Pharmakogenetik. Das individuelle Genom bei der Medikamentenvergabe

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung
1.1 Thema
1.2 Aufgabenstellung

2. Themenrelevanz
2.1 Medikamente im privaten Umfeld
2.2 Medikamente im klinischen und präklinischen Umfeld
2.3 Gesellschaftliches Umfeld

3 . Entwicklung der Pharmakotherapie
3.1 Pharmakon
3.2 Paracelsus
3.3 Arzneimittelentwicklung
3.4 Evidenzbasierte Medizin

4 . Mögliche Risiken
4.1 Allergien
4.2 Wechselwirkungen
4.3 Variabilität

5 . Chancen der pharmakogenetische Forschung
5.1 Ursprung der Pharmakogenetik
5.2 Möglicher Nutzen und derzeitige Anwendung
5.3 Therapieansatz: Erbkrankheiten
5.4 Therapieansatz: Monogener Erkrankungen
5.5 Therapieansatz: Polygene Erkrankungen
5.6 Stammzellen

6. Muss zukünftig das individuelle Genom entschlüsselt werden, bevor Medikamente verordnet werden können?

Quellenangabe:

1. Einleitung

Im Rahmen zu meinem Masterstudiengang zum Master in Health and Medical Management an der Friedrich-Alexander-Universität ist es vorgesehen im dritten Semester eine Hausarbeit zu einem vorgegebenen Wahlthema zu erarbeiten.

Gewählt habe ich das Thema Pharmakogenetik.

1.1 Thema

Modul 5, Thema 1: Pharmakogenetik

Die Pharmakogenetik untersucht den Einfluss des Erbguts auf den Stoffwechsel und somit die Wirksamkeit von Medikamenten. Dies erlaubt eine personalisierte Dosierung der Arzneimittel zur Vermeidung von Unter- oder Überdosierungen. Der Zusammenhang der genetischen Ausstattung von Patienten mit der Wirksamkeit einiger Medikamente ist dabei schon länger bekannt. Aktuelle Forschung hat die Aufschlüsselung der genetischen Variabilität der Arzneimit­telwirksamkeit auf breiter Basis zum Inhalt. Erkenntnisse fließen dabei in die Medikamentenentwicklung und die Individualisierung der Pharmakotherapie ein.

1.2 Aufgabenstellung

Geben Sie in Ihrer Arbeit eine Übersicht zur Entwicklung der Pharmakotherapie. Welche Chancen ergeben sich durch die pharmakogenetische Forschung? Was sind mögliche Risiken? Muss zukünftig das individuelle Genom entschlüsselt werden, bevor Medikamente verordnet werden können?

2. Themenrelevanz

Ob im privaten Einsatz, beim Hausarzt oder in der klinischen Therapie kommen tagtäglich verschiedene Substanzen über unterschiedliche Applikationswege zum Einsatz. Der Einsatz von Medikamenten ist in unserer Gesellschaft etwas Alltägliches.

2.1 Medikamente im privaten Umfeld

Im privaten Haushalt befinden sich meist z.B. eine Auswahl an Schmerzmittel wie Aspirin (Acetylsalicylsäure), Paracetamol oder auch Voltaren (Diclofenac). Die schnelle Pille gegen Kopfschmerzen oder anderes Wehklagen ist gesellschaftlich akzeptiert und nichts Besonderes, dennoch ist es die Einnahme einer chemischen Substanz, die nicht ohne Regeln eingenommen werden dürfen, um schädliche Wirkungen zur vermeiden.

„Alle Dinge sind Gift und nichts ohne Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist“ (Paracelsus, 1538)¹

Auch die Medikamente der hausärztlichen Versorgung sind gesellschaftlich nichts Unbekanntes, viele haben Angehörige oder Bekannte im direkten Umfeld oder sind sogar selbst regelmäßig Einnehmer von Medikamenten wie z.B. blutdruckregulierende Substanzen, Blutzuckersenker oder auch Hormone wie das L-Thyroxin bei der Hypothyreose.

2.2 Medikamente im klinischen und präklinischen Umfeld

In der klinischen und in der präklinischen Versorgung ist die medikamentöse Therapie ein zentrales Mittel zur direkten oder indirekten Einflussnahme auf bestimmte Symptome und Erkrankungen. Wobei die Präklinik nochmals einen gesonderten Status gegenüber des klinischen Bereiches Beachtung findet.

„Die Kriterien des klinischen Bereichs lassen sich nicht ohne weiteres auf den Rettungsdienst übertragen. Aus diesem Grund findet eine Arzneimittelauswahl statt, die sich an den Bedürfnissen der präklinischen Notfallmedizin orientiert“.²

Aufgrund der aktuellen Vorgaben aus Leitlinien verschiedener medizinischer Fachgesellschaften sowie den Erfahrungswerten des ärztlichen Leiters des entsprechenden Einsatzgebietes muss eine entsprechende Auswahl an Medikamenten für den Notfallrettungsdienst getroffen werden, um logistisch, aber auch wirtschaftlich die erforderlichen Medikamente am Einsatzort zur Verfügung zu haben, ohne einen zu großen Medikamentenverfall durch Vorratslagerung von selten eingesetzten Präparaten zu verursachen. Aufgrund der geringen Lagerkapazität in einem Einsatzfahrzeug und im Notfallrucksack, erklärt sich eine notwendige Auswahl an Medikamenten.

2.3 Gesellschaftliches Umfeld

Durch die Größe der gesellschaftlichen Anforderungen, der zur Verfügung stehenden Substanzen und der immer weiteren Erkenntnisgewinnung der pharmakologischen Forschung erklärt sich somit die Relevanz der Pharmakologie.

In allen Lebensbereichen treffen wir auf Medikamente, die Krankheiten verhindern, lindern, aufhalten, Symptomatiken verbessern und auch heilen. Es betrifft alle Altersstufen und im Verlauf eines Lebens ist es wohl nur den wenigsten gelungen, sich dessen zu entziehen. Hierzu kommen die Herausforderungen der verschiedenen Lebensabschnitte, da sich das Körpergewicht von klein zu groß verändert, wiewohl auch das Alter eine zentrale Rolle beim Verstoffwechseln von Medikamenten spielt und sich damit die Wirksamkeit verändert.

3. Entwicklung der Pharmakotherapie

Die Therapie mit Stoffen oder Arzneimitteln ist ein wissenschaftlicher Bereich der Pharmakologie und entwickelt sich auf der pharmakologischen Forschung. Stoffe werden analysiert, getestet, entwickelt, kombiniert und deren Wirksamkeit erforscht.

3.1 Pharmakon

„Der Begriff „Pharmakon“ stammt aus dem Griechischen und bedeutet Arznei, Droge oder Gift“.³

3.2 Paracelsus

Paracelsus hat es entsprechend beschrieben, es handelt sich hierbei um einen Stoff, eine Substanz, die hilfreich oder giftig sein kann. Paracelsus ging sogar noch weiter, indem er sagte:

„Alle Dinge sind Gift und nichts ohne Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist“ (Paracelsus, 1538)⁴

Wenn man dieses auf die heutige Gesellschaft überträgt, könnte man annehmen, dass die Zufuhr von zu vielen Lebensmitteln schädlich ist = Adipositas Patienten. Aber es besagt auch weiter, dass die Zufuhr eines falschen Stoffes schädlich ist, wie z.B. Zucker = Diabetes mellitus Patienten Typ II.

Wie lange mag es gedauert haben, bis wir die Erkenntnis erlangten, dass die Feder beim Essen im Römischen Reich nicht der richtige Weg ist, um die Völlerei fortzuführen und der sogenannte „Wohlstandbauch“ ein Zeichen von Wohlstand war.

Heute wissen wir, dass wir über die Aufnahme von Lebensmitteln unsere eigene Gesundheit und die Gesunderhaltung beeinflussen. Diese Erkenntnis verdanken wir der Forschung und auch denen, die sich den Stoffen entsprechend ausgesetzt haben. Es ist dabei erforderlich, die richtige Frage zu stellen und mit der entsprechenden notwendigen Forschung zu beginnen. Jedoch ist es auch in der heutigen Zeit noch ein langer und kostenintensiver Weg, bis neue Stoffe in dieser konkreten Fragestellung als Arzneistoffe zugelassen werden können.

3.3 Arzneimittelentwicklung

„Die Entwicklung neuer Arzneistoffe ist ein langwieriger Prozess, für den heute Kosten von 300 bis 500 Millionen EUR angegeben werden und der im Durchschnitt 12 Jahre dauert“.⁵

Der Weg einer Studie mit dem Zweck einer Zulassung eines neuen Arzneistoffes oder Medikamentes läuft über mehrere Studienphasen:

Als erstes muss eine Beantragung auf Zulassung eines entsprechenden Stoffes oder einer Substanz für die Studienphase I erfolgen. Dabei ist es nicht relevant, ob ein Stoff durch Zufall oder durch unterschiedliche Variationen bisher bekannter Verbindungen auf alte und neue Wirkungen geprüft wird.

Die Phasen werden wie folgt beschrieben:

Phase-I-Studie: Sie ermitteln an in der Regel gesunden Probanden das pharmakokinetische Verhalten der Substanz, ihre Verträglichkeit und die pharmakodynamischen Wirkungen.

Phase-II-Studie: Hier wird der Arzneistoff erstmalig Patienten gegeben mit dem Ziel der Dosisfindung.

Phase-III-Studie: Sie soll das Nebenwirkungsprofil dokumentieren und weitere Informationen zur therapeutischen Wirksamkeit liefern.

Phase-IV-Studie: Gemäß dem „Law of Three“ sind immer dreimal mehr Patienten als die reziproke Auftrittswahrscheinlichkeit einer unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW) notwendig, um eine UAW aufzudecken⁶

Der Weg vom Stoff zum zugelassenen Medikament erläutert sehr gut, warum die Pharmakologie sich zum eigenen wissenschaftlichen Bereich entwickeln musste. Die hohen Anforderungen sind notwendig, um überprüfbare Ergebnisse zu entwickeln, aus denen weitere Forschung und somit eine Weiterentwicklung erst möglich gemacht wird. Sinnbildlich beschrieben kann ein Kochrezept z.B. nur so gut sein, wie die Entstehung und die einzelnen Schritte der verbundenen Stoffe beschrieben wurde. Hierbei kommt es aber nicht nur auf die verwendenden Stoffe an, sondern auf alle relevanten Faktoren im Entstehungsprozess wie die Angabe der detaillierten Mengenangaben, Zeitpunkte, Temperaturen, etc…

Wenn einem dieser Umstand bewusst wird, versteht man im Ansatz, was heutzutage im Labor für eine Forschung betrieben wird. Dieses erklärt auch, warum der personelle, Zeit- und Finanzaufwand so hoch sind. Durch eine sehr genaue Präzision, die wir durch die Labortechnik erlangt haben, steht der Wissenschaft eine unglaubliche Anzahl an Forschungsergebnissen, Stoffen und Variationen zur Verfügung und treibt damit weltweit die weitere Forschung tagtäglich voran.

Deren Erkenntnisse zu Grunde gelegt, erfolgen Therapieempfehlung wie Dosierungen und deren Wirksamkeit des erforschten Stoffes und tragen damit zur Anwendungssicherheit für die Patienten bei. Durch die Phase-IV-Studie sind die zu erwartenden Nebenwirkungen in der Häufigkeit, soweit bisher aufgetreten, ermittelt und führen schlussendlich zum geeigneten Therapiemuster.⁷

3.4 Evidenzbasierte Medizin

Ergänzend hierzu gibt es die Evidenzbasierte Medizin (EBM), die in der klinischen aber auch präklinischen Therapie ihre Relevanz in der Form weiterer Studien hat. Wie der Name schon sagt, geht es um eine Evidenzüberprüfung. Hierfür wird eine Studienart genutzt, um Ergebnisse in ihrer Wirksamkeit am Probanden zu überprüfen.

„Die EBM überträgt wissenschaftliche Methoden auf die klinische Praxis. Studien zu Medikamenten werden im Bezug auf ihre Aussage und Aussagekraft miteinander vergleichen, um eine Empfehlung zur Behandlung nach gegenwärtigen Studienlage zu geben. Die Aussagekraft von Studien oder Publikationen ist unterschiedlich, je nachdem mit welcher Methodik gearbeitet und wie Daten erhoben wurden. Die EBM vergibt fünf verschiedene Klassen von Evidenten. Die höchste Evidenz hat die Kategorie 1a, das ist eine Meta-Analyse von randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Studien, dem Goldstandard in der klinischen Forschung. EBM-Artikel sind in der Cochraine Libary /http://www.cochrane.org/) einsehbar. Arzneistoffe werden im Vergleich mit anderen Arzneistoffen oder, soweit ethisch vertretbar, im Vergleich mit einem Placebo getestet. Es werden bestimmte Ereignisse als Endpunkt für die Studie festgelegt, wie Laborwerte (z.B. Blutdruck) oder sog. „harte Endpunkte“ wie Todesfälle oder Krankenhausweinweisungen. Für eine Nutzen-Risiko-Bilanzierung gibt es einige wichtige Größen, deren Bedeutung verstanden werden muss“.⁸

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¹ Claus-Jürgen Estler, Harald Schmidt, Pharmakologie und Toxikologie für Studium und Praxis, 1 Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie, 1.1 Begriffsbestimmungen, Seite 2, Schattauer GmbH, Stuttgart 2007, 6.Auflage

² M. Bastigkeit, Medikamente in der Notfallmedizin, 6., durchgesehene Auflage, Auswahl der Arzneimittel, Seite 16, Stumpf & Kossendey, Edewecht Wien 2003

³ FAU Erlangen-Nürnberg, Medizinische Fakultät und LS Gesundheitsmanagement HERZ MHMM® 2017 Lehrbrief 141 Pharmakologie und Toxikologie, 141.1 Einführung in die Pharmakologie und Toxikologie 14.1.1. Grundbegriffe Seite 4

⁴ Claus-Jürgen Estler, Harald Schmidt, Pharmakologie und Toxikologie für Studium und Praxis, 1 Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie, 1.1 Begriffsbestimmungen, Seite 2, Schattauer GmbH, Stuttgart 2007, 6.Auflage

⁵ Thomas Herdegen et all, Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie 2.6 Arzneimittelentwicklung und Pharmakovigilanz, Seite 29, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2010, 2.Auflage.

⁶ Vgl: Thomas Herdegen et all, Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie 2.6 Arzneimittelentwicklung und Pharmakovigilanz, Seite 29, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2010, 2.Auflage.

⁷ Vgl: Klaus Aktories, Ulrich Förstermann, Franz Hofmann, Klaus Starke at all, Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 1.4 Wirkung des Organismus auf Pharmaka: allgemeine Pharmakokinetik, Seite 32, Elsevier GmbH, München 2017, 12.Auflage.

⁸ Thomas Herdegen et all, Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie 2.7. Evidenzbasierte Medizin (EBM), Seite 30, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2010, 2.Auflage.