Aufbau des AIDS-Virus und Folgen der Infektion

Inhalt:

1.) Immunsystem: - allgemeines über das Immunsystem
- T-Zellen
- Makrophagen

2.)Viren: - Viren allgemein
- Retroviren

3.)HI-Virus: - Aufbau
- Funktion der einzelnen Bausteine

4.)Infektion mit HIV

5.) Vermehrung von HIV

6.)Folgen von HIV-Infektion

7.) Mutation von HIV

8.) Therapieansätze Quellenangabe:
- Spektrum der Wissenschaft (2/98; 9/98; 10/98)
- Bericht: ,,Das AIDS-Virus" von Robert C. Gallo
- AIDS - Vom Molekül zur Pandemie, Michael G.Koch
- Internet: http://www.rki.de
- Encarta ´98

1.)Das Immunsystem:

Allgemeines über das Immunsystem:

Die Aufgabe des Immunsystems besteht in der Abwehr von Fremdstoffen wie zum Beispiel Bakterien, Viren und Pilzen. Dazu muß es in der Lage sein, zwischen körpereigen und körperfremd zu unterscheiden.

Das Immunsystem besteht aus mehreren Teilen. Die Barrieren (Haut, Schleimhäute und von innen nach außen gerichtete Transportsysteme, die Fremdstoffe vor einer Infektion wieder aus dem Körper befördern, wie Husten und Durchfall) stellen den ersten Schutzwall dar. Im typischen Fall passiert Folgendes: wenn ein Antigen, zum Beispiel ein Bakterium, die erste Abwehrbarriere des Körpers überwunden hat (z.B. die Haut), dann trifft es zunächst auf Granulozyten und Monozyten. Granulozyten sind unter den kernhaltigen Zellen im Blut die größte Gruppe. Sie nehmen die Antigene in sich auf, besonders, wenn diese bereits im Blut mit Immunglobolinen oder Proteinen des Komplementsystems umhüllt worden sind. Einmal einverleibt, werden die Antigene sofort durch Enzyme der Granulozyten zerstört. Die Monozyten sind nur eine relativ kleine Gruppe der zahlreichen Arten von Blutzellen. Außerhalb der Blutbahn, also im Gewebe, verändern sie ihre Gestalt und werden dann Makrophagen genannt. Ebenso wie Granulozyten nehmen sie körperfremde Substanzen in sich auf, reagieren mit Immunglobolinen und Komplementproteinen und enthalten zerstörende Enzyme. Darüber hinaus ändern sie die Antigene in einer Weise, die es Lymphozyten leichter macht auf die Eindringlinge zu reagieren.

Die spezifische Abwehr besteht aus Lymphozyten, die mit spezifischen Rezeptoren auf ihrer Zelloberfläche in der Lage sind, bestimmte fremde Oberflächenstrukturen (Anitgene) zu erkennen und darauf zu reagieren (jeder Lymphozyt speziell ein Antigen). Man unterschiedet zwei Arten: B-Lymphozyten und T-Lymphozyten.

Die spezifische Abwehr unterteilt sich in zwei Bereiche: die humorale und die zelluläre Abwehr. Die humorale Abwehr besteht aus den B-Lymphzyten. Sie differenzieren nach einem Kontakt mit einem Antigen zu Gedächtniszellen und Plasmazellen die Antikörper herstellen. Die Antikörper wiederum binden sich an die Antigene und markieren dadurch infizierte Zellen, so daß diese von Freßzellen (Makrophagen) erkannt und unschädlich gemacht werden können.

Die zelluläre Abwehr besteht im wesentlichen aus verschiedenen Formen der T-Lymphozyten T-Lymphozyten greifen Antigene direkt an und vernichten sie. Gleichzeitig können sie die allgemeine Immunantwort verstärken oder schwächen, indem sie andere Komponenten des Immunsystems beeinflussen. Sie haben wie die B-Lymphzyten ein biochemisches ,,Gedächtnis": sie könne Antigene wiedererkennen, denen sie einmal ausgesetzt waren.

T-Zellen:

Die T-Zellen sind für sehr verschiedenartige Funktionen zuständig (,,Helfer"-, ,,Induktor" - und ,,Verstärkerfunktionen"). Die Wechselwirkung der T-Zellen miteinander ist sehr kompliziert. Von den T4-Zellen als eine Art Regulationszentral ausgehend, gibt es funktionelle Verknüpfungen mit anderen T-Zell-Untergruppen, als auch mit den B-Zellen und ihrer Immunglobolin Produktion, sowie dem System der Makrophagen. Diese Wechselwirkungen haben ihre eigenen ,,Vermittlermoleküle", die sogenannten Lymphokine. Diese Lymphokine können hemmende, sowie stimulierende Wirkung auf die einzelne Wechselwirkungen ausüben.

Die T4-Zellen bereiten andere Zellen zum Angriff auf eingedrungene Mikroorganismen vor:

1.) T4-Zellen produzieren Substanzen, die die B-Zellen zur Reifung anregen
2.) T4-Zellen veranlassen auch die T8-Zellen (Untergruppe der T-Zellen, die bereits infizierte Zellen angreifen und diese abtöten) zu reifen.
3.) T4-Zellen unterdrücken die Reifung der B- und T8-Zellen
4.) T4-Zellen vermehren sich und bilden einen Klon von sogenannten Gedächtniszellen, die im Kreislauf verbleiben und jeder Zeit einen bestimmten Krankheitserreger wiedererkennen und dann erneut ihre vielfältigen Funktionen ausführen können.

Die T-Zellen haben im Gegensatz zu den anderen meist sehr kurzlebigen zellulären Elementen des Blutes eine Lebensdauer von bis zu 10 Jahren. Dies mag erklären, warum der Körper keineswegs in der Lage ist, sich schnell und leicht in größeren Mengen zu ersetzen, wenn sie - etwa durch HIV-Infektion - zerstört werden.

Makrophagen:

Die Makrophagen kommen in verschiedensten Formen im ganzen Körper vor und durchdringen jedes Organsystem. Sie entwickeln überall einen an die jeweilige Umgebung angepassten Zelltyp, der sich dann häufig nur noch schwer als Makrophage identifizieren läßt. Allen Makrophagen (Freßzellen) ist die Fähigkeit gemeinsam fremdes Material zu inkorporieren (einzuverleiben) - Viren, Bakterien, Einzeller, vom Immunsystem zu Tode verurteilte Zellen, so wie alle Formen von zellulären Abfall und körperfremden Substanzen. Inkorporierung: die Makrophagen müssen erst einmal aus einem nicht aggressiven Monozyten (Vorläufer der Makrophagen) in einen aktivierten Makrophagen verwandelt werden. Dies ist ein mehrstufiger Prozeß, der unter anderen durch Lymphokyne gesteuert wird. Makrophagen inkorporieren - entweder durch Vermittlung gewisser Rezeptoren oder auch spontan - fremde Stoffe und Antikörper und markierte Eindringlinge aller Art. Dem ,,Verschlucken" (Phagozytose) des fremden organischen Materials folgt die ,,Verdauung" durch zelleigene Enzyme. Neben der ,,Freßfunktion" erfüllen Makrophagen noch eine weitere wichtige Aufgabe: die der Antigen - Präsentation gegenüber anderen Zellen des Immunsystems.

2.) Viren:

Viren allgemein:

Allen Viren ist gemeinsam, daß sie nur mit Hilfe der befallenen Wirtszelle gedeihen können und ohne sie relativ rasch zugrunde gehen. Im Gegensatz zu Bakterien besitzen Viren keinen eigenen Stoffwechsel und sind auf die chemischen Bausteine und die Energie der Wirtszellen angewiesen. Als winzig kleine Partikel von wenigen Nanometern (nm) Größe sind sie mit einem normalen Lichtmikroskop nicht sichtbar. Der Durchmesser von HIV beträgt nur etwa 100 nm und entspricht damit ungefähr einem Tausendstel der Dicke eines menschlichen Haares.

Der Aufbau eines Virus ist relativ einfach. Im Grunde bestehen die meisten Viren nur aus einem relativ kurzen Stück DNS oder RNS (Abkürzung für Desoxy- oder Ribonukleinsäure, englisch auch DNA oder RNA). Das Virus dockt an bestimmte Bindungsstellen oder Rezeptoren der Zellwand an ("Adsorption"), dringt in die Zelle ein ("Penetration") und setzt hier die DNS oder RNS frei ("Uncoating"). Die nun frei vorliegende Information wird in das Erbgut der befallenen Zelle eingeschleust und zwingt der Zelle die Befehle auf, die für die Virusvermehrung nötig sind. So muß die befallene Zelle schließlich das virale Erbgut immer wieder kopieren. Darunter leidet der normale Stoffwechsel der Zelle und sie geht früher oder später zugrunde. Es gibt eine Reihe von Viren, die für einen schnellen Zelltod sorgen, andere Viren wiederum persistieren sehr lange in den infizierten Zellen, ohne den normalen Stoffwechsel ernsthaft zu stören.

Retroviren:

HIV hat ein paar Eigenarten, die bei den meisten anderen Viren nicht vorkommen. So zählt es zu der kleinen Gruppe der Retroviren, bei der die RNS, die in der Zelle freigesetzt wurde, in relativ komplizierten Schritten in die doppelsträngige DNS und damit für die Zelle "lesbare" Information umgeschrieben wird. Diese Aufgabe wird durch ein Enzym bewältigt, das als Reverse Transkriptase bezeichnet wird und in menschlichen Zellen sonst nicht vorkommt.

Dieses Enzym bietet somit einen wichtigen Angriffspunkt für antiretrovirale Therapien (Reverse-Transkriptase-Hemmer), da man es hemmen kann, ohne gleichzeitig menschliche Enzyme zu stören

3.)HI-Virus:

Aufbau:

Bei HIV handelt es sich um ein kugeliges Virus.

Die äußere Hülle besteht aus einer Doppelschicht von Lipiden (Fettmoleküle), die von der äußeren Membran der Wirtszelle stammen. In dieser Lipidmembran sind Glycoproteine (Zuckerseitenketten) eingelagert. Das gp120 ragt aus der Lipidmembran heraus, hingegen das gp41 innerhalb der Lipidmembran gelegen ist.

Unmittelbar unter der Hülle befinden sich die sogenannte Matrix, die aus dem Protein p17 gebildet wird. Der Kernkörper wird von der Kernhülle aus p24-Molekülen umgeben. Im Kernkörper befinden sich die zwei RNA-Stränge, die jeweils das Enzym, Reverse Transkriptase, besitzen.

Funktion der einzelnen Bausteine:

Die Hüllproteine gp120 undgp41 ermöglichen dem Virus das Andocken an seine Wirtszelle und das Verschmelzen mit dessen Membran. Das Kernprotein ist für die Virusvermehrung verantwortlich. Die genetische Information wird bei diesen Viren in Form von RNA gespeichert. Damit das Retrovirus HIV den Stoffwechsel der Wirtszelle benutzen kann, muß die RNA-Information in eine DNA Information umgeschrieben werden. Diese Übersetzung von RNA zu DNA wird durch das viruseigene Enzym Reverse-Transkriptase durchgeführt. Die Reverse-Transkriptase kann Nucleotide miteinander zu einer langen DNA Kette verbinden.

4.)Infektion von HIV:

Die AIDS-Viren sind vor allem im Blut und im Samen eines AIDS-Patienten enthalten. Die in diesen Körperflüssigkeiten vorkommenden Lymphozyten dürften die wichtigste Quelle für die Viren sein. Blut und Samen sind aber nicht die einzigen Körperflüssigkeiten, die AIDS- Viren enthalten. Diese Viren wurden im Speichel, im Urin, im Vaginalsekret, sogar in Tränenflüssigkeiten nachgewiesen. Grundsätzlich sind alle Körperflüssigkeiten, die Blutzellen enthalten, AIDS verdächtig.

Das AIDS-Virus kann den Körper in sehr vielen verschiedenen Körperflüssigkeiten verlassen.

Aber nur einige dieser Körperflüssigkeiten übertragen auch nachweislich die AIDS-Viren.

Als Virus, eine Lebensform ohne eigenen Stoffwechsel, muß HIV den Stoffwechsel einer Zelle eines anderen Lebewesens (Wirtszelle) für seine Vermehrung nutzen.

Das HIV kann nur an bestimmten Erkennungsmerkmale der Wirtszellenoberfläche andocken. Dieses Erkennungsmerkmal ist ein Protein, daß CD4 genannt wird. CD4 paßt genau zu einem HIV-Hüllprotein, dem gp 120. In allen Zellen mit diesem CD4 Erkennungsmerkmal kann HIV eindringen und diese dadurch infizieren. Normalerweise dienen diese CD4-Rezeptorn zum erkenne körpereigenen Moleküle. Diese CD4-Rezeptoren werden jedoch vom Erreger HIV als Eintrittsschlüssel mißbraucht. Im Zellinneren der Wirtszelle angekommen, wird das RNA-Erbgut des HIVs mit Hilfe des viruseigenen Enzyms Reverse-Transkriptase in eine DNA Form umgeschrieben. Nach dem Umschreibevorgang der viralen RNA in DNA (Reverse-Transkription) wird die Virus-Erbinformation in die menschliche Chromosomen- DNA im Zellkern der Wirtszelle eingebaut. Hierbei hilft ebenfalls ein viruseigenes Enzym, die Integrase.

5.)Vermehrung von HIV:

Das Virus kann sich erst dann vermehren, wenn die Wirtszelle immunologisch aktiviert wird. Zusammen mit den Zellgenen wird das in den Zellchromosomen sitzende Provirus aktiviert. Das Provirus wird in eine m-RNA umgeschrieben und bei der Translation durch die t-RNA wird die genetische Information im selben Vorgang, wie es bei der normalen Abfolge der Proteinbiosynthese abläuft, synthetisiert. Das Regulatorgen ,,tat" sorgt dafür, daß die Wirtszelle die viruseigenen Proteine produziert. Die Einzelteile des HIVs lagern sich nun mit Hilfe des viruseigenen Enzyms Protease von selbst zu kompletten Viruspartikel zusammen. Beim Austreten aus der Witszelle funktioniert der Virus einen Teil der Wirtsmembran in seine Membran um. Die Viruspartikel verlassen die Zelle in einen solchen Schwall, daß die Wirtszelle absterben kann. Die Zelle wird regelrecht beim Austreten der Viruspartikel durchlöchert.

6.)Folgen von HIV-Infektion:

Innerhalb der ersten Wochen nach der Ansteckung mit dem HI-Virus können Symptome auftreten, die an eine Grippe erinnern (Fieber, eventuell Hautausschlag, Lymphknotenschwellungen). Sie vergehen jedoch bald wieder und es schließt sich eine jahrelange, klinisch symptomfreie Phase an. Nur durch genaue Untersuchungen lassen sich die im Körper stattfindenden massiven Auseinandersetzungen mit dem Virus feststellen.

Dieser syptomfreien Zeit folgen die AIDS- Vorstadien, die als Lymphadenopathie-Syndrom (LAS, chronische Lymphknotenschwellungen) und als AIDS-Related Complex (ARC) (mit Allgemeinsymptomen wie Fieber, Durchfälle, Abgeschlagenheit, Nachtschweiß, Gewichtsabnahme und gelegentlich Persönlichkeitsveränderung) bezeichnet werden. Im Endstadium der HIV-Infektion, der AIDS-Erkrankung, kommt es zu einem nahezu völligen Zusammenbruch der körpereigenen Abwehr. Erreger, die bei einem gesunden Menschen keine Erkrankung oder zumindest nur ganz harmlose Infektionen auslösen, sind für Menschen mit einer vorgeschrittenen Abwehrschwäche lebensgefährlich, weil sich die Erreger ungehindert vermehren können. Viren, Bakterien und Pilze haben nun die Gelegenheit, Infektionen und Erkrankungen auszulösen, sogenannte opportunistische Infektionen. Da unser Abwehrsystem nicht nur Krankheitserregern vernichtet, sondern auch Krebszellen, ist es klar, daß AIDS-Patienten auch vermehrt unter Krebs leiden können. Besonders häufig findet man im Zusammenhang mit AIDS das Kaposi-Sarkom, einen sonst sehr seltenen Hautkrebs, bestimmte Formen von Blutkrebs und Gebärmutterhalskrebs.

7.)Mutation des HIV:

Der wichtigste Grund dafür, warum es dem sonst so effektiven menschlichen Immunsystem nicht gelingt, HIV auf Dauer wirksam zu bekämpfen, ist jedoch die Wandlungsfähigkeit von HIV. So entstehen bei der enorm hohen Vermehrungsrate von HIV immer neue Varianten (Mutationen), die sich mehr oder weniger voneinander unterscheiden. Grund hierfür sind Fehler bei der Übertragung des Erbgutes auf die Nachkommenschaft, die durch die Ungenauigkeit des oben beschriebenen Enzyms Reverse-Transkriptase entsteht. Dessen hohe Fehlerquote begünstigt nicht nur die Entwicklung von Resistenzen, sondern auch, daß sich das menschliche Immunsystem immer wieder auf neue Gegner einstellen muß. Zwar gelingt dem Immunsystem dies meist für einige Jahre, ober eben nicht ein Leben lang. Auf Dauer ist das Immunsystem mit den immer wieder veränderten Viren überfordert und es kommt zu einem allmählichen Verlust der CD4-positiven Zellen und schließlich zur Immunschwäche AIDS.

8.)Therapieansätze:

Bisher gibt es noch kein Medikament, das AIDS heilen könnte. Inzwischen gibt es dennoch eine Reihe von Medikamenten, die gegen die Vermehrung von HIV eingesetzt werden, die sogenannten Virushemmer.

Virushemmende Medikamente verlängern in der Regel die symptomfreie Zeit oder lindern die Symptome der Patienten.

Die Medikamente bewirken, daß die Zahl der CD4-Zellen zu- und die der freien Viren im Blut abnimmt.

Die hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART), ist direkt gegen das HIV gerichtet und die beste Strategie, um die Vermehrung der Erregers maximal zu unterdrücken.

Antiretrovirale Therapie:

Zugelassene antiretrovirale Medikamente unterbinden die Replikation durch Hemmung der Reversen-Transkriptase oder der Protease (Dreifachkombination).

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren sorgen bei der Reversen-Transkriptase dafür, daß anstatt der Nucleoside (für das Provirus) andere ähnliche Bausteine in die DNS-Übersetzung gelangen. Dies hat zu Folge, daß die Übersetzung abbricht, da die von den Reverse- Transkriptase-Hemmern angebotenen Nucleoside keine freie Bindungsstelle für den nächsten Baustein haben. Der Umschreibevorgang ist beendet, die Erbinformation des Virus ist nicht vollständig, kann unter Umständen zwar in die menschliche DNA eingebaut werden, hat dort aber keinerlei Effekt.

Wirkstoffe gegen andere Angriffspunkte wie bei der Integration oder bei der Bindung des Virus an die Wirtszelle werden noch erforscht.

Beim jetzigen Stand der Wissenschaft und Technik gibt es keine Möglichkeit das Virus vollständig aus dem Körper zu eliminieren. Das Problem liegt in der schnellen Vermehrung und Mutation des Virus und zweitens weil das Virus über einen längeren Zeitraum in der Wirtszelle verbleiben kann ohne entdeckt zu werden.

,,tat"-Hemmer:

Das Regulatorgen ,,tat" sorgt dafür, daß die Wirtszelle auch HIV produziert. An dieser Stelle treten nun die ,,tat"-Hemmer ein, die die Vermehrung der Virusproduktion blockieren.