Revisión de los Trastornos del Espectro Psicótico, sus características genéticas y función de las neurexinas

Tabla de contenido

1. Introducción.

2. Psicosis: Concepto.

3. Psicosis: Diagnóstico.
a. Evolución del diagnóstico de Psicosis.
i. Kraepelin y la demencia precoz.
ii. Bleuler y el grupo de las Esquizofrenias.
iii. La influencia de la investigación.
iv. Los sistemas diagnósticos oficiales.
b. Diagnóstico diferencial de los Trastornos Psicóticos.
i. Según examen psicopatológico.
ii. Según su curso.
iii. Criterios diagnósticos de los Trastornos Psicóticos.
c. Epidemiología de la Esquizofrenia
i. Incidencia de la Esquizofrenia
ii. Prevalencia de la Esquizofrenia.
iii. Datos epidemiológicos de los Primeros Episodios Psicóticos.
d. Impacto socio-económico de la Esquizofrenia.
i. Coste económico.
ii. Coste social.
e. Etiopatogenia.
i. Factores de riesgo de la Esquizofrenia.
ii. Neuroquímica de la Esquizofrenia.
iii. Bases genéticas de la Esquizofrenia.
iv. Fenotipos alternativos y endofenotipos de la Esquizofrenia.

4. Análisis genético en la esquizofrenia. Herramientas moleculares.
a. Estudios citogenéticos.
b. Estudios de asociación genómica completa.
c. Estudios de ligamiento.
d. Estudios de asociación de los genes candidatos.

5. Epigenética y esquizofrenia.
a. Chips de ADN.
b. Proteómica.

6. La neurona. Concepto.

7. La sinapsis.
a. Concepto.
b. Estructura.
c. Funcionalidad.

8. Las neurexinas.
a. Concepto.
b. Estructura.
c. Expresión.

9. Las neurogilinas. Ligandos de las neurexinas.

10. Complejo neurexina/neurogilina transináptico. Estructura.

11. Neurexinas. Función.

12. Posible relación entre las Neurexinas y los Trastornos del espectro psicótico (TEP).

REFERENCIAS

TESAURO

ACE: Abordaje Clínico de la Esquizofrenia.

ADN: Ácido desoxirribonucleico, es un ácido nucleico que contiene las instrucciones genéticas usadas en el desarrollo y funcionamiento de todos los organismos vivos conocido, y es responsable de su transmisión hereditaria.

Agonista: Sustancia que es capaz de unirse a un receptor celular y provocar una acción determinada en la célula generalmente similar a la producida por una sustancia fisiológica.

Alelo: Cada una de las formas alternativas que puede tener un mismo gen que se diferencian en su secuencia y que se puede manifestar en modificaciones concretas de la función de ese gen.

Aneuploidía: Ausencia o exceso de cromosomas.

Antagonista: Tipo de ligando que bloquean la unión de un agonista a una molécula de receptor, inhibiendo la señal producida por un acoplamiento receptor-agonista.

APA: Asociación americana de psiquiatría (American Psychiatric Association).

Área promotora: Región de ADN que controla la iniciación de la transcripción de una determinada porción del ADN a ARN.

Área codificante o exón: Región de un gen que no es separada durante el proceso de corte y empalme y, por tanto, se mantienen en el ARN mensajero maduro. Contiene la información para producir la proteína codificada en el gen.

Área no codificante o intrón: Fragmento de ADN que está presente en un gen pero que no codifica ningún fragmento de la proteína. Los intrones son eliminados en el proceso de maduración del ARN.

ARNm: Ácido ribonucleico que trasnfiere el código genético, determina el orden en que se unirán los aminoácidos de una proteína y actúa como plantilla o patrón para la síntesis de dicha proteína.

CDCV: enfermedad común/variante común (common disease/common variant).

CDRV enfermedad común/variante rara (common disease/rare variant).

CIE: Clasificación Internacional de Enfermedades.

Citogenética: Campo de la genética que comprende el estudio de la estructura, función y comportamiento de los cromosomas.

CNV: Variaciones en el número de copias (copy number variants).

Cromosoma: Cada una de las estructuras altamente organizadas, formadas por ADN y proteínas, que contiene la mayor parte de la información genética de un individuo.

Chips de ADN: Superficie sólida a la cual se une una colección de fragmentos de ADN y se usan para analizar la expresión diferencial de genes, y se monitorean de manera simultánea los niveles de miles de ellos.

Deleciones: Pérdida de un fragmento de ADN de un cromosoma.

Dopamina: Neurotransmisor.

DSM: Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales.

Duplicación: Repetición de un fragmento de cromosoma a continuación del fragmento original.

Endofenotipo: O fenotipos intermedio, son rasgos objetivos, hereditarios, cuantitativos presumidos para representar el riesgo genético para los trastornos poligénicos en los niveles más manejables biológicamente frente a los fenotipos clínicos.

Esquizotipia: Continuum de características de la personalidad y experiencias relacionadas con la psicosis y, en particular, con la esquizofrenia.

Esquizotaxia: Síndrome caracterizado por alteraciones neuropsicológicas y síntomas negativos, que podría detectarse en familiares de pacientes esquizofrénicos.

Estudios GWAS: estudios de asociación del genoma completo.

Fenotipo: Expresión del genotipo en función de un determinado ambiente. Es cualquier característica o rasgo observable de un organismo, como su morfología, desarrollo, propiedades bioquímicas, fisiología y comportamiento.

GABA: Neurotransmisor inhibidor.

Gen: Unidad de información en un locus de Ácido desoxirribonucleico (ADN) que codifica un producto funcional, o Ácido ribonucleico (ARN) o proteínas y es la unidad de herencia molecular.

Genoma: Conjunto de genes contenidos en los cromosomas, lo que puede interpretarse como la totalidad de la información genética que posee un organismo o una especie en particular.

Glutamato: Neurotransmisor excitatorio.

Haplotipo: Combinación de alelos de diferentes loci de un cromosoma que son transmitidos juntos. Un haplotipo puede ser un locus, varios loci, o un cromosoma entero dependiendo del número de eventos de recombinación que han ocurrido entre un conjunto dado de loci.

Heterocigosidad: Medida de la variación genética de una población respecto a un locus.

Inserción: Mutación que implica la adición de material genético.

Inversiones: Cambio estructural por el cual un segmento cromosómico cambia de sentido dentro del propio cromosoma con relación a una secuencia considerada como típica.

Líquido cefalorraquideo (LCR): Líquido que baña el encéfalo y la médula espinal.

Loci cromosómico: Plural de locus.

Locus cromosómico: Una posición fija en un cromosoma, como la posición de un gen o de un marcador (marcador genético).

MAF: Frecuencia del alelo menos común. Consiste en la frecuencia del alelo menos común en un determinado locus, dentro de una población. También puede definirse como la frecuencia del segundo alelo más frecuente, en el caso de tener dos o más alelos para ese locus concreto.

Neurexina: Proteína que expresa el gen NRXN1.

OMS: Organización Mundial de la Salud.

Ondas P50 y P300: Potencial evocado que puede ser registrado mediante electroencefalografía.

OR: Odds ratio, razón de oportunidades o razón de probabilidades, es una medida estadística que se define como la posibilidad de que una condición de salud o enfermedad se presente en un grupo de población frente al riesgo de que ocurra en otro.

PAS: Cuestionario de Evaluación de la Personalidad (Personality Assessment Schedule).

Pleiotropía: Fenómeno por el cual un sólo gen es responsable de efectos fenotípicos o caracteres distintos y no relacionados.

Polimorfismo: Son los múltiples alelos de un gen entre una población, normalmente expresados como diferentes fenotipos.

Preeclampsia: Estado patológico de la mujer en el embarazo que se caracteriza por hipertensión arterial, edemas, presencia de proteínas en la orina y aumento excesivo de peso; puede preceder a una eclampsia.

Prolapso del cordón umbilical: Salida del cordón por el canal del parto antes del feto.

Proteoma: Es la totalidad de proteínas expresadas en una célula particular bajo condiciones de medioambiente y etapa de desarrollo (o ciclo celular) específicas.

Prueba del equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE): Principio que establece que la composición genética de una población permanece en equilibrio mientras no actúe la selección natural ni ningún otro factor y no se produzca ninguna mutación.

PSE: Exploración del estado actual (Present State Examination).

Psicoticismo: Dimensión sobre la vulnerabilidad a conductas impulsivas, agresivas o de baja empatía.

Puntuación LOD: Logaritmo de las probabilidades de que dos genes o loci se encuentren ligados y, por lo tanto, se heredan unidos con más frecuencia de lo habitual.

Ratones knockout (KO): Modificados genéticamente para que uno o más de sus genes estén inactivados mediante una técnica llamada gene knockout.

RDoC: Modelo de Criterios de Dominios de Investigación.

Receptores D: Receptores dopaminérgicos.

Receptores NMDA: Receptores de glutamato.

Serotonina: Neurotransmisor.

Síntomas negativos: Aquellos que nos indican un empobrecimiento de la personalidad del paciente principalmente en su estado anímico y en sus relaciones sociales.

Síntomas positivos: Rasgos que aparecen “nuevos” o “añadidos” en el individuo como resultado del trastorno y que normalmente no se observan en las personas sanas. Estos pueden ser las alucinaciones, delirios, pensamientos desorganizados o nerviosismo.

Sistema colinérgico: Sistema nervioso en el que la acetilcolina es el principal neurotransmisor.

SNP: Polimorfismos puntuales (single nucleotide polymorphism).

TEA: Trastornos del espectro autista.

TDT: Prueba de transmisión del desequilibrio (Transmission Disequilibrium Test).

TEP: Trastornos del espectro psicótico.

Test de Apgar: Examen clínico que se realiza al recién nacido después del parto, en donde el pediatra, neonatólogo, matron/a o enfermero/a certificado/a realiza una prueba en la que se valoran cinco parámetros para obtener una primera valoración simple (macroscópica), y clínica sobre el estado general del neonato después del parto.

Translocaciones: Desplazamiento de un segmento de un cromosoma a un nuevo lugar en el genoma.

Trisomías: Existencia de un cromosoma extra en un organismo diploide (número doble de cromosomas), es decir, en vez de un par homólogo de cromosomas es un triplete.

1. Introducción.

En el presente trabajo se abordará la posible relación entre las variantes del gen NRXN1 y los trastornos del espectro psicótico. Para ello, iniciaremos el proyecto valorando en qué consiste la psicosis, la importancia y el alcance que llega a tener, a qué se debe esta forma de enfermar y qué papel tiene la genética. Posteriormente, indagaremos en la neurona, la sinapsis y las neurexinas (proteínas que expresa el gen NRXN1), y cómo están involucradas en el funcionamiento cerebral.

2. Psicosis: Concepto.

El término de psicosis se utiliza de forma genérica en psiquiatría y psicología para referirse a un estado mental descrito como una escisión o pérdida de contacto con la realidad. Las psicosis constituyen un trastorno cualitativo de la personalidad, global y, por lo general, grave. Su aparición implica, a menudo, una ruptura en la continuidad biográfica del paciente. Sin embargo, el concepto de psicosis no responde a una realidad homogénea. Con frecuencia se define por oposición al concepto de neurosis, que se caracteriza por tener conciencia de enfermedad y por reconocer sus síntomas. Por el contrario, se debe considerar que el enfermo con psicosis no tiene conciencia de su enfermedad y/o no efectúa una crítica de ella (Sadock, 2015). Según el American PsychiatricGlossary de la American Psychiatric Association (APA), el término psicótico implica, a grandes rasgos, un deterioro del sentido de la realidad. Las personas con un deterioro importante del sentido de la realidad valoran incorrectamente la exactitud de sus percepciones e ideas, y hacen inferencias incorrectas sobre la realidad externa, incluso frente a evidencias contrarias. Por lo tanto, el término psicótico no se aplica a distorsiones menores de la realidad que conciernen a asuntos de juicio relativo. Otro uso del término psicosis, basado en conceptos psicoanalíticos, especifica el grado de regresión del yo como criterio de enfermedad psicótica. Como consecuencia de estos significados múltiples, el término ha perdido su precisión en la práctica clínica y en la investigación actual (Johns, 2001).

Para definir el diagnóstico de psicosis, es necesario analizar múltiples parámetros del examen psicopatológico (conciencia, psicomotricidad, afecto, atención, concentración y memoria, inteligencia, curso del pensamiento, sensopercepción), como así mismo, la evolución y formas del curso del cuadro clínico. Dentro de los síntomas

característicos de las psicosis, se implican una amplia gama de disfunciones cognitivas y emocionales incluidas la percepción, el pensamiento inferencial, el lenguaje y la comunicación, la organización comportamental, la afectividad, la fluidez y productividad del pensamiento y del habla, la capacidad hedónica, la voluntad y la motivación y la atención (American Psychiatric Association, 2014).

Por otro lado, la ausencia de marcadores biológicos o procesos psicológicos distintivos para el diagnóstico de las psicosis funcionales ha dado lugar a problemas para la definición de estas alteraciones clínicas, basándose la decisión diagnóstica, en la mayoría de los casos, en los signos y síntomas manifiestos. Todo ello ha dado como resultado un desacuerdo, cuya sintomatología resulta fronteriza y no ajusta a los criterios especificados para cada trastorno (Lemos, 1995).

3. Psicosis: Diagnóstico.

a. Evolución del diagnóstico de Psicosis.

Desde sus inicios y a medida que trascurren los años, las clasificaciones psiquiátricas han ido evolucionado en las definiciones de los cuadros psicóticos tanto en los nombres que se le han dado como en los síntomas asociados.

i. Kraepelin y la demencia precoz.

Al examinar los aspectos del cuadro clínico de la fenomenología psicótica y los interrogantes sobre la identificación y definición de los trastornos mentales, Kraepelin (1919) denominó como "demencia precoz" a la presencia de delirios y vacío afectivo en una temprana edad, lo que llevaba a deterioro (Falkai, 2015). Diferenció la esquizofrenia de las "psicosis orgánicas", llamando a la demencia precoz como "psicosis funcional". Dentro de las psicosis funcionales distinguió demencia precoz de la psicosis maníaco depresiva, la cual presentaba un curso intermitente y síntomas afectivos claros. Hizo una descripción de los síntomas de la esquizofrenia, donde se incluía:

a. Alteraciones del pensamiento: incoherencia, pérdida asociativa, creencias delirantes.

b. Alteraciones de la atención: distraibilidad por estímulos irrelevantes.

c. Alteraciones emocionales: deterioro de la expresión emocional, embotamiento.

d. Negativismo: reducción de la actividad voluntaria, descuido de la responsabilidad.

e. Conductas estereotipadas.

f. Presencia de alucinaciones.

La constatación de heterogeneidad de los pacientes llevó a Kraepelin a distinguir algunos subtipos dependiendo de los síntomas presentes: 1) Paranoide, 2) Catatónica, 3) Emocional y 4) Hebefrénica. Estos planteamientos fueron refutados, considerando que no siempre había un deterioro progresivo ni su comienzo era siempre precoz. Además, los subtipos eran mutuamente excluyentes, por lo que el diagnóstico se veía como poco fiable y sólo descriptivo. Kraepelin evolucionó en sus conceptos, reconociendo que un 13% no degeneraba y que su comienzo no era precoz en todos los casos, pero nunca dejó de sostener que correspondía a una disfunción cerebral (Belloch, 2008).

ii. Bleuler y el grupo de las Esquizofrenias.

Eugen Bleuler (1857-1939) cambió la denominación de demencia precoz a la de "esquizofrenia". Él consideró más importante el estudio transversal de los síntomas, que su curso y desenlace. Recalcó que lo unificador de esta anormalidad era la "división o fragmentación del proceso del pensamiento" o “Squizo-frenia”. El resto de los síntomas eran de la misma importancia: aplanamiento afectivo, pensamiento distorsionado, abulia, ambivalencia. A estos síntomas los denominó "síntomas fundamentales", mientras que a los delirios y alucinaciones los consideró "accesorios", ya que también podían aparecer en trastornos como la psicosis maníaco-depresiva. Además, Bleuler consideró que la esquizofrenia era un grupo heterogéneo de trastornos, lo que junto a la aparición progresiva de nuevos trastornos psiquiátricos que ampliaron las fronteras de la esquizofrenia, llevó a la APA (Asociación Americana de Psiquiatría) a formular el DSM-I (American Psychiatric Association, 1952), que facilitó la comunicación ente psiquiatras y dio consistencia a los diagnósticos (Belloch, 2008; Sadock, 2015).

iii. La influencia de la investigación.

Las críticas procedentes de la psiquiatría británica hacia la pobre fiabilidad de los diagnósticos psiquiátricos durante las décadas pasadas, la variabilidad de los mismos y el creciente interés por determinar la naturaleza, severidad y pronóstico de la esquizofrenia, condujeron al desarrollo de programas conjuntos de investigación entre distintos países. Se pusieron de manifiesto las grandes diferencias de diagnóstico entre los países (Kretschmer, 1921; Langfeldt, 1939; Lombroso, 1876; Schneider, 1971;), debido a diferencias teóricas y de concepto que sustentaban los diferentes sistemas diagnósticos. Se crearon instrumentos de diagnóstico estandarizados como el PSE (Present State Examination), que permitieron disponer internacionalmente de una descripción estandarizada de síntomas y definiciones de trastornos (PSE, 1975).

Los síntomas bleuerianos no siempre se ajustaban a los requerimientos de las entrevistas estructuradas, por lo que el psiquiatra alemán Kurt Schneider diferenció entre los denominados "síntomas de primer rango" y los "síntomas de segundo rango", cuya presencia conjunta asegura el diagnóstico de la esquizofrenia (Schneider, 1975).

1. Síntomas de primer rango:

- Pensamiento sonoro.
- Voces que discuten.
- Experiencia de pasividad somática.
- Influencia, imposición y robo del pensamiento.
- Transmisión de pensamiento.
- Percepciones delirantes.
- Cualquier experiencia que implique voluntad, afectos e impulsos dirigidos.

2. Síntomas de segundo rango:

- Otros trastornos de la percepción.
- Ideas delirantes súbitas.
- Perplejidad.
- Cambios depresivos o eufóricos.
- Sentimientos de empobrecimiento emocional.

iv. Los sistemas diagnósticos oficiales.

Los sistemas diagnósticos internacionales más importantes son la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE), auspiciada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), y el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM), promovido por la APA.

La CIE se inició en 1855 y estaba orientada hacia la nomenclatura de las causas de la muerte (World Health Organization, 1938). En 1948 fue cuando se editó la sexta revisión y es cuando se produjo el cambio en la clasificación de los trastornos mentales (World Health Organization, 1948). La octava edición fue la más aceptada (World Health Organization, 1967), hasta la fecha, por numerosos psiquiatras, y la novena ha sido reconocida internacionalmente, teniendo en cuenta que en América se hizo una versión distinta (CIE-9-MC o modificación clínica).

En Estados Unidos el Servicio de Salud Pública organizó en 1951 un grupo de trabajo con representación de la APA, para desarrollar una alternativa a la sección de los trastornos mentales de la CIE-6. El resultado de este documento fue la primera edición del DSM-I (American Psychiatric Association, 1952) publicado en 1952. La APA en 1968 publicó el DSM-II (American Psychiatric Association, 1968), basado en la clasificación de la CIE-8. A estas versiones les siguieron el DSM-III (1980) y el DSM-III-R (1987) (American Psychiatric Association, 1980; American Psychiatric Association, 1987). Los criterios del DSM-III-R ofrecieron, en su momento, los sistemas más utilizados para el diagnóstico y clasificación del espectro de la esquizofrenia, en toda la comunidad internacional. Tanto clínicos como investigadores alcanzaron un nivel aceptable de la fiabilidad en el diagnóstico clínico. Se estrechó el concepto de esquizofrenia, pues el criterio americano presente hasta los años ’70 era más amplio que el europeo. Con este estrechamiento eliminó formas no psicóticas de esquizofrenia, por ello, manifestaciones psicopatológicas como la ambivalencia, el autismo y el embotamiento afectivo fueron desestimados, además se consideró que los trastornos afectivos pueden presentar características psicóticas, lo que requiere el diagnóstico diferencial que favorezca una intervención terapéutica adecuada (Kendler, 1989). Posteriormente, en la preparación del DSM-IV (1994) (American Psychiatric Association, 1994), se realizó un esfuerzo importante para que este sistema diagnóstico pudiera usarse en poblaciones de distinto ámbito cultural (tanto dentro como fuera de Estados Unidos). Por ejemplo, ciertas prácticas religiosas o creencias (como escuchar o ver a un familiar fallecido durante el duelo) podrían diagnosticarse en esta versión como manifestaciones de un trastorno psicótico (Castillo, 1997). En el año 2002, se publicó una nueva revisión, el DSM-IV-R (American Psychiatric Association, 2002).

b. Diagnóstico diferencial de los Trastornos Psicóticos.

i. Según examen psicopatológico.

Al valorar el estado psicopatológico, los cuadros psicóticos se pueden diferenciar en aquellos que presentan un compromiso de la conciencia o no. Entre los cuadros que afectan a la conciencia, corresponderían los trastornos físico-orgánicos tales como, el delirium, intoxicaciones o abstinencia de sustancia químicas y epilepsia. Los cuadros psicóticos que se presentan sin compromiso de conciencia se diferencian en aquellos que presentan un foco causal explicativo, psicosis reactiva, y los que no lo presentan, trastornos del afecto. Los últimos, por su parte, se encuentran divididos según el estado de ánimo, exaltado o deprimido y sin alteración o aplanamiento afectivo. Al primer subtipo, corresponderían los trastornos del ánimo, depresión y manía, y al segundo los trastornos, que en relación a la sensopercepción, la forma de presentación y curso, pueden diferenciarse en trastornos delirantes (que tienen un curso crónico, progresivo y sin alteración de la sensopercepción) y los trastornos esquizofreniforme y esquizofrenia (que cuentan con algún episodio con alteración de la sensopercepción) (Organización Mundial de la Salud, 1992).

ii. Según su curso.

Los trastornos psicóticos cuya duración supera el día, pero es menor a un mes, se denominan trastornos psicóticos breves. Ahora bien, si la alteración se prolonga de uno a seis meses, se hablaría de trastorno esquizofreniforme. Por último, si la duración de éste supera los seis meses, se trataría ya sea de esquizofrenia, trastorno bipolar o trastorno delirantes (Organización Mundial de la Salud, 1992).

iii. Criterios diagnósticos de los Trastornos Psicóticos.

1º. Sistema de clasificación DSM-V.

El DSM-V (American Psychiatric Association, 2014) es la versión más actualizada. En el mismo, los tipos de esquizofrenia presentes en el DSM-IV (paranoide, desorganizado, catatónico, indiferenciado, residual), fueron eliminados debido a que presentan una limitada estabilidad diagnóstica, baja fiabilidad y pobre validez. De modo que el manual proporciona una escala de estimación de la gravedad de las dimensiones de síntomas centrales de la esquizofrenia, para así poder capturar la variabilidad en los tipos de síntomas y en la gravedad expresada en los individuos con trastornos psicóticos (Ruhrmann, 2010; Sandín, 2013).

El espectro de la esquizofrenia y los otros trastornos psicóticos (esquizofreniforme, psicótico breve, esquizoafectivo, de delirios, esquizotípico de la personalidad, catatonía, trastorno del espectro de la esquizofrenia y otras psicosis), son definidos como anormalidades en uno o más de las cinco dimensiones básicas: (delirios [ideas delirantes], alucinaciones, pensamiento desorganizado [discurso], comportamiento motor gravemente desorganizado o anormal [incluida la catatonia], y síntomas negativos) y tres dimensiones complementarias (deterioro cognitivo, depresión, y manía) (American Psychiatric Association, 2014).

2º. Sistema de clasificación CIE-10.

La Organización mundial de la Salud, en su Clasificación Internacional de Enfermedades, la CIE-10, distingue treinta cuadros pertenecientes a la psicosis (Organización Mundial de la Salud, 1992). Es el sistema de clasificación internacional de enfermedades mentales alternativo al DSM-V y el más imperante en Europa y España.

c. Epidemiología de la Esquizofrenia

Nos enfocaremos principalmente en la esquizofrenia, por ser el tipo de psicosis más deteriorante y permanente, además de, y con importante diferencia, la más estudiada y de la que más datos se posee (Rossler, 2005; van Os J, 2001). La prevalencia de la esquizofrenia a lo largo de la vida es variable, pero los resultados de la mayor parte de los estudios establecen globalmente un promedio de una tasa de ligeramente inferior a 1 caso por cada 100 habitantes (Health Council of The Netherlands, 1999; McGrath, 2008). El trastorno parece tener una distribución uniforme en todo el mundo, aunque pueden existir algunas bolsas de prevalencia elevada o baja (APA, 1997).

i. Incidencia de la Esquizofrenia

El estudio multicéntrico internacional realizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para determinar los ratios de incidencia en ocho lugares de siete países y la publicación del informe preliminar, mostró una incidencia de la esquizofrenia con un rango de entre 7 y 14 por 100.000. Los autores concluyeron que los resultados apoyaban la noción de que la esquizofrenia ocurría con frecuencia comparable en diferentes poblaciones (Jablensky, 1992; Sartorius, 1986).

Sin embargo, una revisión de 158 estudios realizados entre 1965 y 2001 y llevados a cabo en 32 países permitió establecer una media de incidencia anual de 15,2 por 100.000, con cifras más elevadas en los países desarrollados con un rango de entre 7,7 y 43,0 por 100.000. Dos revisiones sistemáticas independientes mostraban diferencias de incidencia según el género del paciente, con tasas significativamente más altas en varones (razón varón-mujer de 1,42/1,00). También aparecieron incidencias más altas en zonas urbanas frente a rurales, estatus migratorio y mes de nacimiento, con predominio en los meses de invierno (McGrath, 2005; McGrath, 2006).

Otros estudios posteriores muestran cierta heterogeneidad en las razones de incidencia de la esquizofrenia y de otros síndromes psicóticos a partir del estudio AESOP llevado a cabo en tres centros del Reino Unido con una población de 1.600.000 habitantes (Kirkbride, 2006). La esquizofrenia presentaba mayor incidencia en varones (2,3/1,0); los trastornos psicóticos eran más frecuentes en los grupos étnicos negros y minoritarios, y se registraron, asimismo, diferencias en la edad de los participantes y en el lugar del estudio. Los autores concluyen que existen variaciones independientes y significativas de la esquizofrenia y otras psicosis en términos de género, edad, grupo étnico y lugar.

En cuanto a la incidencia, el estudio “Primeros episodios de esquizofrenia en Cantabria” reveló que existía una incidencia de esquizofrenia para la edad de riesgo 15-54 años de 1,9/10.000 habitantes por año, y que no había diferencias estadísticamente significativas entre los sexos (Vazquez-Barquero, 1995). La edad media de la primera aparición de la enfermedad es a los 26 años, y es significativamente más alta en las mujeres que en los hombres.

ii. Prevalencia de la Esquizofrenia.

En una revisión de 188 estudios publicados entre 1965 y 2002 sobre la prevalencia de la esquizofrenia en 46 países, si bien aparecen variaciones sustanciales entre distintos lugares, la prevalencia muestra generalmente valores comprendidos entre 4 y 7/1.000, dependiendo del tipo de estimación empleado. En la misma revisión, la prevalencia se mostró mayor en poblaciones emigrantes (Saha, Chant, Welham, & McGrath, 2005).

iii. Datos epidemiológicos de los Primeros Episodios Psicóticos.

Un estudio realizado en el ámbito rural irlandés sobre la epidemiología de los primeros episodios psicóticos entre 1995 y 2003, centrado en la incidencia de la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la manía y el trastorno depresivo mayor con síntomas psicóticos, dio como resultado una incidencia anual de todas las formas de psicosis de 31,6/100.000 habitantes por año, con razones superiores en varones. Para la esquizofrenia, la incidencia fue de 7,0; para los trastornos esquizoafectivos, 2,0; y para el trastorno esquizofreniforme, 1,8. Las psicosis afectivas registraron una incidencia de 11,6/100.000 habitantes por año, y para el trastorno psicótico breve, el trastorno delirante y otros trastornos psicóticos, una incidencia de 9,3/100.000 habitantes por año (Baldwin, 2005).

d. Impacto socio-económico de la Esquizofrenia.

i. Coste económico.

Dado que la esquizofrenia suele aparecer en una fase temprana de la vida y, a menudo, puede ser de carácter crónico, los costes que provoca el trastorno son considerables. En EE.UU., según la revisión de estudios llevada a cabo por la APA, la esquizofrenia fue la causa de un 2,5% del total de gastos directos de asistencia sanitaria; es decir, de unos 16.000-19.000 millones de dólares en 1990. Los costes indirectos motivados por factores como la pérdida de productividad y la carga familiar se estimaron en unos 46.000 millones de dólares. Además, las tasas de desempleo pueden alcanzar un 70-80% en los casos graves y se calcula que los pacientes esquizofrénicos constituyen un 10% de los que están en invalidez permanente (APA, 1997).

En el año 2006 se presenta un trabajo sobre el coste de la esquizofrenia en España (Oliva-Moreno, 2006). En este artículo se estiman los costes de la esquizofrenia en España, calculando los costes directos (sanitarios, no sanitarios) e indirectos (incapacidad laboral, mortalidad prematura). Para el cálculo de los costes se utiliza el enfoque de la prevalencia, y se emplean los datos del año 2002 para llevarlo a cabo. En el trabajo se estima que la esquizofrenia origina un coste anual en nuestro país de 1970 millones de euros, de los cuales 926 millones se deben a los costes directos no sanitarios, cuidados informales, y 1044 millones a los costes directos sanitarios, lo que implica que los costes directos no sanitarios representan el 47% del total de los costes directos originados por la esquizofrenia en España a lo largo de un año.

El impacto que tiene en España la esquizofrenia sobre el gasto sanitario público es elevado, representando el 2,7 % del mismo (Oliva-Moreno, 2006), dato en línea con las estimaciones de otros países occidentales (Knapp, 2004; Mangalore, 2007; Salize, 2009). Así, la esquizofrenia suele representar entre el 1,6 y el 2,6% del gasto sanitario total de los países occidentales, tal como se recoge en una revisión de los estudios de costes de la esquizofrenia realizada en 2004 (Knapp, 2004). En este trabajo se puede apreciar que las estimaciones realizadas por Oliva en 2006 están en la línea de lo publicado en otros países europeos, tanto en el importe como en la distribución porcentual de los distintos tipos de costes.

ii. Coste social.

La esquizofrenia tiene un gran impacto negativo sobre la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes. De hecho, el informe de 2005 de la Organización Mundial de la Salud atribuía el 31,7% de todos los años vividos con discapacidad a los trastornos neuropsiquiátricos, de los cuales la esquizofrenia ocupa el tercer lugar (2,8%), por detrás de la depresión unipolar (11,8%) y del trastorno por consumo de alcohol (3,3%) (Mathers & Loncar, 2006).

Si bien tras el primer episodio y, ocasionalmente, tras los segundos o terceros episodios, puede haber una remisión completa de los síntomas, la norma es que con el tiempo aparezcan síntomas residuales y un cierto grado de discapacidad interepisodios (Robinson, 1999). Estudios recientes estiman que, en aproximadamente un 20% de los pacientes, los síntomas son resistentes y la discapacidad aumenta progresivamente, y que en un 35% se da un patrón mixto con exacerbaciones y períodos de relativa estabilización (Chien, Chan, & Morrissey, 2007). En general, el funcionamiento cognitivo y ocupacional tiende a disminuir en los primeros años de la enfermedad hasta estabilizarse en un nivel significativamente inferior a lo que cabría esperar en función de la edad, el sexo y el nivel sociocultural (Disease Control Priorities Project, 2006).

Se estima que entre el 50 y el 80% de las personas con esquizofrenia vive o mantiene relaciones regulares con su familia de origen, y depende de ellos tanto económica como emocionalmente, así como para los aspectos básicos de la vida, como el alojamiento, la alimentación, los cuidados, etc (Lehman, 2004).Algunos autores han llegado a considerar a las familias como una extensión del sistema de salud mental en la provisión de cuidados a estos pacientes. Hanson y Rapp (Hanson & Rapp, 1992) señalan que a menudo la familia es la primera y última fuente de cuidados, especialmente en situaciones de crisis y emergencia. En este sentido, la World Federation of Mental Health (2010) recientemente ha reconocido la importancia del papel de los cuidadores en el cuidado de las personas con esquizofrenia y prevé una expansión de dicho papel dadas las limitaciones actuales de los recursos del sistema sanitario y social (Chan, 2011).

En España, la dependencia de la familia de origen es aún mayor según los resultados del estudio Abordaje Clínico de la Esquizofrenia (ACE). Este estudio encontró que el 90% de los pacientes vivía con su familia y que el 73% no mantenía ningún tipo de actividad laboral o de formación (Baldomero, 2006).

e. Etiopatogenia.

Es difícil encontrar en la literatura relacionada con la historia de la psiquiatría los inicios de la esquizofrenia como una enfermedad. La nomenclatura y descripción empleadas, solo nos permiten encontrar síntomas que en la actualidad podrían corresponderse a esta enfermedad. En las épocas más tempranas de nuestra civilización hasta hace varios siglos, las enfermedades graves eran los procesos atribuidos a la influencia de demonios malévolos. Estas enfermedades debían atajarse mediante conjuros, danzas, efectos mágicos, hechizos, talismanes y otras medidas. Si al final el demonio entraba
dentro del cuerpo todos los esfuerzos se centraban en convertir en inhabitable el cuerpo al demonio con apaleamientos, torturas o haciendo morir de hambre al paciente. El espíritu ajeno se podía echar con pociones que provocaban un vómito violento o se expulsaba a través de un agujero realizado en el cráneo (Ellard, 1987).

Durante siglos, la sociedad hizo pagar a los enfermos mentales un precio muy alto por su mal. Su extraño comportamiento ha provocado la cruel hostilidad de la ignorancia. En los primeros tiempos del cristianismo se creía que estaban poseídos por el demonio, y se les abandonaba a su suerte, aunque los monasterios daban albergue a algunos. La Edad Media heredó de los griegos y romanos la creencia de que los enfermos mentales estaban poseídos por los demonios, pero los antiguos los trataban con bondad y ceremonias religiosas. Con la caída del Imperio Romano la ruina de las instituciones sociales, no se tuvo ningún cuidado de los locos, que con frecuencia tenían que esconderse en los bosques. Los monasterios eran su único refugio, y la oración su principal tratamiento curativo, y en esta época de fe vigorosa, el exorcismo y la curación por la fe solían ser los métodos terapéuticos empleados. Pero el siglo XV, la fe, acosada, tomó una posición más defensiva. Las guerras, el caos y la peste negra provocaron epidemias de locura (danzas, delirios colectivos) que, a su vez, llevaron a cacerías de brujas en masa. La Inquisición sostenía que locos y locas eran brujos peligrosos, por lo que se les torturaba y se les quemaba vivos. Si la tortura no expulsaba al diablo, se recurriría al fuego (Jeste, 1985). Sin embargo, el 1 de junio de 1410 se inauguró el hospital con el nombre de Hospital d’Innocents, Follcs i Orats, en Valencia (España), bajo el amparo de la Virgen Sancta María dels Innocents, con el objeto de recoger a los pobres dementes y expósitos, y fue aprobada por el papa Benedicto XIII y el rey Martín I de Aragón. Este fue el primer asilo mental que se instituyó en el mundo. Con esta fundación asistencial se empezó por primera vez en Europa a proporcionar a los enfermos mentales tratamiento médico hospitalizado y una residencia donde pudieran vivir acogidos (Lopez-Ibor, 2008).

En el Renacimiento, la autoridad secular sustituyó a la eclesiástica en muchos aspectos de la vida. Los monasterios dejaron el cuidado de los enfermos mentales a la sociedad, que se limitó a encarcelarlos. En 1547, el monasterio londinense de Santa María de Belén se convirtió en el hospital municipal llamado Bedlam (manicomio, en inglés). En él, como en casi todos los manicomios, se encadenaba a los locos entre los delincuentes, sin que eso inquietara a la sociedad. Los guardias golpeaban a los furiosos; a otros les aplicaban sangrías, vejatorios o purgas. En el siglo XIX, algunos médicos, aunque desconcertados por la enfermedad, se esforzaron por mejorar las condiciones de vida. El Dr Benjamín Rush, que hacia 1800 instituyó el primer curso de psiquiatría en los Estados Unidos, daba a los enfermos cuartos calientes y enfermeros humanos (Alexander, 1966).

En 1793, en un París que bullía con ideas revolucionarias, Phillippe Pinel fue nombrado médico de Bicêtre, infierno al que la ciudad arrojaba a los locos. Pinel tenía sus teorías revolucionarias, una de las cuales era librar a los enfermos de sus cadenas. Al ver justificadas sus teorías en Bicêtre, Pinel procedió a reformar la Salpêtrière, hospital de París para locas. Organizó ejercicios, conciertos, lecturas y visitas de los amigos. Pinel, el reformador más destacado de su época, no fue el único. Durante el mismo periodo, Vicenzio Chiarugi, en Italia, liberaba a los locos de sus cadenas, y en Inglatera, el Asilo Cuáquero de York trataba con humanidad a los enfermos mentales (Adityanjee, 1999).

Sólo al inicio del siglo pasado, los avances médicos, tecnológicos y el descubrimiento del inconsciente abrieron la puerta para comprender estas dolencias y desarrollar hipótesis y modelos explicativos que intentan aclarar la etiopatogenia de la esquizofrenia (Ciompi, 1980). Es en 1899 cuando Kraepelin formulaba su concepto de enfermedad mental a la que denominó “demencia precoz”, empleó la expresión “trastorno básico”, no en sentido estricto, sino en sentido de “síntomas frecuentes característicos”; para Kreapelin la definición de esquizofrenia era concisa y restringida, con edad de inicio en la primera década o principios de la segunda (Andreasen, 1997). En 1911, Eugen Bleuler reconociendo el término de demencia precoz acuñado por Kreapelin, consideró que el rasgo más característico de este trastorno era la disgregación de las funciones y por lo tanto consideraba más apropiado denominarla “esquizofrenia” (Moskowitz, 2011). Posteriormente, en 1959, Kurt Schneider en su libro sobre psicopatología clínica, intenta superar la diversidad de conceptos definiendo a la esquizofrenia en términos puramente sintomatológicos, reconoce que la esquizofrenia es un trastorno de las asociaciones y sin discrepar abiertamente de Bleuler, considera que es difícil establecer un diagnóstico según sus criterios (Schneider, 1959). Finalmente, en 1980 apareció el DSM-III, cuyos criterios diagnósticos para la esquizofrenia representan la convergencia y el compromiso entre los de Kraepelin, Bleuler y Schneider y las ediciones posteriores (Westermeyer, 1984).

i. Factores de riesgo de la Esquizofrenia.

Según la mayoría de los modelos vigentes en la actualidad, la esquizofrenia se puede considerar como un grupo heterogéneo de síndromes de etiología desconocida, que difieren en sintomatología, curso y grado de deterioro final, y cuyo diagnóstico descansa fundamentalmente en criterios clínicos (Bull, 1999). La gravedad de las consecuencias para quienes la padecen así como para su entorno hace que la investigación de su etiopatogenia, prevención, tratamiento y rehabilitación sea una prioridad en psiquiatría.

1º. ¿Qué es la cadena causal?

La cadena causal, en el caso de la esquizofrenia, implica la interacción de gran cantidad de factores que pueden actuar en diferentes momentos de la vida y cuya acción supone que, a partir de cierto momento, la aparición del trastorno es inevitable. La combinación de factores que llevan hasta ese punto se denomina “causa suficiente”. El bloqueo de uno de los componentes o factores que constituyen la cadena suficiente impediría la aparición del efecto (Rothman, 1976).

El modelo causal se puede complicar debido a que un trastorno puede ser el resultado de causas suficientes diferentes y que dichas constelaciones pueden tener componentes o factores comunes. La relación entre los factores de una cadena suficiente puede ser diversa: los factores pueden ser independientes, unos pueden modificar el efecto de otros, se pueden dar relaciones de sinergia cuando el efecto final supera la suma de los efectos por separado, etc. La importancia de un factor en la aparición de un efecto se determina mediante la “fracción etiológica”, la cual no es un valor absoluto, más bien está condicionado por la prevalencia de los componentes complementarios en la misma causa suficiente. De esta forma, el incremento del riesgo relativo atribuible a un factor depende de la distribución de los restantes factores que forman la causa suficiente en la población estudiada (por ejemplo, hallazgos diferentes respecto a la influencia de un factor determinado en contextos diferentes) (Rothman, 1976).

Es importante establecer la diferencia entre los “factores predisponentes” y “factores precipitantes” en función de la proximidad hipotética entre su actuación y la aparición del efecto. Es difícil establecer el inicio del trastorno (inicio del efecto) en el caso de la esquizofrenia (Stewart, 2003). Existe la posibilidad de la “causalidad inversa”, en la que el factor que teóricamente antecede al efecto, está en realidad condicionado por situaciones que ya pueden corresponder a etapas prodrómicas o subclínicas del trastorno. Hay que añadir el problema asociado a la prolongada duración del “período latente” (desde que comienza la influencia de los factores causales hasta el desencadenamiento del efecto), así como a la complejidad y plasticidad de los sistemas implicados. Quizás no se ha valorado adecuadamente la importancia del entorno infantil respecto a la determinación de respuestas a lo largo de todo el ciclo vital. Algunos autores consideran que al menos, parte de lo que ahora se considera resultado de factores genéticos, pueda descubrirse que es efecto del ambiente intrauterino o de la fase postnatal temprana, en la que se producen adaptaciones críticas sujeto-ambiente (Barker, 1989).

2º. Factores de riesgo en el embarazo, parto y puerperio.

La hipotésis del neurodesarrollo postula que parte de los esquizofrénicos parecen tener una trastorno resultado de una alteración producida durante el período de neurodesarrollo y el origen sería genético, ambiental o fruto de una combinación de ambos factores. Dicha lesión temprana interaccionaría con el proceso de maduración normal del cerebro (fundamentalmente áreas corticales relacionadas con la respuesta al estrés en el adulto), dando lugar a la aparición de síntomas tras un período silente en la adolescencia tardía y en adultos jóvenes (Navarro-Mateu, 1999).

A continuación (Tabla 1), se citan los factores de riesgo para la esquizofrenia en este período de la vida, de los que se tienen más datos acumulados y suponen un incremento significativo (de 2 a 5 veces), para desarrollar el trastorno que estudiamos:

Tabla 1: Factores de riesgo para la esquizofrenia.

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3º. Otros factores de riesgo.

En la siguiente tabla (Tabla 2) se enumeran otros factores de riesgo de los que se tienen más evidencia:

Tabla 2: Factores de riesgo para la esquizofrenia.

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ii. Neuroquímica de la Esquizofrenia.

Hasta la fecha, el mecanismo neuroquímico subyacente a este trastorno permanece desconocido. La hipótesis neuroquímica más aceptada ha sido la que implica a la dopamina. La esquizofrenia y la dopamina han estado siempre unidas, desde que empezaron a conocerse los mecanismos de acción de los fármacos antipsicóticos y la capacidad psicoticógena de las sustancias psicoestimulantes (Keshavan, Tandon, Boutros, & Nasrallah, 2008). Éstas actúan aumentando la capacidad dopaminérgica, mientras que los primeros la reducen. Por lo tanto, la esquizofrenia se relacionó en una primera etapa con un estado de hiperdopaminergia. Sin embargo, la falta de especificidad de los fármacos antipsicóticos (actuaban sobre cualquier tipo de psicosis), la falta de eficacia en los síntomas negativos propios de la esquizofrenia, así como la falta de especificidad de los síntomas producidos por los estimulantes dopaminérgicos, junto con la ausencia en los estudios iniciales bioquímicos de alteración de los niveles de dopamina en los pacientes con esquizofrenia, llevaron a cuestionar la hipóteis dopaminérgica, y se relegó a las psicosis en general (Palomo, 2005). De manera más reciente, la hipótesis dopaminérgica se ha replanteado de forma que los síntomas de la esquizofrenia son considerados como el resultado de la alteración de determinadas vías específicas (Howes, 2009). Sin embargo, la insuficiencia de la hipótesis dopaminérgica para explicar toda la fenomenología esquizofrénica, junto con los hallazgos en la implicación de otros sistemas de neurotransmisión, ha llevado al desarrollo de otras teorías neuroquímicas que intentan explicar la enfermedad. De modo que la hipótesis glutamatérgica, junto a la dopaminérgica, son consideradas actualmente como las más importantes y con mayor base empírica (Javitt, 2007).

1º. Hipótesis Dopaminérgica.

Esta hipótesis sostiene que los síntomas de la esquizofrenia se deben a un exceso de dopamina o a una elevada sensibilidad a este neurotransmisor (Matthysse, 1974). Se formuló tras el descubrimiento de que los antipsicóticos efectivos en la esquizofrenia eran antagonistas de los receptores dopaminérgicos (Carlsson & Lindqvist, 1963) y tras la observación de que los agentes liberadores de dopamina podían producir síntomas psicóticos (Lieberman, Kane, & Alvir, 1987; Rotrosen et al., 1979; Thompson, Pogue-Geile, & Grace, 2004). Las principales vías dopaminérgicas cerebrales que se han postulado son las siguientes:

- Mesolímbica: Proyecta desde el área tegmental ventral del mesencéfalo a ciertas áreas límbicas, como el núcleo accumbens, que forma parte del circuito de recompensa. Teóricamente la hiperactividad dopaminérgica de esta vía explicaría la producción de los síntomas positivos en las psicosis. Además, este circuito es importante para la regulación de las respuestas emocionales, la motivación, el placer y la recompensa, por lo que una disfunción a este nivel, podría explicar parte de los síntomas negativos observados en la esquizofrenia. En este caso, existiría un déficit en la función dopaminérgica. Quizás, la mayor incidencia de abuso de sustancias en la esquizofrenia, podría explicarse como un intento de potenciar la función deficitaria de este sistema de recompensa o centro del placer mesolímbico (Grace, 1991a; Grace, 1993). Por otro lado, la hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas de esta vía puede desempeñar un papel en las conductas agresivas y hostiles de la esquizofrenia, sobre todo si se asocia a un control serotoninérgico errático.

- Mesocortical: Proyecta desde el área tegmental ventral a córtex prefrontal ventromedial y dorsolateral. Los haces que conectan con el córtex ventromedial, se han relacionado con funciones de regulación de emociones y afectividad, por lo que, un déficit dopaminérgico en esta vía podría explicar parte de los síntomas negativos y afectivos observados en la esquizofrenia. Por otro lado, los haces que proyectan al cortex dorsolateral se relacionan con la regulación de funciones cognitivas, por lo que algunos de los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia pueden ser debidos a un déficit de actividad dopaminérgica a este nivel (Cropley, Fujita, Innis, & Nathan, 2006).

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