Fünfkomponentensynthese von Triazolylchinoxalinen

Inhaltsverzeichnis

1 Abkürzungsverzeichnis

2 Zusammenfassung

3 Einleitung und Aufgabenstellung

4 Allgemeiner Teil
4.1 Literaturübersicht
4.1.1 CuAAC und Triazole
4.1.2 Substanzklasse der Chinoxaline
4.1.3 Sequenzielle Katalyse
4.2 Ergebnisse und Diskussion
4.2.1 Azidsynthesen
4.2.2 Synthese der 2-Triazolylchinoxaline 4 mittels GACC-Sequenz
4.2.2.1 Variation der Azide 1
4.2.2.2 Variation des ^-Nukleophils 2
4.2.2.3 Variation des 1,2-Diaminoarens 3
4.2.2.4 In situ Generierung des Azids 1a in der GACC-Sequenz zur Synthese des 2-Triazolylchinoxalins 4a
4.2.2.5 Fehlgeschlagene Synthesen
4.2.2.6 Versuch der Synthese eines 2-Triazolylchinoxalins mit dem „Zucker-Azid" 1i
4.2.3 Synthese der 2-Triazolylchinoxaline 9 mittels AACC-Sequenz
4.2.3.1 Variation der Glyoxylsäuren 8
4.2.3.2 Fehlgeschlagene Synthesen
4.2.3.3 Versuch der Erweiterung der AACC-Sequenz um eine Suzuki-Kupplung..
4.2.4 Spektroskopische Charakterisierung der 2-Triazolylchinoxaline

5 Ausblick

6 Experimenteller Teil
6.1 Anmerkungen zu den allgemeinen Versuchsbedingungen und analytischen Methoden
6.2 Allgemeine Versuchsvorschriften und experimentelle Daten zur Eduktsynthese
6.2.1 Allgemeine Synthesevorschrift (AV1) zur Darstellung benzylischer Azide^[29’52]
6.2.2 Spektroskopische Daten der benzylischen Azide
6.3 Synthese der 2-Triazolylchinoxaline 4 mittels GACC-Sequenz
6.3.1 Allgemeine Versuchsvorschrift (AV2) und experimentelle Daten
6.3.2 Spektroskopische Daten der 2-T riazolylchinoxaline 4
6.4 In situ Generierung des Azids 2a in der GACC-Sequenz zur Synthese des 2-Triazolylchinoxaline 4a
6.4.1 Allgemeine Arbeitsvorschrift (AV3) und experimentelle Daten
6.5 Synthese des 3-Ethinylchinoxalins 5 mittels GACK-Sequenz
6.5.1 Allgemeine Versuchsvorschrift (AV4) und spektroskopische Daten des 3-Ethinylchinoxalins 5¹⁰
6.6 Synthese des terminalen 3-Ethinylchinoxalins 6 mittels TMS-Entschützung
6.6.1 Allgemeine Versuchsvorschrift (AV5) und spektroskopische Daten des terminalen 3-Ethinylchinoxalins 6¹⁰
6.7 Synthese des 2-Triazolylchinoxalin mit dem „Zucker-Azid" 1i via CuAAC
6.7.1 Allgemeine Versuchsvorschrift (AV6) und experimentelle Daten
6.8 Synthese der 2-T riazolylchinoxaline mittels AACC-Sequenz
6.8.1 Allgemeine Versuchsvorschrift (AV7) und experimentelle Daten
6.8.2 Spektroskopische Daten der 2-T riazolylchinoxaline 9

7 Röntgenstrukturdaten

8 Molekülverzeichnis

9 Literaturverzeichnis

Danksagung

An erster Stelle gilt mein Dank Prof. Dr. Thomas J. J. Müller für die Möglichkeit zur Anfertigung dieser Arbeit und die interessante Themenstellung.

Bei Herrn Professor Dr. Constantin Czekelius bedanke ich mich für die Übernahme des Zweitgutachtens.

Besonders möchte ich Franziska Merkt für Ihre Hilfestellung und Unterstützung bei zahlreichen Fragen und Problemen, als auch für die gute Betreuung während der gesamten Zeit meiner Bachelorarbeit danken.

Bei allen Mitgliedern des Arbeitskreises möchte ich mich für die freundliche Aufnahme, ihre Hilfsbereitschaft und das harmonische Klima im Laboralltag bedanken.

Ich danke zudem dem wissenschaftlichen und technischen Personal für die Aufnahme zahlreicher Spektren. Dabei gilt ein besonderer Dank Maria Beuer und Dr. Klaus Schaper (NMR), Ralf Bürgel und Dr. Peter Tommes (MS), Gaby Zerta (EA) sowie Dagmar Koschel (IR). Heidi Webers und Dr. Bernhard Mayer danke ich ebenfalls für Ihre Unterstützung.

Zu guter Letzt gebührt mein größter Dank meiner Familie, die mir dieses Studium durch ihre stetige Förderung und ihren Beistand erst möglich machen. Für diese unermüdliche Unterstützung kann man nicht dankbar genug sein.

1 Abkürzungsverzeichnis

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

2 Zusammenfassung

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist es gelungen eine diversitätsorientierte Fünf- Komponenten-Ein-Topf-Reaktion (GACC-Sequenz) zur Synthese von neuartigen 2-Triazolylchinoxalinen zu eruieren (Schema 1).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Schema 1. Glyoxlierungs-Alkinylierungs-Cyclokondensations-CuAAC-Sequenz (GACC) zur Darstellung der 2-Triazolylchinoxaline 4.

Der erste Schritt der Multikomponentenreaktion ist die Friedel-Crafts-artige Glyoxylierung eines elektronenreichen ^-Nukleophils 2 mittels Oxalylchlorid. Als Resultat wird in situ ein Glyoxylsäurechlorid generiert, welches nachfolgend mittels Trimethylsilylacethylen (TMSA) in einer Stepfiens-Castro-Kupplung zum reaktiven Alkindionintermediat umgesetzt wird. Im darauffolgenden Schritt wird jenes Intermediat mit einer 1,2-Diaminoaren-Komponente 3 im Sinne einer Hinsberg-Cyclokondensation zum 3-Ethinylchinoxalin transformiert. Durch Zugabe einer Fluoridquelle erfolgt die Entschützung der Silylgruppe zum terminalen Alkin des Chinoxalins. Der finale Schritt besteht nun aus der Kupfer(I)-katalysierten-Azid-Alkin- Cycloaddition (CuAAC), bei der ein terminales Alkin mit einem Azid 1 zum gewünschten 2-Triazolylchinoxalin 4 umgesetzt wird.

Im Sinne einer sequenziellen Katalyse werden in der Reaktionssequenz sowohl die Stepfiens-Castro-Kupplung als auch die CuAAC Kupfer(I)-katalysiert. Somit wird nach dem Konzept der „idealen Synthese" eine besonders effiziente Reaktionsführung angewendet. Die Diversität der Reaktionssequenz wurde durch den Aufbau einer Substanzbibliothek in mäßigen bis sehr guten Ausbeute demonstriert. Dabei wurden die Azidkomponente 1, das n- Nukleophil 2 als auch die 1,2-Diaminoaren-Komponente 3 variiert.

Zusätzlich wurde eine Methode entwickelt, welche das Azid 1 als Komponente der GACC- Sequenz in situ darstellt (Schema 2). In dieser Sechs-Schritte-Fünf-Komponenten-Ein-Topf- Reaktion wird das Benzylazid (1a) mittels einer nukleophilen Substitution des entsprechenden Halogenids mit Natriumazid in situ generiert, wodurch die Synthese und Isolierung einer giftigen und explosiven Substanz vermieden wird.

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Schema 2. Synthese des 2-Triazolylchinoxalins 4a über die GACC-Sequenz via in situ Generierung des Azids 1a.

Da das 2-Triazolylchinoxalin (4a) mittels dieser Methode zu 56 % isoliert werden konnte, bieten die gefundenen Reaktionsbedingungen die Grundlage für die Variation der in situ erzeugten Azide in der GACC-Sequenz.

Durch die komplementäre Syntheseroute der AACC-Sequenz ist es weiterhin gelungen die Substanzbibliothek der 2-Triazolychinoxaline aufzufächern (Schema 3). Da die Reaktionssequenz von der jeweiligen Glyoxylsäuren 8 ausgeht, ist es möglich auch elektronenarme Substituenten in 2-Position der 2-Triazolylchinoxaline einzuführen.

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Schema 3. Aktivierungs-Alkinylierungs-Cyclokondensations-CuAAC-Sequenz (AACC) zur Darstellung der 2-Triazolylchinoxaline 9.

Der erste Elementarschritt der Vier-Komponenten-Ein-Topf-Reaktion beinhaltet die Aktivierung einer Glyoxylsäure 8 mittels Oxalylchlorid. Das auf diesem Weg in situ erzeugte Glyoxylsäurechlorid-Intermediat wird in dem nachfolgenden Schritte analog zur GACC- Sequenz zum 2-Triazolylchinoxalin 9 umgesetzt. Dabei konnten zwei weitere 2-Triazolylchinoxalinderivate der Substanzbibliothek hinzugefügt werden, die aufgrund des Donors in 2-Position über besonders interessante photophysikalische Eigenschaften verfügen sollten. Bei den hergestellten 2-Triazolylchinoxalinen 4 und 9 konnte bisher qualitativ die Eigenschaft der Emissionssolvatochromie an einem Beispiel (4a) beobachtet werden (Abbildung 1)

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Abbildung 1. Fluoreszenz des 2-Triazolylchinoxalins 4a in Abhängigkeit der Lösungsmittelpolarität (von links nach rechts: Ethanol, CH3CN, Aceton, CH2G2, THF, Ethylacetat,Toluol, T = 293 K, Xex = 356 nm).

Darüber hinaus ist die Strukturaufklärung der 2-Triazolylchinoxaline am Beispiel des Derivates 4h durch spektroskopische Charakertisierung, 2D-NMR Experimente und eine Röntgenstrukturanalyse erfolgt.

3 Einleitung und Aufgabenstellung

Heutzutage wird nahezu jeder Bereich des alltäglichen Lebens durch Entwicklungen der Chemischen Industrie beeinflusst und Produkte der Organischen Chemie sind fest in unseren Alltag integriert. In Zeiten der Globalisierung, zunehmender Ressourcenknappheit sowie einem zunehmenden Bewusstsein zur Umweltschonung steigen jedoch auch die Anforderungen an Organische Synthesen. Unter diesen Gesichtspunkten wurde bereits 1975 das Konzept der „idealen Synthese" von Hendrickson entwickelt.^ Diese umfasst die Optimierung von Synthesekonzepten bezüglich der Faktoren: Einfachheit, Sicherheit, Umweltfreundlichkeit, Effizienz, Diversität, Selektivität, Zeit sowie Verfügbarkeit der Edukte (Abbildung 2).²

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 2. „Ideale Synthese“.²

Das Konzept der Multikomponentenreaktion (MCR) entspricht diesem Syntheseansatz in vielen Aspekten und wurde erstmalig von Posner zusammengefasst.³ Multikomponentenreaktionen zeichnen sich definitionsgemäß dadurch aus, dass drei oder mehr Reaktanden in einem Reaktionsgefäß zu dem gewünschten Produkt umgesetzt werden.⁴ Dabei werden mindestens zwei neue Bindungen geknüpft und das Zielmolekül enthält Strukturelemente aller Ausgangskomponenten.⁵ Es handelt sich um eine Ein-Topf- Reaktion, bei der die Zwischenstufen in situ erzeugt werden und daher nur das finale Produkt isoliert und aufgearbeitet werden muss.⁴ Dies bietet gegenüber einer klassischen mehrstufigen Syntheseroute entscheidende Vorteile. MCR sind zeitsparend, ressourcen­schonend, und erzielen im Vergleich zu klassischen Mehrstufensynthesen oftmals eine höhere Gesamtausbeute, da die Zwischenprodukte nicht isoliert und aufgereinigt werden müssen. Multikomponentensynthesen sind daher sowohl ökonomisch als auch ökologisch effizient. Hinzu kommt, dass durch die in situ Generierung der Zwischenstufen die Isolierung von potenziell gesundheitsschädlichen und bedenklichen Reaktanden wie zum Beispiel Aziden entfällt. Um die beschriebenen Vorteile ausnutzen zu können muss die optimale Reaktion der in situ erzeugten Zwischenstufen sichergestellt werden. Die Kompatibilität der einzelnen Stufen gelingt durch Abstimmung des Lösungsmittels, des pH-Werts, des Katalysatorsystems und der eingesetzten Reagenzien aufeinander.⁶

Es gibt drei Arten von Multikomponentenreaktionen, die sich in ihrer Reaktionsführung unterscheiden: dominoartig, konsekutiv und sequenziell (Abbildung 3).²

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 3. Schematische Darstellung der Multikomponentenreaktionen anhand ihrer jeweiligen Reaktionsführung.⁷

In einer dominoartigen MCR befinden sich alle Komponenten von Beginn an in der Reaktionsmischung und reagieren bei gleichbleibenden Bedingungen nacheinander zu dem gewünschten Produkt. Zunächst werden zwei Komponenten zu einem reaktiven Intermediat transformiert, welches auf Grund von einer neu generierten Funktionalität mit einer weiteren vorliegenden Komponente umgesetzt werden kann. Folglich können gebildete Zwischenprodukte, im Gegensatz zur konsekutiven und sequenziellen Reaktionsführung, nicht isoliert werden. Die konsekutiven und sequenziellen Reaktionen unterscheiden sich dementsprechend deutlich vom Ablauf der Dominoreaktionen. Dabei werden die Komponenten in einer definierten Reihenfolge, entsprechend der anstehenden Reaktion, sukzessiv zur Reaktionslösung gegeben, bis das gewünschte Zielmolekül gebildet wurde. Bei der konsekutiven Variante werden die Reaktionsbedingungen der jeweiligen Reaktion angepasst, während diese bei der sequenziellen MCR konstant bleiben.

Da oftmals eine Vielzahl von Edukten mit unterschiedlichen Substitutionsmuster in MCR toleriert werden, eignet sich dieses diversitätsorientierte Konzept zum schnellen Aufbau von Substanzbibliotheken.⁴ Aufgrund ihrer erläuterten Vorteile gegenüber konventionellen Sythesen dient die Multikomponentenreaktion dem modernen Chemiker als wichtiges Werkzeug zur Synthese Organsicher Substanzen.

In dieser Arbeit wurde das Konzept der MCR zur Etablierung einer Synthese von 2-Triazolylchinoxalinen angewendet. Die von Merkt konzeptionierte diversitätsorientierte Fünfkomponentensynthese, welche auf der Synthese von 3-Ethinylchinoxalinen basiert, sollte auf ihr synthetisches Potenzial hin untersucht werdend

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Schema 4. Diversitätsorientierte Multikomponentenreaktion zur Synthese von 2-Triazolylchinoxalinen (links: GACC-Sequenz, rechts: AACC-Sequenz).

Die beiden komplementären Syntheserouten verlaufen über ein in situ erzeugtes, reaktives Alkindionintermediat, welches im Anschluss zum entsprechenden 3-Ethinylchinoxalin cyclokondensiert wird. Durch TMS-Entschützung wird ein terminales Alkin erhalten, dass in einer CuAAC mit einem Azid zum gewünchten 2-Triazolylchinoxalin umgesetzt werden kann (Schema 4). Um das synthetische Potenzial der neu konzeptionierten Syntheseroute zu eruieren wurde im Rahmen dieser Arbeit das ^-Nukleophil, die Glyoxylsäure, die 1,2- Diaminoarenkomponente sowie das Azid variiert.

Die in dieser Arbeit synthetisierten Verbindungen gehören zur Substanzklasse der Chinoxaline. Das Verknüpfungsmuster von Chinoxalinen kann mit Hilfe eines benzoanellierten Pyrazinrings beschrieben werden. Somit zählen diese stickstoffhaltigen Moleküle zu den Heterocyclen. Bereits der Grundkörper des Chinoxalins, aber insbesondere Derivate mit konjugierten Substituenten weisen interessante Aspekte auf. Hier wäre zum einen die Fluoreszenz im Festkörper und auch die Emissionssolvatochromie zu nennen.¹⁰ Bis dato ist besonders die Substanzklasse der 2-Triazoylchinoxaline kaum erforscht.¹¹ Vor dem Hintergrund der zunehmenden Bedeutung von Triazolderivaten in Chemosensoren, stellt diese Verbindungsklasse ein interessantes Forschungsfeld dar.¹² Die wesentliche Motivation dieser Arbeit lag in der Eruierung des synthetischen Potenzials der beiden komplementären Syntheserouten. Mit Hinblick auf eine systematische Einführung von Substituenten, um in nachfolgenden Studien Struktur-Eigenschafts-Beziehungen der neuartigen 2-Triazolylchinoxaline untersuchen zu können. Besonders der Einfluss der Triazolstruktur auf das Molekülgerüst und die damit einhergehenden Veränderungen hinsichtlich der photophysikalischen und elektrochemischen Eigenschaften steht hierbei im Vordergrund. Dabei ist besonders die mögliche Detektion von Metallionen zu nennen und die damit einhergehenden Analyt-Target-Wechselwirkungen.¹³

4 Allgemeiner Teil

4.1 Literaturübersicht

4.1.1 CuAAC und Triazole

Im finalen Schritt der GACC-Sequenz führt die Kupfer(I)-katalysierte-Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC) zur Ausbildung von 1,2,3-Triazolen. Die CuAAC ist ein Paradebeispiel einer C//ck- Reaktion, ein Begriff der 2001 von Sharp/ess geprägt wurde.¹⁴ Die C//ck-Reaktion zeichnet sich durch ihre einfache Durchführung, perfekte Bindungsbildung und Selektivität sowie hohe Ausbeuten aus. Dabei lassen sich C//ck-Transforamtionen unter einer Vielzahl von Reaktionsbedingungen durchführen und tolerieren funktionelle Gruppen sowohl hinsichtlich der Azid- als auch der Alkinkomponente. Die von Michael erstmals entdeckte und von Huisgen in den 1960er Jahren intensiv untersuchte Azid-Alkin-Cycloaddition zur Darstellung von 1,2,3-Triazolen erfüllte die Kriterien für eine „C//ck“-Reaktion erst mit der Kupfer(I)- katalysierten Variante.[15,16] Die CuAAC wurde 2002 von Me/da/ et a/. und Sharp/ess et a/. unabhängig voneinander entdeckt.[17,18] Im Gegensatz zur Hu/sgen-Cycloaddition wird kein Regioisomerengemisch aus 1,4- und 1,5-disubstituierten-Triazolen erhalten, sondern regioselektiv das 1,4-disubstituierte Triazol dargestellt. Darüber hinaus läuft die Kupfer(I)- katalysierte Variante um einen Faktor von 107 schneller ab und benötigt keine Wärmezufuhr (Schema 5).¹⁹

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Schema 5. Azid-Alkin-Cycloaddition: a) CuAAC b) Hu/sgen-Cycloaddition.

Aufgrund der enormen Toleranz von verschiedenen Bedingungen sowie der einfachen Durchführbarkeit werden CuAAC in vielen MCR angewendet. Triazole sind vorallem aufgrund ihrer biologischen Aktivität in der aktuellen Forschung von Interesse. Grund dafür sind die Eigenschaften des starren Heterocyclus als Peptidmimetika.1201 Triazole sind weniger hydrolyseempfindlich, besitzen ein größeres Dipolmoment und können ebenso wie Peptidbindungen Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden. Dies ist der Grund für die weite Verbreitung von Triazolderivaten in biologischen und medizinischen Untersuchungen.[20a1 So weisen Derivate HIV-hemmende,[211 antibakterielle[221 und antikarzinogene1231 Aktivität auf. Auch im Bereich der Biokonjugation findet die Click-Reaktion Anwendung.1241 In diesem Zusammenhang sind auch Click-Reaktionen von nicht fluoreszenten Alkinen und Aziden zu nennen die einen fluoreszenten Triazolkomplex generieren und sich somit zur in vivo Markierung von Biomolekülen eignen.1251 Wie im Abschnitt 3 bereits beschrieben wächst außerdem der Anwendungsbereich der Triazole als Chemosensoren.1121 Als funktionale Chromophore können Triazolderivate bei Anwesenheit eines Analytions (z.B. Metallkationen) ihre photophysikalischen Eigenschaften signifikant ändern.1131 Aktuelle Beispiele, die den 2- Triazolylchinoxalinen ähnlich sind, stellen die von Bunz et. al. synthetisierten Bistriazolylderivate dar (Abbildung 4).126,271 Durch Einführung eines Oligoethylenglycol- substituenten ist es in diesen Fällen gelungen einen wasserlöslichen Fluorophor zu generieren, was das Anwendungsgebiet aus praktischer Sicht deutlich erhöht.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 4. Wasserlösliche Bistriazoylderivate (links: Bistriazolylbenzochalkogendiazol; rechts: Bistriazolylphenazin).126’271

4.1.2 Substanzklasse der Chinoxaline

Chinoxaline gehören zu den stickstoffhaltigen Heterocyclen und bestehen aus zwei anellierten Sechsringen. Dabei setzt sich das Grundgerüst aus einem Pyrazin- und einem Benzolring zusammen, wodurch auch die alternative Bezeichnung als Benzopyrazin nah liegt. Ist anstelle eines Benzolrings ein Naphthalin an ein Pyrazin anelliert ergibt sich das Benzo[g]chinoxalin (Abbildung 5).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 5. Chemische Strukturen von Pyrazin, Chinoxalin und Benzo[g]chinoxalin.

Chinoxaline sind als schwache Basen (pKs = 0.6) genau wie die Pyrazine wasserlösliche W-Heterocyclen.²⁸ Aufgrund der darauß resultierenden Möglichkeit der Protonierung der Stickstoffatome besitzen Chinoxalinderivate die Eigenschaft der Halochromie.²⁹ Die verbreitetste Methode zur Herstellung von Chinoxalinen besteht in der Cyclokondensation von 1,2-Dicarbonylverbindungen mit 1,2-Diaminoarenen. Diese Ringschlusssynthese, welche auch zur Synthese der 2-Triazolylchinoxaline verwendet wird, geht auf Körner und Hinsberg zurück, die sie unabhängig voneinander im Jahr 1884 entdeckten (Schema 6).[30, 31]

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Schema 6. Chinoxalin Synthese nach Körner und Hinsberg.

Diverse Studien haben bewiesen, dass Chinoxalinderivate biologische Aktivität aufweisen, wodurch sie von besonderem Interesse für die Medizinische und Pharamzeutische Chemie sind.³² Das wohl bekannteste Beispiel hierfür stellt das Peptid-Antibiotika Echinomycin dar. Dieses Naturstoff Chinoxalinderivat zeigt Aktivität gegen Tiertumore und ist ein wirksamer Inhibitor in der RNA-Synthese.³³

Aber nicht nur in diesem Gebiet der Forschung sind Chinoxaline beliebt, sondern auch hinsichtlich ihrer technischen Anwendung in den Materialwissenschaften. Durch die freien Elektronenpaare der Stickstoffatome besitzt das Chinoxalingerüst eine hohe Elektronenaffinität und bietet sich als Akzeptoreinheit in Push-Pull-Systemen an.³⁴ Vorallem gezielt substituierte Chinoxaline finden als organische Chromophore Anwendung in DSSCs[351 oder OLEDs[361 Chinoxaline bieten daher eine Vielzahl von relevanten und sich rasant entwickelnden Anwendungsgebieten.

4.1.3 Sequenzielle Katalyse

Wird in einer Reaktionsequenz ein und dasselbe Katalysatorsystem für die Umsetzung von mehreren verschiedenen katalytischen Schritten verwendet, so spricht man von einem sequentiell katalysierten Prozess. Das Konzept der sequenziellen Katalyse bietet sich vorallem für die Verwendung in MCR an und entspricht dabei dem Konzept der „idealen Synthese", da die Verwendung eines Katalysatorsystems für mehrere Reaktionschritte sowohl ökonomisch als auch ökologisch sinnvoll erscheint. So laufen in einer MCR oftmals mehrere metallkatalysierte Reaktionen hintereinander ab. In einer sequentiellen oder konsekutiven Reaktionsführung können so nacheinander die Edukte zugeben werden oder funktionelle Zwischenstufen generiert werden die im nächsten katalytischen Schritt umgesetzt werden können. Durch die Wahl der Reaktionsbedingungen wird dabei sichergestellt, dass das Katalysatorsystem über alle Reaktionsschritte hinweg aktiv bleibt. Vor diesem Hintergrund und der Möglichkeit der Anpassung der Reaktionsbedingungen für den gewünschten Katalyseprozess stellt die Sequenzielle Katalyse ein wichtiges Werkzeug für den organischen Chemiker dar.³⁷ Götzinger konnte so beispielsweise eine Kumada-Sonogashira-Sequenz etablieren bei der das Palladium­katalysatorsystem im Sinne der sequenziellen Katalyse beide Kreuzkupplungsreaktionen umsetzt (Schema 7).³⁸

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Schema 7. Synthese von Alkinonen und Diarylalkinen mittels sequenzieller Palladiumkatalyse.^[38]

Neben palladiumkatalysierten Reaktionen zur Knüpfung von Kohlenstoff-Kohlenstoff- und Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen spielen auch kupferkatalysierte Varianten eine große Rolle. Neben der bereits ausführlich diskutierten CuAAC wird auch die Stephens-Castro- Kupplung in der Synthese der 2-Triazolylchinoxaline mittels der GACC- bzw. der AACC- Sequenz Kupfer(I)-katalysiert. Die erstmals von Stephens und Castro³⁹ entdeckte und von Okuro et al.⁴⁰ erstmals als katalytische Variante publizierte Alkinylierungs-Reaktion dient in den Reaktionssequenzen zur in situ Erzeugung des Alkindion-Intermediats. Dabei werden nach Kundu et. al. die abgewandelten und milderen Reaktionsbedingungen mit Triethylamin als Base und Lösungsmittel verwendet (Schema 8).⁴¹

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Schema 8. Synthese von Alkindionen via Stephens-Castro-Kupplung.

Sowohl in der CuAAC als auch in der Stephens-Castro-Kupplung erwies sich Kupfer(I)-iodid als verlässlicher Katalysator, der zudem ein günstiger Katalysator ist und über ein einfaches Ligandensystem verfügt. Durch die Zugabe eines Additivs kann zusätzlich eine Reaktivierung des Katalysators erzeugt werden und somit zur Ausbeutesteigerung beitragen.

4.2 Ergebnisse und Diskussion

4.2.1 Azidsynthesen

Neben den bereits am Arbeistkreis vorhandenen Aziden (1e-1h) wurden für die spätere Variation der Azide in der GACC-Sequenz weitere hauptsächlich benzylische Azide hergestellt. Die Synthese der Azide erfolgte mittels nukelophiler Substitution der entsprechenden Halogenide mit Natriumazid (Schema 9).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Schema 9. Reaktionsbedingung für die Synthese der benzylischen Azide.

Sehr gute Ausbeuten von 85 % konnten für das Benzylazid (1a) sowie für das Phenylethylazid (1b) erzielt werden. Das 2-Methylbenzylazid (1c) konnte ebenfalls mit einer sehr guten Ausbeute von 82 % isoliert werden. Mit einer etwas schlechteren jedoch immer noch moderaten Ausbeite von 61 % ist es gelungen das Azidmethylpyridin (1d) zu synthetisieren.

Tabelle 1. Ergebnisse der Synthese der benzylischen Azide 1.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

4.2.2 Synthese der 2-Triazolylchinoxaline 4 mittels GACC-Sequenz

Im Rahmen dieser Bachelorarbeit ist es gelungen das synthetische Potenzial einer Fünf­Komponentensynthese von 2-Triazolylchinoxalinen zu eruieren. Es handelt sich dabei um eine diversitätsorientierte Fünf-Komponenten-Ein-Topf-Reaktion bei der die modulare Synthese den Aufbau einer Substanzbibliothek erlaubt.

Der erste Schritt der Multikomponentenreaktion ist die Friedel-Crafts-artige Glyoxylierung eines elektronenreichen ^-Nukleophils 2 mittels Oxalylchlorid, welches ein Glyoxylsäurechlorid in situ generiert. Dieses wird im zweiten Schritt mit TMSA über eine Stepfiens-Castro-Kupplung zum Alkindionintermediat umgesetzt. Nachfolgend entsteht durch die Cyclokondensation des Alkindions mit einem 1,2-Diaminoaren 3 das 3-Ethinylchinoxalin.¹⁰

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Schema 10. Glyoxylierungs-Alkinylierungs-Cyclokondensations-CuAAC-Sequenz (GACC) zur Darstellung der 2-Triazolylchinoxaline 4.

Die Silylentschützung des Intermediats erzeugt ein terminales 3-Ethinylchinoxalin. Durch eine Kupfer(I)-katalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC) mit einem Azid 1 erfolgt die Reaktion zum gewünschten 2-Triazolylchinoxalin 4. Dabei wird das Konzept der sequenziellen Kataylse genutzt, da dies die zweite Kupfer(I)-katalysierte Reaktion in der Synthesesequenz ist.

Da die Reaktionsbedingungen für die Synthese der 2-Triazolylchinoxaline von Merkt bereits für das Standardsystem 4a optimiert wurden, lag der Schwerpunkt dieser Arbeit auf der Eruierung des synthetischen Potenzials der neu etablierten Multikomponentenreaktion.191 Dabei wurden sowohl die Azidkomponente 1, das ^-Nukleophil 2 als auch die 1,2-Diaminoarenkomponente 3 variiert. Auf diesem Weg ist es gelungen 11 Beispiele der neuartigen 2-Triazolylchinoxaline zu synthetisieren, welche allesamt Festkörperfluoreszenz aufweisen.

4.2.2.1 Variation der Azide 1

Um die Mannigfaltigkeit der synthetisierbaren 2-Triazolylchinoxaline zu untersuchen wurde zunächst die Azidkomponente 1 in der GACC-Sequenz variiert. Ausgehend von N- Methylindol (2a) und 1,2-Diaminobenzol (3a) konnte gezeigt werden, dass über die Azidkomponente eine Vielzahl von funktionellen Gruppen eingeführt werden kann (Tabelle 2). Mit Benzylazid (1a), welches von Merkt in der Optimierungsstudie verwendet wurde, erhält man das 2-Triazolylchinoxalin 4a in sehr guten Ausbeuten von 82 %.⁹ Des Weiteren konnte auch mit dem sterisch gehinderten 2-Methylbenzylazid (1c) gleichermaßen gute Ausbeuten erzielt werden (4e). Auch der Einsatz des Phenylethylazids (1b) liefert gute Ausbeuten des 2-Triazolychinoxalins (4b). Bei Integration des elektronenarmen benzylischen Azids (1e) konnten wiederum moderate Ausbeuten von 48 % (4c) erzielt werden. Das 2- Triazolylchinoxalin 4c ist jedoch besonders interessant ,da mithilfe von Kreuzkupplungsreaktionen der Chlorsubstituenten als Angriffspunkt zur Erweiterung des n- Systems dienen kann. Auch das alliphatische Azid (1f) konnte erfolgreich mit einer Ausbeute von 53 % (4d) eingeführt werden. Zudem ist es gelungen ein Azid mit einem elektronenschiebenden Methoxysubstituenten in der Reaktionssequenz umzusetzen und das 2-Triazolylchinoxalin (4f) mit einer Ausbeute von 46 % zu isolieren.

Tabelle 2. Synthetisierte 2-Triazolylchinoxaline durch Variation der Azidkomponente 1.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

4.2.2.2 Variation des ^-Nukleophils 2

Die Variation des ^-Nukleophils ist nur begrenzt möglich,da es sich bei der Glyoxylierung im Prinzip um eine Lewis-Säure-freie Friedel-Crafts-Acylierung handelt. Es können daher nur elektronenreiche ^-Nukleophile zum Glyoxylchlorid umgesetzt werden. Um die Auswirkungen des ^-Nukleophils auf die Synthese des 2-Triazolylchinoxalins zu untersuchen wurden deshalb nur ^-Nukleophile verwendet, die von Gers erfolgreich in der GACK-Sequenz umgesetzt worden sind (Tabelle 3).¹⁰ Neben W-Methylindol (2a) konnte auch 2-Methoxythiophen (2b) und verschiedene W-substituierte Pyrrole (2c-d) eingesetzt werden. Während mit W-Methylpyrrol (2c) gleichermaßen gute Ausbeuten wie mit W-Methylindol (2a) verzeichnet werden konnten, ergab das W-Phenylpyrrol (2d) deutlich schlechtere Ergebnisse.

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