Studien zur Tandem Cycloisomerisierung-Hydroalkoxylierung von Pent-4-in-1-ol Derivaten


Bachelorarbeit, 2016
46 Seiten, Note: 1.7

Leseprobe

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung und Problemstellung
1.1 Einleitung
1.2 Problemstellung

2. Allgemeiner Teil
2.1 Sonogashira-Kupplung
2.2 Goldkatalyse
2.2.1 Gold-katalysierte Cycloisomerisierung
2.2.2 Tandem-Gold-Katalyse

3. Ergebnisse und Diskussion
3.1 Synthese der Pent-4-in-1-ol Derivate
3.2 Tandem Cycloisomerisierung-Hydroalkoxylierung

4. Zusammenfassung und Ausblick

5. Experimenteller Teil
5.1 Allgemeine Angaben
5.1.1 Analytische Methoden
5.1.2 Chromatographische Verfahren
5.1.3 Präparative Verfahren
5.2 Allgemeine Arbeitsvorschriften
5.3 Arbeitsvorschriften und analytische Daten

Danksagung

HERRN PROF. DR. NORBERT KRAUSE danke ich herzlich für die Aufnahme in seinem Arbeitskreis und für die Möglichkeit meine Bachelorarbeit am Lehrstuhl für Organische Chemie verfassen zu dürfen.

Ebenfalls bedanke ich mich herzlich bei FRAU DR. ALEXANDRA BEHLER für die Übernahme der Zweitgutachterin.

Meiner Betreuerin M. SC. ANJA WIEGAND danke ich für das Thema und für die Unterstützung während der gesamten Bachelorarbeit. Innerhalb dieser Zeit habe ich meine Kenntnisse in der Praxis und der Theorie erweitert und auch hierfür möchte ich vielen Dank sagen.

Ich danke allen Doktoranden und Studenten innerhalb des Arbeitskreises für das angenehme und freundliche Arbeitsklima.

Meinen Eltern SEVKI und NAZIKAR CIVELEK, sowie meinen Geschwistern MERVE, ELIF und ELA-NUR danke ich für den ständigen Rückhalt im Studium. Außerdem bedanke ich mich bei meiner Schwiegermutter EMINE KÖSEOGLU und meinen Schwägerinnen YADIGAR und YELIZ VARLI, welche mich vom Alltagsstress ablenken konnten.

Ein ganz besonderer Dank geht an meine Ehefrau YASEMIN CIVELEK, welche mit mir durch dick und dünn gegangen ist. Vielen Dank, dass du immer für mich da bist.

Meinen Kommilitonen CHRISTIAN HEIDER und MATTHIAS MAWICK danke ich für die tolle Zeit innerhalb des Studiums. Nicht zuletzt bedanke ich mich bei meinem Chemielehrer HERRN PETER GRIGORI, durch dessen Unterricht ich geprägt wurde.

Abkürzungsverzeichnis

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1. Einleitung und Problemstellung

1.1 Einleitung

Die intramolekulare Hydroalkoxylierung von Alkinolen kann für die Herstellung von Sauerstoffheterocyclen genutzt werden. Der Begriff Hydroalkoxylierung definiert die Addition eines Alkohols an eine C-C-Mehrfachbindung, bei der Ether als Produkte erhalten werden.1 2 Die Tandem Cycloisomerisierung-Hydroalkoxylierung von Alkinolen bietet in Gegenwart eines Gold-Präkatalysators, einer Brønsted-Säure und einem Alkohol einen effizienten Weg zu Tetrahydrofuranylethern unter milden Bedingungen. In Schema 1 ein Beispiel anhand eines Homopropargylakohols zu einem Tetrahydrofuranylether dargestellt.3

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Schema 1: Gold-katalysierte Tandem Cycloisomerisierung-Hydroalkoxylierung vom Homopropargylalkohol zum Tetrahydrofuranylether.3

In der organischen Chemie bildet die Verbindungsklasse der Heterocyclen ein breitgefächertes Gebiet, welche nach der Art und Anzahl der Heteroatome sowie nach der Ringgröße geordnet werden können. Die Natur bietet eine Vielzahl von heterocyclischen Verbindungen, welche wichtige Funktionen in biologischen Prozessen besitzen und deshalb das Interesse der chemischen Industrie wecken. Dazu gehören beispielsweise die drei essentiellen Aminosäuren Prolin, Histidin und Tryptophan (Abbildung 1).4 5 Heterocyclische Strukturen sind unter anderem in Arzneimitteln, Pflanzenschutzmitteln und Farbstoffen wiederzufinden. Die vielfältigen Eigenschaften von Heterocyclen können dadurch erklärt werden, dass unterschiedliche funktionelle Gruppen eingebaut werden können und diese zu unterschiedlichen Eigenschaften des Moleküls führen. So können die Acidität, Basizität, Polarität oder auch die Reaktivität der Heterocyclen beeinflusst werden.6 7

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 1: L-Prolin, L-Histidin und L-Tryptophan.5

1.2 Problemstellung

Das Ziel dieser Bachelorarbeit ist es, durch die Gold-katalysierte Tandem Cycloisomerisierung-Hydroalkoxylierung unterschiedliche Pent-4-in-1-ol Derivate zu cyclisieren, um somit einen effizienten und selektiven Zugang zu unterschiedlich substituierten Tetrahydrofuranylethern zu erhalten (Schema 2).

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Schema 2: Gold-katalysierte Tandem Cycloisomerisierung-Hydroalkoxylierung von unterschiedlichen substituierten Pent-4-in-1-ol Derivaten zu Tetrahydrofuranylethern.

Die für die Tandem Cycloisomerisierung-Hydroalkoxylierung benötigten Alkinole werden über eine SONOGASHIRA-Kupplungsreaktion nach KRAUSE et al.8 mit Pent-4-in-1-ol und verschiedenen Arylhalogeniden hergestellt. Im Rahmen dieses Projektes sollte untersucht werden, welchen Einfluss der mesomere Effekt para - positionierter Substituenten am Aromaten auf die Cycloisomerisierungsreaktionen haben.

2. Allgemeiner Teil

2.1 Sonogashira-Kupplung

Die SONOGASHIRA-Kupplung bietet eine Möglichkeit, Dreifachbindungen in ein Molekül einzuführen. Sie baut auf den Arbeiten von STEPHENS und CASTRO9 sowie auf den Arbeiten von DIECK und HECK auf.10 In Gegenwart von Kupfer(I)-iodid und einem Palladiumkatalysator wie beispielsweise dem Pd(PPh3)2Cl2 werden Aryl- und Alkylhalogenide mit terminalen Alkinen umgesetzt. Die Basen Triethylamin, Diethyl- amin und Piperidin werden hierbei als Lösungsmittel eingesetzt (Schema 3).11 12

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Schema 3: SONOGASHIRA-HAGIHARA-Kupplung.12

In Schema 4 ist der mechanistische Verlauf der SONOGASHIRA-Kupplung dargestellt.

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Schema 4: Vorgeschlagener Katalysecyclus der SONOGASHIRA-Kupplung.12

Zu Beginn reagiert die Palladium(0)-Spezies A über eine oxidative Addition mit dem Aryl- oder Alkenylhalogenid zu einem Palladium(II)-Komplex B. Im nächsten Schritt findet eine Transmetallierung statt. Dabei nimmt Triethylamin das Proton des terminalen Alkins E und das Gegenanion des Kupfers auf. Das gebildete Kupferacetylid D reagiert mit dem Palladium-Komplex, sodass das Kupferhalogenid regeneriert und die Alkingruppe auf den Palladium(II)-Komplex C übertragen wird. Im letzten Schritt erfolgt eine reduktive Eliminierung, bei der das alkinylierte Produkt gebildet und die Palladium(0)-Spezies zurückgewonnen wird.12

Zahlreiche Arbeiten wurden auf Basis der SONOGASHIRA-Kupplung veröffentlicht. 8 13,14 In Schema 5 ist die Arbeit von N. KRAUSE und S. THORAND dargestellt.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Schema 5: SONOGASHIRA-Kupplunsgreaktionen nach KRAUSE und THORAND.8

Dabei wurden unterschiedliche Arylbromide mit Alkinen durch Einsatz des Pd(PPh3)2Cl2 Katalysators und Kupfer(I)-iodid untersucht. Als Lösungsmittel wurde Triethylamin und Tetrahydrofuran verwendet. Durch die zusätzliche Nutzung von THF wurde eine leichtere Aufarbeitung geschaffen und es konnten höhere Ausbeuten erzielt werden. (Schema 5).8

2.2 Goldkatalyse

Eine lange Zeit über galt Gold im Bereich der Katalyse als inaktiv.15 Erst gegen Ende des 20. Jahrhunderts fand Gold Anwendung in der Katalyse.16 17 Neben den klassischen Übergangsmetallkatalysatoren wie Palladium, Rhodium und Platin spielen mittlerweile Goldkatalysatoren eine wichtige Rolle in der homogegen und heterogenen Katalyse. In der homogenen Katalyse wird es in Form von Gold(I)- und Gold(III)- Verbindungen vertreten und in der heterogenen Katalyse, findet die Reaktion an der Goldoberfläche statt.18 Über die erste wichtige Anwendung von Gold in der homogenen Katalyse berichteten Y. ITO et al. im Jahr 1986. Durch eine asymmetrische Aldolreaktion wurde aus Isocyanoacetat und Aldehyden in Anwesenheit eines chiralen Ferrocenylphosphin-Gold(I)-Komplexes trans - und cis -Oxazoline gewonnen.19

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Schema 6: Erste Anwendung von Goldkatalysatoren in der homogenen Katalyse.19

Heutzutage gibt es viele Möglichkeiten, einfache Goldkatalysatoren zu synthetisieren. Goldkatalysatoren bieten als weiche, carbophile Lewis-Säuren die Möglichkeit, Reaktionen zwischen nicht-aktivierten C=C-Doppel- oder C≡C-Dreifachbindungen und einem Nucleophil zu katalysieren.20

In Schema 7 ist ein allgemeiner Mechanismus für die Gold-katalysierte Addition eines Nucleophils an ein Alkin dargestellt.

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Schema 7: Mechanistische Verlauf der Gold-katalysierten nucleophilen Addition an Alkine.21

Als starker σ-Donor und schwacher π-Akzeptor21 22 geht das Alkin A eine Wechselwirkung mit dem Goldkomplex ein, welche zur Bildung eines π-Komplexes B führt. Durch den Entzug der Elektronendichte an der C≡C-Dreifachbindung entsteht eine erhöhte Elektrophilie, welche durch eine erhöhte Bindungslänge im Vergleich zum freien Alkin in Röntgenkristallstrukuren nachgewiesen werden konnte.23 24 An- schließend folgt eine inter- oder intramolekulare Addition des Nucleophils in anti - Stellung zum Gold, wodurch die Vinylgoldspezies C erhalten wird. Nach Proto- deaurierung bildet sich das Alken D und der Goldkatalysator wird zurück gewonnen.25

Goldkatalysatoren bieten im Vergleich zu anderen Übergangsmetallkatalysatoren den Vorteil, dass sie weniger toxisch sind und eine kinetisch labile C-Au-Bindung besitzen, die leicht bricht und somit eine hohe TON (Turnovernumber) bietet. Durch die schwach ausgeprägte Oxophilie sind Goldkomplexe bei den meisten Reaktionen tolerant gegenüber Wasser, Sauerstoff und Alkoholen und ermöglichen das Arbeiten ohne inerte Bedingungen.26

2.2.1 Gold-katalysierte Cycloisomerisierung

Gold-katalysierte Reaktionen werden in den verschiedensten Bereichen der organischen Chemie genutzt. Ein wichtiger Bestandteil ist die Cycloisomerisierung, welche die Bildung neuer C-C- und C-Heteroatombindung ermöglicht. Im Vergleich zu anderen Additionsreaktionen, wie beispielsweise Radikalreaktionen, laufen Cycloisomerisierungen oftmals unter milden Bedingungen ab. Außerdem werden sehr hohe Ausbeuten erhalten.27 Ein Beispiel stellt die Gold-katalysierte Cycloisomerisierung von α -Hydroxyallenen zu 2,5-Dihydrofuranen dar (Schema 8).28

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Schema 8: Gold-katalysierte Cycloisomerisierung von α-Hydroxyallenen zu 2,5-Dihydrofuranen.28

Diese Reaktion findet auch Anwendung in der Naturstoffsynthese (Schema 9). So ist die Gold-katalysierte Cycloisomerisierung eines Allens der Schlüsselschritt in der Synthese des (2S, 5R)-(+)-Linalooloxid.29

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Schema 9: Ein wichtiger Teil der Synthese von (2S, 5R)-(+)-Linalooloxid.28

Der mechanistische Verlauf der Gold-katalysierten Cycloisomerisierungsreaktion von α -Hydroxyallenen ist in Schema 10 dargestellt.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Schema 10: Katalysecyclus der Tandem-Cycloisomerisierung-Hydroalkoxylierung von Homopropargylalkoholen.29

Zu Beginn bildet das Allen A mit dem Goldkatalysator einen π-Komplex B, wodurch der intramolekulare Anrgiff des Sauerstoffs ermöglicht wird. Dadurch wird der σ- Goldkomplex C erhalten, welcher anschließend durch Protodeaurierung das gewünschte 2,5-Dihydrofuran D bildet. Gleichzeitig wird der Katalysator regeniert und kann weitere Katalysecyclen durchlaufen.29

2.2.2 Tandem-Gold-Katalyse

Neben Cycloisomerisierungsreaktionen und Hydroalkoxylierungen finden Gold- Katalysatoren auch Anwendung in Tandem-Reaktionen. Unter dem Begriff Tandem- Reaktion (auch Domino- oder Kaskaden-Reaktion) ist ein Prozess mit zwei oder mehr nacheinander ablaufenden intramolekularen Transformationen definiert, in denen die jeweils nachfolgende Reaktion an den im vorherigen Schritt gebildeten Funktionalitäten erfolgt. Diese besondere Kombination bietet mehrere Vorteile. Zum einen ist die Entstehung von Abfallprodukten gering, da die genutzten Reagenzien vollständig reagieren. Außerdem kann an Lösungsmittel und Zeit gespart werden, da die Aufarbeitung entfällt.30 31

Tandem-Reaktionen können in die sechs Bereiche Nucleophile-, Elektrophile-, Radikalische-, Pericyclische-, Enzymkatalysierte- und Übergangsmetallkatalysierte- Reaktion unterteilt werden. Y. TOKIMIZU et al. untersuchte 2015 die Gold-katalysierten Tandem-Cyclisierung von 2-Alkinyl- N -propargylanilinen. In Schema 11 ist die Reaktion des 2-Alkinyl- N -propargylanilin A zu dem entsprechenden Cyclisierungs-produkt B dargestellt.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Schema 11: Gold-katalysierte Tandem-Cyclisierung von 2-Alkynyl-N-propargylanilinen. 32

Das gewünschte Produkt B wurde nach 135 min mit 86% Ausbeuten erhalten, wohingegen das Intermediat A‘ nach 100 min mit einer Ausbeute von 68% isoliert werden konnte. 32

3. Ergebnisse und Diskussion

3.1 Synthese der Pent-4-in-1-ol Derivate

Für die Studien der Tandem Cycloisomerisierung-Hydroalkoxylierung mussten zunächst die unterschiedlich substituierten Pent-4-in-1-ol Derivate hergestellt werden. Für die Darstellung von Methyl-4-iodbenzoat wurde zunächst aus p -Iodbenzoesäure mit Methanol unter sauren Bedingungen verestert. Bei Raumtemperatur konnte nach 24 h 01 in einer Ausbeute von 94% isoliert werden (Schema 12).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Schema 12: Synthese von Methyl-4-iodbenzoat 01.

Als nächstes wurden jeweils 4-Iodanisol, Methyl-4-iodbenzoat und 1-Iod-4-nitrobenzol mit dem terminalem Alkin Pent-4-in-1-ol über die SONOGASHIRA-Kupplung zu den Alkinolen 02 - 04 umgesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Sonogashira-Kupplungsreaktionen von Pent-4-in-1-ol und Aryliodiden.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

[...]


1 K. Tani, Y. Kataoka, Catalytic heterofunctionalization, Wiley-VCH, Weinheim 2001, 171.

2 C. J. Weiss, T. J. Marks, Dalton Trans. 2010, 39, 6576-6588.

3 V. Belting, N. Krause, Org. Lett. 2006, 8, 4489 - 4492.

4 H. Beyer, W. Walter, Lehrbuch der Organischen Chemie, 23. Auflage, Hirzel Verlag, Stuttgart 1998.

5 K. Munk, Biochemie - Zellbiologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2008, S. 125.

6 B. H. Lipshutz, Chem. Rev. 1986, 86, 795 - 819.

7 M. Shipman, Contemp. Org. Synth. 1995, 2, 1 - 17.

8 S. Thorand, N. Krause, J. Org. Chem. 1998, 63, 8551 - 8553. 2

9 R. D. Stephens, C. E. Castro , J. Am. Chem. Soc. 1963, 28, 3313.

10 H. A. Dieck, F. R. Heck, J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259.

11 N. Hagihara, Y. Tohda, K. Sonogashira, Tetrahedron Lett. 1975, 4467.

12 K. Sonogashira, J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46.

13 T. Hundettmark, A.F. Littke, S.L. Buchwald, Org. Lett. 2000, 2, 1729.

14 V. Grosshenny, F.M. Romero, R. Ziessel, J. Org. Chem. 1997, 62, 1491. 4

15 G. Dyker, Angew. Chem. 2000, 112, 4407 - 4409.

16 G. J. Hutchings, J. Catal. 1985, 96, 292 - 295.

17 Y. Fukuda, K. Utimoto, J. Org. Chem. 1991, 56, 3729 - 3731.

18 N. Nishina, Y. Yamamoto, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3314 - 3317.

19 Y. Ito et al., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6405 - 6406.

20 M. Pernpointner, A. S. K. Hashmi, J. Chem. Theory Computation 2009, 5, 2717 - 2725. 5

21 H. Schwarz et al., J. Phys. Chem. 1996, 100, 12253 - 12260.

22 M. S. Nechaev, V. M. Rayon, G. Frenking, J. Phys. Chem. 2004, 108, 3134 - 3142.

23 R. M. Davila, R. J. Staples, J. P. Fackler, Organometallics 1994, 13, 418 - 420.

24 P. Schulte, U. Behrens, Chem. Commun. 1998, 1633 - 1634.

25 R. Casado, M. Contel, M. Laguna, P. Romero, S. Sanz, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11925 - 11935.

26 P. S. Nolan, Nature 2007, 445, 496.

27 V. Belting, Dissertation, TU Dortmund, 2011.

28 F. Volz, S. H. Wadman, A. Hoffmann-Röder, N. Krause, Tetrahedron 2009, 65, 1902 - 1910. 7

29 L. Lempke, Dissertation, TU Dortmund, 2016.

30 K. C. Nicolaou, D. J. Edmonds, P. G. Bulger, Angew.Chem. 2006, 118, 7292 - 7344.

31 L. F.Tietze, U. Beifuss, Angew.Chem. 1993, 105, 137 - 170.

32 Y. Tokimizu et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 7862 - 7866. 9

Ende der Leseprobe aus 46 Seiten

Details

Titel
Studien zur Tandem Cycloisomerisierung-Hydroalkoxylierung von Pent-4-in-1-ol Derivaten
Hochschule
Technische Universität Dortmund
Note
1.7
Autor
Jahr
2016
Seiten
46
Katalognummer
V448212
ISBN (eBook)
9783668833319
ISBN (Buch)
9783668833326
Sprache
Deutsch
Schlagworte
studien, tandem, cycloisomerisierung-hydroalkoxylierung, pent-4-in-1-ol, derivaten
Arbeit zitieren
Emre Civelek (Autor), 2016, Studien zur Tandem Cycloisomerisierung-Hydroalkoxylierung von Pent-4-in-1-ol Derivaten, München, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/448212

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