter Einsatz chiraler Liganden.
Zusammenfassung der Kapitel
1 Abkürzungen und Vorbemerkungen: Zusammenstellung der in der Arbeit verwendeten Fachabkürzungen und Erläuterungen zur Nummerierung und Stereochemiedarstellung der Moleküle.
2 Einleitung: Übersicht über Infektionskrankheiten, Viren und spezifisch Hepatitis C sowie die Bedeutung von Naturstoffen, insbesondere Myxobakterien, als Quelle für pharmazeutische Leitstrukturen.
3 Problemstellung und Zielsetzung: Festlegung der Ziele: Totalsynthese und Konfigurationsbestimmung von Noricumazol A, Synthese von Derivaten für SAR-Studien sowie Totalsynthese und Konfigurationsbestimmung von Noricumazol B.
4 Beschreibung und Diskussion der Ergebnisse: Detaillierte Darstellung der durchgeführten Synthesearbeiten, beginnend mit Noricumazol A über die Derivatsynthesen bis hin zu Noricumazol B und den biologischen Testreihen.
5 Zusammenfassung und Ausblick: Zusammenfassender Überblick über die erreichten Syntheseziele und Ausblick auf zukünftige Modifikationen zur Optimierung der biologischen Aktivität.
6 Experimenteller Teil: Ausführliche Beschreibung der verwendeten allgemeinen Arbeitsmethoden sowie der Synthesevorschriften aller dargestellten Verbindungen.
Schlüsselwörter
Totalsynthese, Strukturaufklärung, Noricumazol, Myxobakterien, Sorangium cellulosum, ortho-Lithiierung, Zink-vermittelte Addition, Ionenkanal-Inhibierung, Hepatitis-C-Virus, SAR-Studien, Naturstoff-Synthese
Häufig gestellte Fragen
Worum geht es in dieser Arbeit grundsätzlich?
Die Arbeit befasst sich mit der Totalsynthese, der Aufklärung der absoluten Stereochemie und der biologischen Untersuchung des aus Myxobakterien isolierten Naturstoffs Noricumazol A sowie dessen Derivaten und Noricumazol B.
Welche sind die zentralen Themenfelder?
Die zentralen Themen sind die Naturstoffchemie, die Entwicklung effizienter Syntheserouten, die Bestimmung absoluter Konfigurationen mittels NMR/CD-Spektroskopie und die Evaluierung der biologischen Wirkung, speziell gegen das Hepatitis-C-Virus und Ionenkanäle.
Was ist das primäre Ziel der Arbeit?
Das primäre Ziel ist der erfolgreiche totalsynthetische Zugang zu Noricumazol A zur endgültigen Bestätigung seiner absoluten Stereochemie sowie die Synthese einer Derivat-Bibliothek zur Untersuchung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen.
Welche wissenschaftlichen Methoden werden verwendet?
Neben klassischen organisch-synthetischen Methoden wie ortho-Lithiierung, Epoxidöffnungen und Übergangsmetall-katalysierten Kupplungen (z.B. Nozaki-Hiyama-Kishi) werden NMR-spektroskopische Daten, CD-Spektren und biochemische Assays für die Strukturaufklärung und Wirkungsanalyse eingesetzt.
Was wird im Hauptteil behandelt?
Der Hauptteil gliedert sich in die Konfigurationsbestimmung und Totalsynthese von Noricumazol A, die stereochemische Variation für Derivate sowie die Totalsynthese von Noricumazol B, gefolgt von einer detaillierten Diskussion der biologischen Testresultate.
Welche Schlüsselwörter charakterisieren die Arbeit?
Die wichtigsten Begriffe sind Totalsynthese, Strukturaufklärung, Noricumazol A/B, ortho-Lithiierung, Ionenkanal-Inhibierung und Hepatitis-C-Virus.
Welche Rolle spielt Noricumazol A als Leitstruktur?
Noricumazol A dient als Basis, an der durch gezielte chemische Derivatisierung (z.B. Substitution der Oxazol-Einheit durch Thiazol oder Acylierungen) optimierte Wirkstoffe für antivirale Anwendungen und Ionenkanal-Studien entwickelt werden.
Warum war die Totalsynthese von Noricumazol B besonders herausfordernd?
Bei Noricumazol B waren zu Beginn weder die Konfiguration der Verbindung noch die Identität der Zucker-Einheit (Furanose) bekannt, was aufwendige Totalsynthese- und Vergleichsstrategien zur Identifizierung der α-D-Arabinosid-Einheit erforderte.
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- Jenny Barbier (Author), 2013, Totalsynthese und Strukturaufklärung von Noricumazol A, B und Derivaten, Munich, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/434945
