Schmerzen und der Einsatz von Opioiden

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis

1 Vorwort

2 Die Entstehung von Schmerz
2.1 Differenzierung akuter und chronischer Schmerzen
2.2 Entstehung des Schmerzgedächtnisses

3 Opioide als Analgetikum
3.1 Auswirkung von Opioiden auf den menschlichen Körper
3.2 Die Opioid-Therapie
3.3 Vorbeugung eines Schmerzgedächtnisses
3.4 Einfluss von Opioiden auf die Langzeit Potenzierung

4 Schlussbetrachtung

1 Vorwort

Akute Schmerzen sind ein natürliches Warnsignal des Körpers und werden in der Regel als unangenehmes Gefühl empfunden. Werden Schmerzen jedoch chronisch, so widerfährt dem Betroffen dies schon bei den geringsten Reizen, wobei eine Ursache nur selten ersichtlich ist. Schmerzleidende verspüren häufig eine starke Beeinträchtigung in ihrer Lebensqualität, welche sich im Extremfall in Depressionen oder ähnlichen[M1] psychischen Krankheiten äußern kann, insofern die Schmerzen nicht hinreichend behandelt werden. Allein in Deutschland leiden 8-16 Millionen Menschen unter chronisch gewordenen Schmerzen, von welchen sich jeder Fünfte nicht ausreichend behandelt fühlt. So die Ergebnisse einer Befragung der Deutschen Schmerzgesellschaft e.V. aus dem Jahr 2010. 1 Eine 2012 in Wien durchgeführte Studie brachte Hoffnung für Schmerzleidende. In dieser konnte der Einsatz von Opioiden schmerzkranke Ratten desensibilisieren, welche infolge nicht mehr chronischen Schmerzen unterlagen. 2 Diese Erkenntnis sollte auch vielen Menschen helfen, welche nun einen tierexperimentellen Beleg für eine alternative Art der Schmerztherapie hatten - der Opioid-Therapie.

In dieser Projektarbeit möchte ich den Einsatz von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen auf ihre Effektivität prüfen und dabei auf die Einsatzmöglichkeiten der Analgesie, sprich der Hemmung von Schmerzen, durch Opioide eingehen. Insbesondere möchte ich sowohl die Effekte einer präventiven Therapie, als auch die einer Therapie bei bereits Schmerzkranken untersuchen, unter Berücksichtigung des erstgestellten[M2] Ziels jeder Schmerztherapie, nämlich der Erhaltung beziehungsweise Verbesserung der Lebensqualität.

Die Thematik werde ich durch die Ergebnisse meiner Literaturrecherchen darstellen, welche ich hauptsächlich aus Broschüren, medizinischen Artikeln und Lexika aus dem Internet bezogen habe. Ich gehe zunächst im zweiten Kapitel auf akute und chronische Schmerzentstehung ein, sowohl auch[M3] auf die Bedeutung und Entstehung des Schmerzgedächtnisses. Im dritten Kapitel werde ich auf die Funktionsweise und Anwendung von Opioiden im Sachzusammenhang eingehen. Zusätzlich werde ich im letzten Unterkapitel von Kapitel drei verschiedene Studienergebnisse bezüglich der praktischen Anwendung von Opioiden in Kontext bringen und dann in Kapitel vier diese auf ihre Aussagekraft prüfen, um ein schlüssiges Fazit ziehen zu können.

2 Die Entstehung von Schmerz

Reize, die der Körper als schmerzhaft empfindet, können entweder thermisch, chemisch, elektrisch oder mechanisch bedingt sein. 3

Abb. 1, Prostaglandinsynthese

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Wird Gewebe nun durch einen solchen Reiz beschädigt, wird die Schmerzweiterleitung, die sogenannte Schmerzinduktion, eingeleitet. Das Enzym Phospholipase A2 wird aktiviert, welches aus der Lipiddoppelschicht der betroffenen Membran die ungesättigte Fettsäure Arachidonsäure abspaltet. Diese ist der Ausgangsstoff der Prostaglandinsynthese. 4 Das Enzym Cyclooxygenase (COX) katalysiert nun die Umsetzung von Arachidonsäure mit zwei Sauerstoffmolekülen zu Prostaglandin G2. Prostaglandin G2 ist eine Vorstufe für die Synthese von verschiedenen Schmerzmediatoren, wie zum Beispiel Histamin oder weiteren Prostaglandinen (Abbildung 1 5), welche ebenfalls mithilfe von Enzymen synthetisiert werden. 6

Schmerzmediatoren wirken schmerzinduzierend, das heißt, sie binden an den Schmerzrezeptoren, den sogenannten Nozizeptoren, welche sich an den freien Nervenenden befinden, und setzen dort einen elektrischen Impuls frei. 7 Zusätzlich sensibilisieren Schmerzmediatoren wie Histamin oder Prostaglandin E die Nozizeptoren, indem sie die Blutgefäße in der Umgebung weiten, umliegende Nozizeptoren aktivieren und dessen Reizschwelle herabsetzen. Somit wird die betroffene Stelle allgemein schmerzempfindlicher. Man spricht auch von einer lokalen Hyperalgesie, also von einer lokalen Schmerzüberempfindlichkeit. 8

Der Reiz wird nach der Freisetzung am Schmerzrezeptor von einer Nervenzelle zur nächsten mit Hilfe von Botenstoffen, sogenannten Neurotransmittern weitergeleitet. Die Ausschüttung dieser Neurotransmitter wird durch spannungsabhängige Ca2[]+-Kanäle reguliert, welche bei einem einkommenden Aktionspotenzial, sprich bei einem ankommenden Reiz[M4] , für einen Einstrom von Calcium-Ionen sorgen, was zu einer Freisetzung der Neurotransmitter am Endköpfchen der präsynaptischen Membran sorgt. Diese wandern über den synaptischen Spalt zur postsynaptischen Membran und binden dort an den dafür vorgesehenen Rezeptoren, dessen Aktivierung zu einer Spannungsveränderung durch Ionenkanäle an der postsynaptischen Membran führt, wodurch sich ein Aktionspotential im Endköpfchen aufbaut. Der elektrische Impuls wurde somit an die nächste Nervenzelle weitergegeben. 9

Die schmerzleitenden Nervenfasern lassen sich einmal in langsam leitende C-Fasern und schnell leitende A- δ-Fasern unterteilen. Die Signale der C-Fasern sind eher dumpf und geben nur eine ungenaue Information darüber, wo das Schmerzsignal herkommt. A- δ-Fasern hingegen sorgen eher für einen punktuellen, stechenden Schmerz. 10 Sie leiten das Signal bis zu 15-mal schneller weiter als C-Fasern. 11

Das Signal wird nun durch das periphere Nervensystem (PNS) bis zum zentralen Nervensystem (ZNS), also zum im Rückenmark und Gehirn liegenden Nervengewebe, weitergeleitet und kommt zu Anfang im Rückenmark, in welchem alle Nervenstränge des PNS zusammenführen, an und wird dort durch sogenannte Interneuronen verschaltet. Es werden einfache Reflexe durch die Aktivierung von Motor[M5] neuronen ausgelöst, welche dafür zuständig sind den Muskeln an der betroffenen Stelle ein schnelles Signal zum kontrahieren zu senden, wodurch eine Fluchtbewegung ausgelöst wird. 12 Der Schmerz ist jedoch weiterhin noch nicht bewusst wahrgenommen geworden. Parallel dazu wird das Schmerzsignal am Vorderseitenstrang der Wirbelsäule zum Gehirn geleitet, in welchem er durch den Thalamus zur Großhirnrinde gelangt und dort zum ersten Mal bewusst wahrgenommen wird. Weiterführend gelangt der Reiz zum Limbischen System, welches für die emotionale Bewertung von Reizen zuständig ist. Weitere Hirnzentren können antinozizeptive, sprich schmerzhemmende, Nervenbahnen aktivieren und die Schmerzwahrnehmung zusätzlich beeinflussen. Dieser Einfluss nennt sich Schmerzmodulation. 10 Der Schmerz ist nun akut und bewusst wahrgenommen worden.

2.1 Differenzierung akuter und chronischer Schmerzen

Die International Association for the Study of Pain definiert Schmerz wie folgt:

"An unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage, or described in terms of such damage." 13 . Man beachte, dass hierbei nur akute Schmerzen definiert werden.

Somit lässt sich herausstellen, dass akute Schmerzen als Signal- und Warnfunktion fungieren und eine meist erkennbare Ursache haben. Wird die Ursache behoben und der organische Schaden geheilt, verschwinden auch die akuten Schmerzen, selbst wenn diese je nach Verletzung oder Krankheit schon längerfristig sind. Schmerz ist somit nur ein Symptom.

Bei chronischen Schmerzen liegt eine Ursache nicht vor, da die Schmerzen sich von ihrem Ursprung gelöst haben. Aufgrund dessen sind chronische Schmerzen nicht als Symptom oder Warnsignal, sondern als eigenständiges Syndrom aufzufassen. Man spricht auch von einem chronischen Schmerzsyndrom. In der Regel entwickeln sie sich aus akuten Schmerzen und beeinträchtigen den Betroffen sowohl physisch, als auch psychisch, da schon kleinste Reize stärkste Schmerzen auslösen, selbst wenn die ursprüngliche Krankheit oder Verletzung ausgeheilt ist. Verantwortlich für eine solche Hyperalgesie ist die Manifestierung eines sogenannten Schmerzgedächtnisses. 14

2.2 Entstehung des Schmerzgedächtnisses

Werden akute Schmerzen über einen längeren Zeitraum nicht entsprechend behandelt, kann sich im ZNS eine Hyperalgesie ausbilden. Dies geschieht, da die betroffenen Nervenzellen größer werden und sich ein sogenanntes Schmerzgedächtnis ausbildet. Dieser Prozess wird auch Langzeit-Potenzierung, kurz LTP, genannt und ist vergleichbar mit dem kognitiven Lernen. 15

Wie schon erwähnt, strömen bei einem einkommenden Aktionspotenzial Calcium-Ionen aus der Umgebung in das Endköpfchen der Synapse. Bei sehr langen, hefigen Schmerzen jedoch, sorgen diese Calcium-Ionen dafür, dass die Nervenzellen im Rückenmark neue Kontakte zu weiteren Synapsen schließen. Jüngste Forschungen haben gezeigt, dass der hohe Einstrom von Calcium-Ionen dafür sorgt, dass diese Ionen auch in den Zellkern der Nervenzelle gelangen. Dort sorgen sie für eine epigenetische Änderung, das heißt, sie nehmen Einfluss darauf[M6] , welche Gene aktiviert oder deaktiviert werden. In diesem Fall deaktivieren sie die Genfamilie, welche für die Regulation der Ausbildung neuer Verbindungen zwischen den Synapsen verantwortlich ist. Dies führt zu einer hohen Anzahl an neuen Verbindungen zwischen den Nervenzellen. Folglich entwickelt der Betroffene aufgrund der effektiveren Schmerzweiterleitung durch neue Synapsenverbindungen eine Hyperalgesie.

Eine tierexperimentelle Studie der Universität Heidelberg hat gezeigt, dass bei Ratten, bei denen die erbgutsverändernde Wirkung von Calcium-Ionen im Zellkern geblockt wurde, trotz induzierter, chronischer Entzündungen keine LTP stattfand. Eine Hyperalgesie konnte somit erfolgreich unterbunden werden. 16

3 Opioide als Analgetikum

Der Begriff „Opioid“ bedeutet so viel wie „dem Opium ähnlich“ und beschreibt natürliche und synthetische Stoffe, welche den Opiaten aus der Schlafmohnpflanze, in ihrer analgetischen, also schmerzlindernden Wirkung, ähneln. Morphium ist das bekannteste Opiat der Schlafmohnpflanze und ist aufgrund seiner analgetischen Wirkung ebenfalls ein Opioid.

Man unterscheidet körpereigene (endogene) und körperfremde (exogene) Opioide. Beide binden an den körpereigenen Opioidrezeptoren, welche sich hauptsächlich im ZNS befinden. 17

Ein Beispiel für ein körpereigenes Opioid ist das Met-Enkephalin, aus der Gruppe der Endorphine (Abbildung 2 18) Diese werden im Hypothalamus durch die Spaltung von Proteinen synthetisiert und unter anderem bei Erfolgserlebnissen, oder Notfallsituationen ausgeschüttet. Der Name Endorphine ist eine Wortkreuzung aus endogen und Morphine. 19

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 2, Vergleich von Met-Enkephalin mit Morphium

3.1 Auswirkung von Opioiden auf den menschlichen Körper

Die drei am häufigsten im Körper vorkommenden Opioidrezeptoren sind die hauptsächlich präsynaptisch vorkommenden μ1-Rezeptoren, die postsynaptischen auftretenden μ2-Rezeptoren und die sowohl post- als auch präsynaptisch vorkommenden κ-Rezeptoren. Die Aktivierung dieser Rezeptoren hat einen Einfluss auf die Signaltransduktion, sprich der Signalübermittlung, der Synapsen. 20 Sie treten unter anderem im Rückenmark, in verschiedenen Hirnregionen, so wie im Verdauungstrakt auf. 21

Die vorrangig erwünschte Wirkung von Opioiden bei Schmerzpatienten ist die Analgesie. Diese ist eine Folge der Aktivierung von μ1- und κ-Rezeptoren im Rückenmark. Die Synthese von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) wird bei der Aktivierung dieser Rezeptoren gehemmt, was eine Minderung des Einstroms von Calcium-Ionen ins Endköpfchen der Synapse zur Folge hat, da cAMP eine Öffnung der Ca2[]+-Kanäle induziert. Somit[M7] wird die Ausschüttung von Neurotransmittern gehemmt, wodurch die Schmerzweiterleitung gelindert wird. 20 Man spricht auch von einer subkortikalen Analgesie, in anderen Worten, von einer Hemmung der schmerzleitenden Bahnen unterhalb des Gehirns. 22 Eine eher unerwünschte Nebenwirkung ist die Sedierung, welche aufgrund der damit einhergehenden Dämpfung des ZNS ebenfalls vorliegt. Eine Sedierung hat angstlösende und euphorisierende Effekte, ist jedoch nicht im Sinne der analgetischen Anwendung von Opioiden, da sie für psychische Abhängigkeit mitverantwortlich gemacht wird. 17

Eine weitere Nebenwirkung ist die Atemdepression. Die Aktivierung von μ2-Rezeptoren betäubt die Blutgasrezeptoren im Atemzentrum, wodurch die Reaktion auf eine hohe CO2-Konzentration im Blut gehemmt wird, was eine Abflachung der Atmung zur Folge hat, da der Körper den Sauerstoffmangel nicht registriert. [20, 23] Hier ist aufgrund von potenziellem Atemstillstand bei der Dosierung des Opioids höchste Vorsicht geboten, da die Potenz des Opioids proportional zur eintretenden Atemhemmung ist. Bei der schmerzorientierten Anwendung von Opioiden kommt es jedoch in der Regel nicht zu relevanten Atemdepressionen, insofern eine Überdosierung vermieden wird. 17

Eine letzte Nebenwirkung sind Verstopfungen, auch Obstipation genannt. Durch die Stimulation von μ2-Rezeptoren 20 in der Darmwand liegt eine Sedierung des Verdauungstrakts vor, was zur Folge hat, dass die Darmmuskulatur nicht mehr richtig kontrahieren kann. Dem Stuhl wird aufgrund der langen Verweildauer im Darmtrakt dauerhaft Wasser entzogen, was den Stuhl hart macht und die Darmbewegung zusätzlich erschwert. 24

3.2 Die Opioid-Therapie

Die Opioid-Therapie besteht aus der kontrollierten Gabe von verschiedenen Opioidanalgetika bei Schmerzpatienten. Ihr Ziel ist es, bei chronischen Schmerzen, diese zu lindern und den Lebensstandard wieder zu erhöhen. Sie wird aber auch als präventive Maßnahme zur Vorbeugung eines Schmerzgedächtnisses eingesetzt.

Das Opioid kann oral als Tablette, transdermal als Pflaster, rektal als Zäpfchen oder bukkal als Tablette über die Wangenschleimhaut eingenommen werden. Eine Injektion des Analgetikums ist ebenfalls möglich. In der Regel wird das Opioid in retardierter Form verabreicht, das heißt, dass die Wirkung verzögert eintritt. Dies hängt mit dem hohen Potenzial zur psychischen Abhängigkeit bei einer nicht-retardierten Verabreichungsform zusammen, welche sich aufgrund der sehr schnellen Wirkungsentfaltung ausbilden kann. 25 Zusätzlich werden bei auftretenden Nebenwirkungen weitere Medikamente verschrieben, welche Nebenwirkungen wie Obstipation entgegenwirken sollen. 24

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 3, Das Stufenschema der WHO

Die World-Health-Organization, kurz WHO, hat ein Stufenschema aufgestellt, welche als Richtline für die Behandlung von Tumorschmerzen vorgesehen war (Abbildung 3. 25). Sie ist heutzutage auch das Gerüst für die Opioid-Therapie bei nicht-tumorbedingten Schmerzen.

Zu Beginn der Therapie werden nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID) verschrieben. Hierbei handelt es sich um Analgetika wie zum Beispiel ASS oder Ibuprofen. 24 Beide blocken im PNS das Enzym COX und sorgen somit für eine Hemmung der Prostaglandinsynthese. 26 Bleibt eine ausreichende Schmerzlinderung aus, so wird die zweite Stufe eingeleitet. Da eine Opioid-Therapie immer individuell ist, entscheidet der behandelnde Arzt zusammen mit dem Patienten, ab wann der Einsatz von stärkeren Analgetika sinnvoll ist. 27

In Stufe zwei werden schwachwirksame Stufe-II-Opioide zur Behandlung eingesetzt. Hauptsächlich verwendet man hierfür die Opioide Tramadol und Tilidin. Um die Potenz von Opioiden vergleichen zu können, wurde Morphin mit einer analgetischen Potenz von 1 als Referenzpunkt festgelegt. Tramadol und Tilidin haben eine analgetische Potenz von 0,1, sind also zehnmal schwächer wirksam als Morphin.

In Stufe drei werden starkwirksame Stufe-III-Opioide verwendet, in der Regel beginnend mit Morphin. Bleibt eine befriedigende Hemmung der Schmerzen weiterhin aus, kann entweder die Dosierung erhöht werden, oder auf ein stärkeres Opioid umgestiegen werden. Beispielsweise könnte man bei ausbleibender Schmerzlinderung über einen Umstieg auf potentere Opioide wie Oxycodon (analgetische Potenz von 2), Hydromorphon (Potenz von 7,5) bis hin zu Fentanyl (Potenz von 120) beraten werden. 28

Stufe vier beschreibt lediglich alternative Arten wie das Opioid noch verabreicht werden kann, wodurch noch eventuell eine zufriedenstellende Analgesie erreicht werden kann. Hierbei handelt es sich hauptsächlich um Verabreichungen von Injektionen in Rückenmarknähe. Der Effekt der subkortikalen Analgesie soll dadurch verstärkt werden. 25

3.3 Vorbeugung eines Schmerzgedächtnisses

Je länger und intensiver Schmerzen sind, desto wahrscheinlicher ist es, dass der Körper ein Schmerzgedächtnis ausbildet. Wird der Einstrom von Ca2[]+-Ionen in das Endköpfchen der Nervenzelle durch Opioide vermindert, kommt es selbst bei starken Schmerzen weder zu einer Schmerzempfindung, noch zu einer epigenetischen Veränderung des Erbguts durch Calcium-Ionen. Aufgrund dessen sollten Schmerzen rasch behandelt werden, damit es nicht zu einer Langzeit Potenzierung kommt - so auf jeden Fall die Theorie. 29

„ ‚Eine frühzeitige und ausreichende Opioidtherapie ist Analgesie und Prävention zugleich', so Dr. Michael Küster (Bonn) “ 30

Eine weitere Art der Vorbeugung, wäre die bei einem vorhersehbaren Schmerzereignis, wie beispielsweise einer Operation. Eine Ausschaltung der nozizeptiven Wahrnehmung, sprich der Schmerzwahrnehmung, durch Analgetika vor einer Operation soll eine Chronifizierung post-operativer Schmerzen unterbinden können. 31

3.4 Einfluss von Opioiden auf die Langzeit Potenzierung

Um den tatsächlichen Effekt von Opioiden als präventive Maßnahme vor Operationen zu erforschen wurden verschiedene Studien durchgeführt. Die Auswertung dieser Studien ergab, dass die präventive Gabe in Kombination mit einer post-operativen Gabe von opioiden Analgetika einen hemmenden Einfluss auf akute post-operative Schmerzen besitzt. 31 Jedoch konnte keine dieser Studien einen Beweis für den Einfluss von opioiden Analgetika auf die Chronifizierung von postoperativen Schmerzen liefern. [31, 33]

Bezüglich der Gabe von Opioiden bei bereits chronischen Schmerzen zeigte eine 2012 in Wien durchgeführte Studie zeigte, dass man durch eine hochkonzentrierte Gabe von dem Opioid Remifentanil ein bereits vorhandenes Schmerzgedächtnis bei Ratten beseitigen konnte. Bei ihnen wurde durch Stromstöße an den Nervenzellen ein Schmerzgedächtnis ausgebildet, welches durch eine einstündige Gabe des Opioids mit einer Dosierung von 450 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht wieder gelöscht werden konnte. Dies galt als Beweis dafür, dass Opioide nicht nur Schmerzen dämpfen, sondern sogar löschen können. 2

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