Die rechtliche Zulässigkeit placebokontrollierter klinischer
Prüfungen nach der 12. Novelle des Arzneimittelgesetzes –
Zugleich ein Beitrag zum Verständnis der §§ 40, 41 AMG

Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Grades eines Doktors des Rechts
am Fachbereich Rechtswissenschaft
der
Freien Universität Berlin

vorgelegt von

Antonia Mehlitz

Rechtsreferendarin in Berlin
2007

Gliederung

§1 Einleitung und Darstellung des Problems ...  1
§2 Mögliche Rechtsgrundlagen für die Placebokontrolle im AMG ...  5

I. Regelungsbereich der §§ 40, 41 AMG ...  7

1. Arzneimittelbegriff ...  7

2. Begriff der klinischen Prüfung ...  9
a) Ansätze in der Literatur ...  10
b) Eigener Ansatz ...  13
c) Ergebnis ...  18

3. Ergebnis  ...  18

II. Bestimmung der als Rechtsgrundlagen in Betracht kommenden Normen  ...  18

1. Gesunde, einwilligungsfähige Volljährige, § 40 I AMG ...  20
a) Nutzen-Risiko-Abwägung gemäß § 40 I S. 3 Nr. 2 AMG ...  22
a) Mögliche Risiken und Nachteile der Placeboverabreichung  ...  24
(1) Risikobegriff  ...  24
(2) Wirkungsweise des Placebos ...  25
(3) Applikationsformen des Placebos  ...  27
b) Möglicher Nutzen der Placeboverabreichung ...  30
(1) Persönlicher Nutzen durch Placeboapplikation ...  30
(2) Persönlicher Nutzen durch Einbeziehung in die Kontrollgruppe ...  31
(3) Ergebnis  ...  33
c) Ergebnis  ...  33
d) Exkurs: Problem des therapeutischen Nutzens beim Probanden  ...  33
b) Nutzen-Risiko-Abwägung gemäß § 40 I Nr. 1 AMG a. F.  ...  34
c) Nutzen-Risiko-Abwägung gemäß Art. 3 II lit. a) der Richtlinie 2001/20/EG ...  35
a) Anwendungsbereich von Art. 3 II lit. a) der Richtlinie 2001/20/EG  ...  36
b) Begriffe “Nutzen für den Prüfungsteilnehmer”/“therapeutischer Nutzen”  ...  37
c) Ergebnis  ...  39
d) Teleologische Reduktion von § 40 I S. 3 Nr. 2 AMG ...  40
a) Nr. 16 Deklaration von Helsinki, Fassung 2000  ...  42
b) Art. 16 Menschenrechtskonvention zur Biomedizin des Europarates  ...  43
c) Ergebnis  ...  44
e) Einwilligung nach Aufklärung gemäß §§ 40 I S. 3 Nr. 3, 40 II AMG ...  45
a) Aufklärung ...  46
b) Einwilligung  ...  48
c) Ergebnis  ...  51
f) Ergebnis ...  51

2. Kranke, einwilligungsfähige Volljährige, § 41 I S. 1 AMG ...  52
a) § 41 I S. 1 Nr. 1 AMG ...  52
b) § 41 I S. 1 Nr. 2 AMG ...  53
a) Nutzen-Risiko-Abwägung gemäß § 41 I S. 1 Nr. 2 i. V. m. § 40 I S. 3 Nr. 2 AMG  ...  54
(1) Gruppennutzen ...  54
(2) Besondere Risiken der Placebokontrolle beim Patienten  ...  55
(a) Vorenthaltung des zu prüfenden Arzneimittels ...  56
(b) Vorenthaltung einer vorhandenen Standardmedikation  ...  58
(a) Bisherige Auffassungen  ...  59
[1] Darstellung der unterschiedlichen Meinungen ...  59
[2] Fazit des Meinungsbildes ...  63
(b) Deklaration von Helsinki ...  64
[1] Fassung von 2000/Klarstellung zu Punkt 29 aus dem Jahre 2002  ...  64
[2] Alte Fassung von 1996 ...  68
[3] Richtlinie 2001/20/EG  ...  69
[4] Richtlinie 2005/28/EG  ...  70
[5] Landesrecht  ...  75
[6] Bewertung  ...  80
(c) Die “Erwartungen” des Deutschen Bundestages  ...  81
(d) Menschenrechtskonvention zur Biomedizin des Europarates ...  83
(e) Zusatzprotokoll zum Übereinkommen über Menschenrechte und Biomedizin über biomedizinische Forschung  ...  84
(f) Bewertung  ...  85
(c) Ergebnis ...  86
(3) Ergebnis  ...  86
b) Einwilligung nach Aufklärung gemäß § 41 I S. 1 i. V. m. §§ 40 I S. 3 Nr. 3, 40 II AMG ...   86
(1) Problem des Behandlungsverzichts ...  87
(2) Exkurs: Wegfall des Arztvorbehalts  ...  89
c) Ergebnis ...  90

3. Kranke, vorübergehend nicht einwilligungsfähige Volljährige, § 41 I S. 2 und 3 AMG ...  90

4. Minderjährige, §§ 40 IV, 41 II S. 1 Nr. 2 AMG  ...  91
a) Gesunde Minderjährige, § 40 IV AMG ...  93
a) § 40 IV Nr. 1 S. 1 AMG ...  93
(1) Diagnostika und Prophylaktika  ...  94
(2) Die medizinische Indikation  ...  95
(3) Ergebnis  ...  97
b) § 40 IV Nr. 4 HS 1 AMG i. V. m. § 40 I S. 3 Nr. 2 AMG ...  97
(1) Teleologische Reduktion ...  98
(a) Risiken der Placeboapplikation  ...  99
(b) Ergebnis ...  101
(2) Ergebnis  ...  101
c) Subsidiaritätsprinzip, § 40 IV Nr. 2 AMG ...  102
d) Einwilligung nach Aufklärung, § 40 IV Nr. 3, II AMG ...  102
(1) Einwilligung des gesetzlichen Vertreters, § 40 IV Nr. 3 S. 1 AMG  ...  102
(2) Einwilligung des einwilligungsfähigen Minderjährigen, § 40 IV Nr. 3 S. 4 AMG ...  103
(3) Mutmaßlicher Wille des Minderjährigen, § 40 IV Nr. 3 S. 2 AMG ...  106
(4) Aufklärung des Minderjährigen, § 40 IV Nr. 3 S. 3 AMG ...  106
e) Ergebnis  ...  108
b) Kranke Minderjährige, § 41 II S. 1 AMG ...  108
a) § 41 II S. 1 Nr. 1 AMG  ...  109
b) § 41 II S. 1 Nr. 2 AMG  ...  110
(1) Nutzen-Risiko-Abwägung, § 41 II S. 1 Nr. 2 a), d) i. V. m. § 40 I S. 3 Nr.2 AMG ...  110
(a) Gruppennutzen/Art. 4 lit. e) Richtlinie 2001/20/EG ...  110
(b) Individueller Nutzen gemäß § 41 AMG a. F./Begleitnutzen ...  114
(c) Zusätzliche Anforderungen gemäß § 41 II S. 1 Nr. 2 d) AMG ...  117
(a) Minimales Risiko/minimale Belastung  ...  118
(b) Risiken/Belastungen durch die Placebokontrolle  ...  121
(2) Ergebnis  ...  123
c) Dispositionsbefugnis des gesetzlichen Vertreters  ...  124
d) Ergebnis  ...  126
c) Vergleich mit den Vorschriften der MRB ...  126
a) Einwilligungsunfähige Minderjährige  ...  126
b) Einwilligungsfähige Minderjährige  ...  128
c) Ergebnis  ...  129
d) Parallelen von MRB und AMG ...  130
e) Ergebnis ...  131

5. § 41 III AMG: Kranke einwilligungsunfähige Volljährige ...  131
a) Placeboverabreichung gemäß § 41 III Nr. 1 S. 1 AMG ...  133
b) Placeboverabreichung gemäß § 41 III Nr. 1 S. 2 AMG ...  134
a) Nutzen-Risiko-Analyse ...  134
(1) Entbehrlichkeit des Nutzens bei fehlendem Risiko ...  134
(a) Bedeutung des Begriffs “Prüfpräparat”  ...  135
(b) Sprachlicher Bezugspunkt von § 41 III Nr. 1 S. 2 Var. 2 AMG ...  136
(c) Risikofreiheit des Prüfpräparats  ...  137
(d) Entzug der Standardmedikation ...  138
(e) Ergebnis ...  140
(2) Verzicht auf die “typische” Abwägung des AMG ...  140
b) Einwilligung nach Aufklärung, § 41 III Nr. 2 AMG ...  141
c) Problem: Fremdnützige Forschung mit Einwilligungsunfähigen  ...  141
c) Ergebnis ...  143

6. Ergebnis  ...  144

§3 Vereinbarkeit von § 41 II, III AMG mit Art. 1 I, 2 II, 3 I und 6 I Grund- gesetz sowie Art. 7 S. 2 des Internationalen Paktes für bürgerliche und politische Rechte  ...  145

I. Verfassungsmäßigkeit von § 41 II S. 1 Nr. 2 a) AMG ...  145

1. Formelle Aspekte  ...  146

2. Materielle Aspekte  ...  146
a) Einwilligungsunfähige Minderjährige ...  146
a) Verletzung der Menschenwürde, Art. 1 I S. 1 GG  ...  147
(1) Schutzbereich/Verhältnis zu anderen Grundrechten ...  147
(2) Eingriff ...  148
(a) Beurteilungskriterien  ...  149
(b) Leitende These ...  151
(c) Argumente Pro und Contra ...  151
(a) Stellvertreterentscheidung/Fremdbestimmung ...  152
(b) Beitrag zur altruistischen Erziehung ...  153
(c) Menschenbild des Grundgesetzes  ...  156
(d) Grundrechte Dritter ...  160
(e) Minimales Risiko/Minimale Belastung ...  162
(d) Möglichkeit der Fortentwicklung des Rechts  ...  164
(e) Ergebnis ...  168
(3) Ergebnis  ...  168
b) Verletzung des Rechts auf körperliche Unversehrtheit aus Art. 2 II S. 1 GG ...  170
(1) Schutzbereich  ...  170
(2) Eingriff ...  171
(3) Verfassungsrechtliche Rechtfertigung ...  172
(4) Ergebnis  ...  173
c) Verletzung des Kindeswohls als oberstes Leitprinzip von Art. 6 II GG ...  174
(1) Art. 6 II S. 1 GG ...  174
(2) Art. 6 II S. 2 GG ...  175
d) Verletzung des Allgemeinen Gleichheitssatzes aus Art. 3 I GG  ...  175
(1) Verfassungsrechtlich relevante Ungleichbehandlung ...  176
(a) Kriterium der Minderjährigkeit  ...  176
(b) Kriterium der Einwilligungsfähigkeit ...  176
(2) Ergebnis  ...  177
e) Ergebnis  ...  177
b) Einwilligungsfähige Minderjährige ...  178
a) Art. 1 I S. 1 GG ...  178
b) Art. 2 II S. 2 GG  ...  178
c) Art. 6 II GG  ...  179

3. Verfassungskonforme Auslegung von § 41 II S. 1 Nr. 2 a) AMG ...  179

II. Verfassungsmäßigkeit von § 41 III Nr. 1 S. 2 Var. 2 AMG ...  180

1. Vereinbarkeit mit den Grundrechten der Prüfungsteilnehmer ...  181

2. Verfassungskonforme Auslegung von § 41 III Nr. 1 S. 2 Var. 2 AMG ...  181

III. Verstoß gegen Art. 7 S. 2 CCPR durch § 41 II, III AMG  ...  182

1. Sachlicher Schutzbereich von Art. 7 S. 2 CCPR ...  182

2. Schutz einwilligungsunfähiger Personen durch Art. 7 S. 2 CCPR ...  184
a) Erfordernis der persönlichen Zustimmung  ...  184
b) “Foltercharakter” bei minimalem Risiko und minimaler Belastung ...  186

3. Ergebnis  ...  

IV. Ergebnis ...  187

§4 Vorschläge für eine teilweise Neuformulierung des AMG ...  188

I. Änderungen im allgemeinen Teil ...  

II. Änderungen in §§ 40, 41 AMG  ...  190

§5 Zusammenfassung in Thesenform ...  193

§1 Einleitung und Darstellung des Problems

Medizinischer Fortschritt beruht zu ganz wesentlichen Teilen auf medizinischer Forschung. Klinische Arzneimittelprüfungen am Menschen, die einen nicht geringen Teilbereich der medizinischen Forschung ausmachen, haben in dem Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln¹ aus dem Jahre 1976, welches am 1. Januar 1978 in Kraft getreten ist, eine ausdrückliche Regelung erfahren.

Das Arzneimittelgesetz ist durch seine im Juli 2004 ergangene 12. Gesetzesnovelle² umfassend modifiziert worden. Ziel der Novelle war im Wesentlichen die Umsetzung europäischen Rechts in das Arzneimittelgesetz³. Insbesondere der Richtlinie 2001/20/EG, die Bestimmungen zur Durchführung der klinischen Prüfung mit Arzneimitteln enthält, kommt im Hinblick auf die Gesetzesänderung maßgebliche Bedeutung zu. Entscheidende Modifikationen finden sich unter anderem im sechsten Abschnitt des Gesetzes, der sich mit dem Schutz des Menschen bei der klinischen Prüfung befaßt.

Klinische Prüfungen werden heute üblicherweise mit der Methode des kontrollierten klinischen Versuchs⁴ durchgeführt. Beim kontrollierten Versuch werden die Teilnehmer der klinischen Prüfung in zwei Gruppen eingeteilt. Die eine Gruppe, die als Testgruppe bezeichnet wird, bekommt das zu prüfende Arzneimittel verabreicht. Die andere, sogenannte Kontrollgruppe, kann eine Therapieform erhalten, die sich bewährt hat und als Standardmedikation anerkannt ist, wobei diese regelmäßig als “aktive Kontrollgruppe” bezeichnet wird. Der Versuch dient in derartigen Fällen dem Nachweis der Überlegenheit des neuen Medikaments gegenüber der Standardtherapie⁵.

Alternativ zur Standardtherapie kann das zu prüfende Arzneimittel auch gegen ein Placebopräparat⁶ getestet werden, wobei es sich dann nicht um einen Überlegenheitsnachweis, sondern um einen reinen Wirksamkeitsnachweis handelt⁷. Das Placebo ist ein pharmakologisch unwirksamen Stoff, der, beispielsweise als Tablette oder Infusion geboten, in Wirklichkeit eine körperverträgliche Substanz, etwa Zucker oder Kochsalzlösung, enthält. Es ist mit dem zu prüfenden Arzneimittel in allen sinnlich wahrnehmbaren Erscheinungsformen wie Geschmack, Farbe, Form Geruch usw. identisch⁸. Äquivalente Bezeichnungen für das Placebopräparat sind Blindpräparat, Falsumpräparat, Leerpräparat, Plazebo sowie Scheinarznei, um nur einige zu nennen⁹.

Bei der klinischen Prüfung sind verschiedene Gruppen von Prüfungsteilnehmern zu differenzieren: Als Proband wird die gesunde oder in Bezug auf das zu testende Präparat nicht einschlägig kranke Versuchsperson bezeichnet. Ein Patient hingegen ist der einschlägig Kranke, bei dem durch den Einsatz des zu prüfenden Arzneimittels ein therapeutischer Erfolg erzielt werden soll. Für die Zulässigkeit der klinischen Prüfung bestehen gemäß §§ 40, 41 AMG im Hinblick auf Probanden und Patienten unterschiedliche Voraussetzungen, wobei diese Termini im Gesetz nicht verwendet werden. Der kontrollierte klinische Versuch wird innerhalb des Arzneimittelgesetzes ebensowenig ausdrücklich angesprochen, und auch die Möglichkeit einer Placeboverabreichung in der Kontrollgruppe hat mit der 12. Gesetzesnovelle nach wie vor keinerlei explizite Regelungen erfahren.

Mit der nachstehenden Untersuchung soll geklärt werden, inwieweit eine Placeboverabreichung in der Kontrollgruppe einer klinischen Prüfung als rechtlich zulässig erachtet werden kann. Vorangehend wird ermittelt, ob die Zuführung eines Placebopräparates in der Kontrollgruppe grundsätzlich dem Regelungsbereich des Arzneimittelgesetzes unterfällt oder vielmehr die allgemeinen Regeln heranzuziehen sind. Die Bearbeitung dieses Problemkreises wird vorrangig an der Bestimmung des Arzneimittelbegriffs sowie an der Definition der “Klinischen Prüfung” ausgerichtet sein.

Nach der Klärung dieser entscheidenden Vorfrage werden die potentiellen Rechtsgrundlagen für eine Placebogabe in der Kontrollgruppe erörtert. In Betracht kommen §§ 40, 41 AMG, die die allgemeinen und besonderen Voraussetzungen klinischer Prüfungen detailliert regeln. Diese Vorschriften sind bezüglich der Möglichkeit einer Placeboverabreichung in der Kontrollgruppe bei klinischen Prüfungen bislang noch nicht umfassend interpretiert worden.

Die vorliegende Arbeit will einen Beitrag zur dahingehenden Auslegung von §§ 40, 41 AMG n. F. leisten: Auf der Basis einer Norminterpretation soll die Zulässigkeit placebokontrollierter klinischer Prüfungen nach dem deutschen Arzneimittelrecht bestimmt werden. Darüber hinaus wird die derzeitige praktische Handhabung dieser Prüfmethode analysiert, im Hinblick auf die bestehende Rechtslage problematisiert und die rechtliche Zulässigkeit des Entzugs einer vorhandenen Standardmedikation bei reiner Placebokontrolle erläutert. Zudem erfolgt eine Überprüfung der Verfassungsmäßigkeit der als verfassungsrechtlich problematisch einzustufenden §§ 41 II, III AMG.

Die Bearbeitungsbedürftigkeit der Placeboproblematik ist bereits darin zu sehen, daß aufgrund der durch die 12. AMG-Novelle eingeführten Formulierungen erhebliche Rechtsunsicherheiten bezüglich der Zulässigkeit placebokontrollierter Forschung bestehen. Bei der klinischen Prüfung am Menschen, die sich stets im Spannungsfeld des Interessenausgleichs zwischen medizinischem Fortschritt und der Wahrung von Individualinteressen der Prüfungsteilnehmer bewegt, sind derartige Unklarheiten zu vermeiden. Hier besteht ein nicht zu unterschätzender Klärungsbedarf.

Für die praktische Handhabung placebokontrollierter Forschungsvorhaben und den damit verbundenen juristischen, medizinischen und ethischen Aspekten sind eindeutig formulierte gesetzliche Vorgaben unerläßlich. Als Mindestanforderung muß gelten, daß die als Rechtsgrundlagen in Betracht kommenden Normen des Arzneimittelgesetzes trotz des Mangels einer ausdrücklichen Erwähnung von Placebogaben durch entsprechende Auslegung hinreichend präzise angewendet werden können. Diesem Aspekt kommt maßgebliche Bedeutung zu, so daß zunächst die in Betracht kommenden Rechtsgrundlagen für eine Placebogabe in der Kontrollgruppe ermittelt werden sollen.

[....]

1 AMG.

2 12. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 30. Juli 2004, BGBl.1, S. 2031, in Kraft getreten am 6. August 2004.

3 Insbesondere die Regelungen zur Pharmakovigilanz bei Humanarzneimitteln und bei Tierarzneimitteln, Richtlinie 2001/83/EG und Richtlinie 2001/82/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 sowie die Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln, ABl. EG Nr. L 121, 34.

4 Die grundlegende Idee für die Methode der kontrollierten klinischen Prüfung ist in Deutschland zum ersten Mal vor mehr als 70 Jahren von Paul Martini erarbeitet und in seinem Werk über die Methodenlehre ausführlich dokumentiert worden: Martini/Oberhoffer/Welte, Methodenlehre der therapeutisch-klinischen Forschung.

5 Dazu ausfürlich Deutsch/Spickhoff, Medizinrecht, Rdnr. 653.

6 Placebo=lat.: “Ich werde gefallen/zufriedenstellen.” Martini hatte sich seit 1932 bemüht, Arzneimittelwirkungen zu objektivierbaren und brauchbaren Kriterien für die entsprechenden Prüfungen auszuarbeiten und dabei immer wieder die Wichtigkeit der Placebopräparate betont, die aber erst mehr als zehn Jahre später in größerem Ausmaße in Rahmen klinischer Arzneimittelprüfungen angewendet wurden. Dazu Binz, Das Placebo-Phänomen, S. 20.

7 Alternativ kann in der Kontrollgruppe auch die Standardmedikation plus Placebo oder das Verumpräparat in unterschiedlichen Dosen gegeben werden. Besteht das Studienziel in einem Nachweis der Gleichwertigkeit eines Novums und einer Standardtherapie, kann die Einführung eines Placebos in einem zusätzlichen dritten, gegebenenfalls fallreduzierten Behandlungsarm als eine Maßnahme der Qualitätssicherung eingesetzt werden, um auf diese Weise die Aussagefähigkeit der Studie anhand eines Placebo-Standard-Vergleiches beurteilen zu können. Staib, Klinische Prüfung – Methodik und Planung, in: Hasford/Staib, Arzneimittelprüfungen und Good Clinical Practice, S. 161.

8 Staib, Klinische Prüfung – Methodik und Planung, in: Hasford/Staib, Arzneimittelprüfungen und Good Clinical Practice, S. 161.

9 Der Einheitlichkeit halber werden im Folgenden ausschließlich die Bezeichnungen “Placebo” bzw. “Placebopräparat” verwendet.