Leukämie. Wie entsteht sie und was kann man dagegen tun?

Isabel Weimann

Refarat zum Thema Leukämie 16. Dezember 2000

1. Aufbau und Funktion des Knochenmarks und des blutbildenden Systems:

Um die Natur der Leukämien besser verstehen zu können, ist es hilfreich, zunächst etwas über die normale Zusammensetzung und die Funktionen des Blutes und über das Knochenmark als Stätte der Blutbildung zu erfahren.

In den Adern eines erwachsenen Menschen fließen je nach Körpergewicht 4 bis 6 Liter Blut. Es transportiert Sauerstoff, Hormone, Nährstoffe und viele andere Substanzen. Das Blut enthält verschiedene Zellarten mit lebenswichtigen Funktionen: rote und weiße Blutkörperchen, Blutplättchen und Freßzellen (Monozyten).

Die roten Blutkörperchen oder Erythrozyten befördern den lebensnotwendigen Sauerstoff in die Organe und Gewebe des Körpers. In einem Mikroliter (= Millionstelliter oder Kubikmillimeter) Blut finden sich 4 bis 6 Millionen Erythrozyten.

Die weißen Blutkörperchen oder Leukozyten werden unterteilt in Granulozyten und Lymphozyten. Die Leukozyten sind für die körpereigene Abwehr verantwortlich, sie sind wesentliche Bestandteile des Immunsystems. Ihre Aufgabe besteht darin, körperfremde Elemente wie Bakterien, Viren oder Pilze zu erkennen und unschädlich zu machen.

Normalerweise enthält ein Mikroliter Blut 5000 bis 8000 Leukozyten. Bei Leukozytenzahlen unter 1000 bis 2000 pro Mikroliter wächst die Infektionsanfälligkeit des Organismus. Bakterien, Viren und Pilze können dann nicht mehr wirkungsvoll abgewehrt werden.

Die Blutplättchen oder Thrombozyten spielen eine wichtige Rolle in der Blutgerinnung und der Abdichtung von Blutgefäßen. Sinkt ihre Zahl - normalerweise 200 000 bis 300 000 pro Mikroliter - stark ab, so kommt es zu allgemeiner Blutungsneigung und verlängerter Blutungsdauer nach Verletzungen. Schon leichte Stöße führen zu blauen Flecken, und auch Blutungen in innere Organe können die Folge sein.

Gebildet werden die Blutzellen im Knochenmark. Dieses netzartige, lockere und stark durchblutete Gewebe füllt die Hohlräume im Inneren der Knochen aus.

Rote und weiße Blutkörperchen, Blutplättchen und Freßzellen (Monozyten) entwickeln sich aus gemeinsamen Vorläuferzellen, den sogenannten Stammzellen der Blutbildung. Sie reifen im Knochenmark heran und werden, sobald sie funktionsfähig sind, in die Blutbahn entlassen.

Die reifen Blutzellen haben nur eine relativ kurze Lebensdauer. Bei Blutplättchen und Leukozyten beträgt sie nur 8 bis 12 Tage, bei roten Blutkörperchen immerhin 120 Tage. Das Knochenmark muß also ständig Nachschub produzieren, damit das Blut seine lebenswichtigen Funktionen erfüllen kann.

Was sind Leukämien ?

"Leukämie" bedeutet übersetzt "weißes Blut". Der Begriff kommt daher, daß bei diesen Erkrankungen die Zahl der weißen Blutkörperchen im Blut meist stark vermehrt ist.

Man unterscheidet nach dem Verlauf chronische und akute Leukämien. Chronische Formen zeichnen sich durch einen eher schleichenden, symptomlosen Beginn und langsames Fortschreiten aus, während sich akute Leukämien rasch entwickeln, in der Regel mit schweren Krankheitssymptomen und Fieber einhergehen und unbehandelt innerhalb weniger Wochen oder Monate zum Tode führen.

Die Zellen der chronischen Leukämien sind relativ ausgereift, während bei akuten Leukämien unreife oder undifferenzierte Zellen vorliegen, das heißt die Entartung hat auf einer früheren Stufe im Reifungsprozeß der Blutzellen stattgefunden.

Nach der Art der Zellen, aus denen die Leukämiezellen hervorgegangen sind, werden die Erkrankungen in myeloische und lymphatische Formen eingeteilt.

Myeloische Leukämien:

Myeloische Leukämien gehen von Vorläuferzellen der Granulozyten aus. Die entarteten Zellen teilen sich unkontrolliert, verdrängen und zerstören das gesunde Knochenmark. Die Leukämiezellen treten in großer Zahl ins Blut über und können auf diesem Wege auch alle anderen Körperorgane und selbst das Gehirn erreichen und sich dort ansiedeln.

Lymphatische Leukämien:

Lymphatische Leukämien gehen von Vorläufern der Lymphozyten aus. Je nach dem, auf welcher Stufe der Zellreifung die Entartung stattgefunden hat, ist zunächst entweder das Knochenmark oder das lymphatische System betroffen. Im letzteren Fall kann sich die Erkrankung zunächst in Lymphknotenschwellungen äußern, die Folge der ungehemmten Zellteilung sind. Aber auch hier treten die Zellen ins Blut über (Leukämie!) und erreichen auf diesem Wege Knochenmark und andere Organe.

Im wesentlichen unterscheidet man die folgenden vier Leukämieformen:

akute myeloische Leukämie (AML)

akute lymphatische Leukämie (ALL)

chronisch myeloische Leukämie (CML) chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

Häufigkeit

Leukämien sind im Vergleich zu anderen Krebserkrankungen wie z.B. der Brust, des Dickdarms oder der Lunge eher selten. In Deutschland werden pro Jahr etwa 9000 Menschen von einer Leukämie betroffen, wobei fast drei Viertel zum Zeitpunkt der Diagnose über 60 Jahre alt sind. 500 bis 600 Patienten sind Kinder unter 15 Jahren.

Die ALL ist die häufigste bösartige Erkrankung bei Kindern, die AML kommt überwiegend bei Erwachsenen vor. Die CML tritt vor allem bei Menschen im mittleren Lebensalter auf, während die CLL vor dem 50. Lebensjahr selten ist. Leukämien sind bei beiden Geschlechtern etwa gleich häufig, lediglich an CLL erkranken mehr Männer als Frauen.

Wie können Leukämien entstehen ?

Die Ursachen der Leukämieentstehung sind bisher nur teilweise bekannt. Als Risikofaktoren bekannt sind erbliche Veranlagung, radioaktive Strahlen, chemische Substanzen und bei einigen seltenen Leukämiearten auch Viren.

Leukämien sind nicht im eigentlichen Sinne erblich. Allerdings deutet das gehäufte Auftreten in manchen Familien darauf hin, daß möglicherweise eine genetische Veranlagung für die Erkrankung eine Rolle spielt.

Bei bestimmten Veränderungen der 46 Chromosomen , im Zellkern in Form oder Zahl werden ebenfalls vermehrt Erkrankungen an Leukämie beobachtet. So haben Menschen mit Down-Syndrom , bei denen das Chromosom 21 dreimal statt zweimal vorhanden ist, ein 20fach erhöhtes Risiko, an einer akuten myeloischen Leukämie zu erkranken.

Regelmäßig sind in den Leukämiezellen genetische Veränderungen mit Brüchen und Neukombinationen von Chromosomen nachweisbar. Das bekannteste Beispiel ist das Philadelphia-Chromosom, das in den Leukämiezellen von Patienten mit CML in 90 % der Fälle vorkommt: Ein Stück von Chromosom 22 ist mit einem Stück von Chromosom 9 ausgetauscht. Das auf dem Chromosom 22 dadurch entstehende "Fusionsgen" ist maßgeblich dafür verantwortlich, daß aus der betroffenen Zelle eine Leukämiezelle wird. Dieser genetische "Fehler" ist jedoch nicht angeboren und wird auch nicht weitervererbt. Radioaktive Strahlen , können, wie von den Folgen der Atombombenkatastrophen von Hiroshima und Nagasaki bekannt, das Auftreten besonders von akuten Leukämien fördern. Die energiereiche Strahlung verursacht Schäden am Erbgut, die letztlich zur Entwicklung von Krebs führen können.

Verschiedene chemische Substanzen können die Entstehung einer Leukämie fördern. Zunächst sind hier das in der Industrie häufig verwendete Lösungsmittel Benzol und verwandte Stoffe zu nennen.

Da in der Mehrzahl der Fälle keine Ursache für die Entstehung einer Leukämie festgestellt werden kann, besteht die einzige Vorbeugungsmöglichkeit derzeit darin, die bekannten Risikofaktoren wie Benzol und hohe Dosen radioaktiver Strahlung zu vermeiden.

Symptome

Die Symptome der akuten Leukämien sind sehr vielfältig. Sie beginnen meist aus völliger Gesundheit heraus mit schwerem Krankheitsgefühl, Blässe, Fieber, häufig mit einer hartnäckigen Infektion. In vielen Fällen klagen die Patienten auch über gehäuftes Nasen- oder Zahnfleischbluten und eine verstärkte Neigung zu blauen Flecken. Gelegentlich, besonders bei jüngeren Patienten, sind auch Knochenschmerzen die ersten Symptome einer akuten Leukämie. Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Nachtschweiß und "Leistungsknick" sind ebenfalls Zeichen der schweren Systemerkrankung.

Bei der körperlichen Untersuchung finden sich in manchen Fällen vergrößerte Lymphknoten, etwa am Hals, in den Achselhöhlen oder in der Leiste. Leber und Milz sind manchmal vergrößert Die Diagnose wird allein aufgrund des Nachweises unreifer Zellen im Blut und im Knochenmark gestellt.

Chronische Leukämien beginnen schleichend und werden oft zufällig durch eine Routineuntersuchung festgestellt. Auch hier können jedoch allgemeine und unspezifische Krankheitssymptome wie Müdigkeit, Leistungsminderung, Gewichtsverlust, allgemeines Unwohlsein, aber auch Fieber und Nachtschweiß erste Anzeichen sein. Bei CML findet sich oft eine starke Milzschwellung. Die CLL geht in den allermeisten Fällen mit Lymphknotenschwellungen einher, Hautjucken, Ausschläge und Infektionen sind nicht selten.

Untersuchungen zur Sicherung der Diagnose

Zunächst wird ein sogenanntes Blutbild angefertigt. Dazu wird etwas Blut auf einem Objekträger aus Glas ausgestrichen. Die Zellen werden unter dem Mikroskop gezählt und begutachtet. Meist, aber nicht immer, ist die Zahl der weißen Blutkörperchen erhöht - bei der CML manchmal auf Werte um 200 000 bis 500 000 pro Mikroliter. Neben normalen, reifen Zellen sind auch solche Vorstufen von Leukozyten zu sehen, die normalerweise nur im Knochenmark vorkommen. Oft sind die roten Blutkörperchen und die Blutplättchen vermindert, weil deren Bildung durch die Überwucherung des Knochenmarks mit Leukämiezellen verdrängt wird.

Entnommenes Knochenmark wird dann mikroskopisch begutachtet,. Der Nachweis von Lymphozyten in der Probe ist charakteristisch und beweisend für eine CLL, da diese Zellen normalerweise nicht im Knochenmark zu finden sind. Bei CML ist, wie das Blut, auch das Knochenmark zellreich, wobei unreife Vorstufen von Leukozyten überwiegen. Bei akuten Leukämien sieht man im Knochenmarkausstrich viele unreife und außerdem in ihrem Aussehen veränderte Zellen. Die Zahl normaler Blutzellen ist stark vermindert.

Bei CML ist zum Beispiel in der Mehrzahl der Fälle in den Leukämiezellen das Philadelphia-Chromosom, nachweisbar. Diese Form ist weniger aggressiv als die CML ohne Philadelphia-Chromosom.

Behandlungsmöglichkeiten

Ziel ist es, die Leukämiezellen vollständig zu zerstören oder, falls dies nicht gelingt, möglichst weitgehend zurückzudrängen.

Da Leukämien den gesamten Organismus erfassen und von Anfang an nicht auf ein bestimmtes Organ beschränkt sind, ist hier keine Heilung durch Operation möglich. Die Behandlung erfolgt in erster Linie mit zellwachstumshemmenden Medikamenten (Zytostatika,). In manchen Fällen ist zusätzlich eine Bestrahlung, erforderlich.

Behandlung akuter Leukämien:

Akute Leukämien (AML und ALL) bedürfen sofortiger und intensiver Therapie. Um eine größtmögliche Wirkung gegen die Leukämiezellen zu erreichen, werden Kombinationen verschiedenartig wirkender Zytostatika eingesetzt. Unmittelbares Ziel der Behandlung ist zunächst eine vollständige Rückbildung der Leukämie (komplette Remis sion), ein Zustand, in dem die Zahl der Leukämiezellen so weit reduziert ist, daß sie weder in Knochenmark- noch Blutproben nachweisbar sind.

Tritt im weiteren Verlauf ein Rückfall (Rezidiv) auf oder konnte die Erkrankung schon bei der ersten Therapie nicht vollständig zur Rückbildung gebracht werden, so versucht man, mit einer weiteren, sehr intensiven Chemotherapie und eventuell einer Ganzkörperbestrahlung das Knochenmark als Ursprungsstätte der Erkrankung komplett zu zerstören - in der Hoffnung, damit auch alle Leukämiezellen zu vernichten. Danach werden dem Patienten zur Wiederherstellung der Blutbildung gesunde Blutstammzellen übertragen (Knochenmark- oder Blutstammzelltransplantation).

Therapie der chronischen Leukämien

CML: Bei der CML ist die Kombination von hochdosierter Chemotherapie mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung und nachfolgender Knochenmarktransplantation, von einem geeigneten Spender die einzige Behandlungsform, die eine dauerhafte Heilung verspricht.

Wenn die CML nicht durch Knochenmarktransplantation geheilt werden kann, besteht die Gefahr, daß die chronische Leukämie irgendwann in eine akute Leukämie mit massenhafter Ausschwemmung ganz unreifer Zellen aus dem Knochenmark übergeht (sogenannter Blastenschub).

CLL: Die CLL schreitet in der Regel auch unbehandelt nur langsam fort. Die meist älteren Patienten fühlen sich häufig über lange Zeiträume völlig wohl, und Krankheitszeichen fehlen. Eine Behandlung wird erst dann eingeleitet, wenn die Notwendigkeit besteht - etwa bei krankheitsbedingten Beschwerden wie Leistungsminderung oder Fieber, aber auch bei Symptomen durch Vergrößerung von Milz, Leber oder Lymphknoten oder bei starker Vermehrung der Leukozyten im Blut.

Knochenmark- oder Blutstammzelltransplantation Heute existiert ein Verfahren, das es erlaubt, die Dosisgrenze für Zytostatika, zu überschreiten und das bei einigen Patienten die Heilungschancen deutlich erhöhen kann: die Knochenmark- oder Blutstammzelltransplantation.

Das Prinzip der Knochenmarktransplantation beruht darauf, daß der Patient mit Zytostatika und Ganzkörperbestrahlung mit solcher Intensität behandelt wird, daß sein gesamtes Knochenmark und im Idealfall auch alle Leukämiezellen zerstört werden. Dann werden ihm als Ersatz für das zerstörte Knochenmark - gesunde Stammzellen der Blutbildung von einem geeigneten Spender - oder auch von ihm selbst - "transplantiert". Dabei wird dem Patienten das flüssige Knochenmark wie eine Infusion in eine Armvene gegeben. Die Stammzellen der Blutbildung finden von selbst ihren Weg in die Markhöhlen der Knochen, siedeln sich dort an und beginnen, neue funktionstüchtige Blutzellen zu bilden. Wenn die Transplantation erfolgreich ist, das heißt wenn die Blutbildung wieder in Gang kommt und tatsächlich keine Leukämiezellen die Vorbehandlung überlebt haben, ist der Patient dauerhaft geheilt.

Um dieses Ziel zu erreichen, müssen einige Voraussetzungen erfüllt sein. Zunächst ist es entscheidend, einen geeigneten Spender zu finden. Bei Leukämieerkrankungen, die durch Knochenmarktransplantation möglicherweise geheilt werden können, sollte die Spendersuche, möglichst frühzeitig beginnen. Wichtig ist dabei die Gewebsverträglichkeit, mit dem Empfänger, die in Laboruntersuchungen ermittelt wird. Wäre diese nicht zumindest weitgehend gegeben, würden sich die bei der Transplantation mitübertragenen Immunzellen des Spenders gegen den Empfänger wenden, dessen Gewebemerkmale sie als "fremd" erkennen, und eine schwere immunologische Abwehrreaktion auslösen (Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, eng.

Graft -versus-host-Reaktion GvHR).

Am größten ist die Chance der Gewebeverträglichkeit unter Geschwistern, aber auch hier beträgt sie nur 25 bis 30% - es sei denn, der Patient hätte ein eineiiges Zwillingsgeschwister. Wird kein passender verwandter Spender gefunden, kann man heute in nationalen und internationalen Knochenmarkspenderregistern, suchen, und dieser Weg führt dank der mittlerweile großen Zahl potentieller Spender heute in über 70% der Fälle zum Erfolg.

Dem Spender wird in Narkose durch mehrere Punktionen am Beckenkamm ein knapper Liter Knochenmarkblut entnommen. Diese Menge ist notwendig, um eine ausreichende Zahl von Stammzellen für den Wiederaufbau der Blutbildung zu gewinnen. Abgesehen von normalem Narkoserisiko ist die Knochenmarkentnahme ungefährlich. Ein Knochenmarkspender sollte gesund und nicht älter als 50 bis 55 Jahre sein.

Das entnommene Knochenmark kann bei einer Temperatur von minus 192 Grad Celsius in flüssigem Stickstoff beliebig lange tiefgefroren gelagert werden. Nachdem der Patient wie oben beschrieben vorbehandelt wurde (Konditionierung), erhält er das wiederaufgetaute Knochenmark des Spenders als Infusion in eine Armvene.

Diese Form der Transplantation von Knochenmark eines anderen Menschen nennt man allogen. Eine andere Möglichkeit ist die autologe Transplantation. Der Patient ist dabei sein eigener Knochenmarkspender. Voraussetzung ist, daß zunächst einmal durch Chemotherapie die Leukämiezellen weitgehend vernichtet werden konnten. In dieser Phase der besten Rückbildung wird Knochenmark vom Patienten entnommen - die Prozedur ist dieselbe wie bei der Knochenmarkentnahme von einem Spender. Nach der folgenden Hochdosischemotherapie erhält der Patient sein eigenes Knochenmark zurück, wie bei der allogenen Methode als Infusion in eine Vene. Um das Risiko zu verringern, daß mit der Rückgabe des Marks auch noch überlebende Leukämiezellen in den Körper gelangen und möglicherweise die Erkrankung erneut zum Ausbruch bringen, kann das Knochenmark mit verschiedenen Methoden im Reagenzglas "gereinigt" werden ("Purging").

Der Vorteil des autologen Verfahrens liegt darin, daß die Blutbildung schneller wieder in Gang kommt und daß keine Immunreaktionen gegen den Empfänger auftreten. Nachteil ist das Risiko der Rückübertragung von Leukämiezellen, die die Chemotherapie überlebt haben. Auch fehlt die

"Transplantat-gegen-Leukämie-Reaktion", die bei allogener Transplantation durch mitübertragene Abwehrzellen des Spenders zur Bekämpfung restlicher Leukämiezellen beitragen. Die Verfahren der Stammzelltransplantation werden intensiv weiterentwickelt. So könnte bei leukämiekranken Kindern und Jugendlichen die Übertragung von Nabelschnurblut zukünftig an Bedeutung gewinnen. Entsprechende Nabelschnurblutbanken werden zur Zeit weltweit aufgebaut.

(Informationen zum Nabelschnurblut: 1. Das Narbelschnur - Restblut aus der Placenta ist regelmäßig Abfallprodukt der Entbindung und wurde früher routinemäßig wegge- worfen. Damit steht Narbelschnurblut eigentlich im Übermaß zur Verfügung.

2. Im Nabelschnurblut sind kaum übertragbare Infektionskrankheiten.

3. Es besteht eine deutlich geringere Gefahr des Abstoßungseffektes, auch wenn keine vollkommene Übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger vorliegt.

4. Nabelschnurblut ist besonders für die Vermehrung von Stammzellen geeignet, auch außerhalb des Körpers, d.h. dass in Zukunft auch eine Nabelschnurprobe „angereichert“ werden kann, so dass sie für mehr als eine Transplantation zur Verfügung steht.

- wird bisher vorwiegend für Kinder verwendet) So elegant das Verfahren der Knochenmark- und Stammzelltransplantation auch sein mag, ist es doch nicht ohne Risiken. Nach der intensiven Chemotherapie, manchmal mit zusätzlicher Ganzkörperbestrahlung, sind die Patienten für einige Zeit stark infektionsgefährdet, bis das übertragene Knochenmark wieder eine Blutbildung und die Produktion von Abwehrzellen in Gang gesetzt hat. Außerdem besteht immer eine - wenn auch geringe - Gefahr, daß das transplantierte Knochenmark nicht "anwächst". Häufiger tritt bei der allogenen Transplantation eine Immunreaktion der mitübertragenen Abwehrzellen des Spenders gegen den geschwächten Organismus des Patienten ein (Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion), die durch Medikamente unterdrückt werden muß. Bis sich aus den übertragenen Stammzellen wieder ein funktionsfähiges Immunsystem entwickelt hat, vergeht - sofern keine Komplikationen auftreten - etwa ein Jahr. Bei allogener Knochenmarktransplantation beträgt die Dauer des Krankenhausaufenthalts im Mittel 50 Tage.

Nebenwirkungen der Behandlung

Die zellwachstumshemmenden Medikamente (Zytostatika), die zur Behandlung von Leukämien und anderen Krebserkrankungen eingesetzt werden, schädigen nicht nur Tumorzellen, sondern auch normale Körpergewebe, deren Zellen sich häufig und schnell teilen. Dazu gehören besonders die Schleimhäute von Magen und Darm, die Haarwurzeln und das blutbildende System, also das gesunde Knochenmark. Daraus ergeben sich die bekannten Nebenwirkungen einer Chemotherapie wie Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall und einer weiteren Verschlechterung der bei Leukämien ohnehin beeinträchtigten normalen Blutbildung mit Infektionsgefährdung und Blutungsneigung.

Das Knochenmark erholt sich nach normalen Chemotherapien innerhalb von etwa drei bis vier Wochen meist von selbst wieder weitgehend. Als Folge der intensiven Therapie vor der Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation besteht zudem ein gewisses Risiko, daß Jahre nach der Behandlung ein Zweitkrebs auftritt, denn Zytostatika, können durch ihre Schädigung der Erbsubstanz selbst krebserregend wirken.

Beurteilung des Behandlungserfolgs und Verlaufskontrollen Wenn nach der Chemotherapie bei der Untersuchung von Blut und Knochenmark keine Leukämiezellen mehr nachweisbar sind und auch sonst keine Krankheitssymptome mehr bestehen, so spricht man von einer vollständigen Remission: Die Leukämie konnte erfolgreich zurückgedrängt werden. Manchmal gelingt durch die Therapie nur eine teilweise Remission, das heißt die Blutwerte und die Symptome bessern sich deutlich, aber nicht völlig.

Bei vollständiger Remission können die Patienten nach einer Erholungsphase zu ihrem normalen Leben zurückkehren. Allerdings ist selbst eine komplette Remission nicht immer gleichbedeutend mit Heilung. Es besteht immer die Gefahr, daß doch einige Leukämiezellen die Therapie überlebt haben und die Erkrankung nach einiger Zeit wieder ausbricht. Untersuchungen des Blutes und des Knochenmarks in regelmäßigen Abständen machen es möglich, einen Rückfall der Leukämie zu erkennen.

Erfolgsaussichten der Behandlung

Mit den heute üblichen intensiven Chemotherapien ist bei akuten Leukämien in 60 bis 80% der Fälle eine vollständige Rückbildung (Remission) erreichbar.

Dennoch kommt es im weiteren Verlauf häufig zu einem Rückfall (Rezidiv): bei der AML in bis zu 80%, bei ALL in 50-60%. Die Rezidive treten meist schon im Verlauf der ersten ein bis zwei Jahre auf.

Seit der Einführung der Knochenmark- bzw.

Stammzelltransplantation , in das Behandlungskonzept bei akuten Leukämien haben sich die Chancen auf dauerhafte Heilung auch nach einem Rückfall deutlich verbessert: 40 bis 60% der Patienten bleiben nach dieser Behandlung, die je nach Situation entweder bereits in der ersten Remission oder beim ersten Rezidiv erfolgt, längerfristig rückfallfrei.