Mögliche molekulare Mechanismen zur Prävention einer Kolonkarzinomentstehung durch körperliche Aktivität

Inhaltsverzeichnis

1 Kolonkrebs – ein Überblick
1.1 Vorkommen des Kolonkrebs im weltweiten und nationalen Vergleich
1.2 Pathogenese des Kolonkrebs
1.3 Risikofaktoren für kolorektale Krebsentstehung
1.4 Präventive Faktoren gegen kolorektale Krebsentstehung

2 Leptin und Kolonkrebs
2.1 Entdeckung von Leptin
2.2 Charakterisierung von Leptin und seiner Rezeptoren
2.3 Die Bedeutung von Leptin für die Kolonkrebsgenese
2.3.1 Vorkommen der Leptinrezeptoren im Kolongewebe
2.3.2 Die Wirkung von Leptin
2.3.2.1 Mitogene Funktion
2.3.2.2 Antiapoptotische Funktion

3 Leptin und physische Aktivität
3.1 Zu beachtende Einflüsse
3.2 Leptin und energetische Situation
3.2.1 Reaktion von Leptin auf Kohlenhydrate
3.2.2 Der Malonyl-CoA-Weg
3.3 Leptin und unterschiedliche Arten physische Aktivität
3.3.1 Ausdauerbelastung
3.3.2 Kraftbelastung
3.3.3 Zusammenfassung

4 Prostaglandine und Kolonkrebs
4.1 Entdeckung von Prostaglandin
4.2 Entstehungsweg der Prostaglandine
4.3 Die Wirkung von COX und Prostaglandinen auf Kolonkrebs
4.3.1 Ausprägung im Kolongewebe
4.3.2 Mechanismen bei der Kolonkrebsgenese

5 Prostaglandin und physische Aktivität

6 IGF-Faktoren und Kolonkrebs
6.1 IGF-1 und IGF-2
6.1.1 Genexpression
6.1.2 Zusammenspiel mit anderen Faktoren
6.2 IGF-1R.
6.3 IGF-2R.
6.4 Insulinrezeptor (IR)
6.5 Hybridrezeptoren
6.6 IGFBPs
6.6.1 IGFBP-1
6.6.2 IGFBP-3
6.6.2.1 abhängige Wirkung
6.6.2.2 unabhängige Wirkung
6.6.3 IGFBP-4
6.6.4 IGFBP-5
6.6.5 IGFBP-6
6.7 IGFBP Proteasen

7 IGF-Faktoren und physische Aktivität
7.1 Die Komplexität sich gegenseitig beeinflussender Parameter
7.2 Auswirkung von kurzfristiger Belastung auf IGF-Faktoren
7.3 Auswirkung von langfristiger Belastung auf IGF-Faktoren
7.3.1 Kraftbelastung
7.3.2 Ausdauerbelastung

8 Kolonkrebs – ein komplexes, beeinflussbares Geschehen
8.1 Prostaglandin
8.2 IGF-Faktoren
8.3 Leptin
8.4 zukünftige Aufgaben

9 Abkürzungsverzeichnis

10 Literaturverzeichnis

1 Kolonkrebs – ein Überblick

Kolonkrebs ist sowohl individuell, als auch volkswirtschaftlich gesehen, eine sehr ernstzunehmende Krankheit. Mögliche auftretende Symptome wie ein allgemeines Unwohlsein im Bauch, anhaltende Müdigkeit oder Erbrechen (98) beeinträchtigen die individuelle Lebensqualität in hohem Maße und belasten sowohl die betroffene Person, als auch das persönliche Umfeld sehr. Aber auch volkswirtschaftlich gesehen belastet diese Erkrankung die Kassen stark. Bei einer angenommenen mittleren Überlebenszeit von 2,2 Jahren/pro Patient mit Kolonkrebs belaufen sich nach Angaben von Smala et al. (196) die Kosten pro Patient und Jahr auf 52.165 SFr (entspricht 80.292 €; bei Wechselkurs vom 12.5.2004 1 SFr = 0,649 €). Auf Grund dieser individuellen und volkswirtschaftlichen Aspekte sollte ein hohes Interesse bestehen, gegen diese Krankheit vorzugehen.

1.1 Vorkommen des Kolonkrebs im weltweiten und nationalen Vergleich

Kolorektaler Krebs belegt unter den Krebskrankheiten für beide Geschlechter im Jahr 2000 mit ca. 943.000 Neuerkrankungsfällen und ca. 510.000 Todesfällen weltweit den 4. Platz (145). Das Erkrankungsrisiko im Ländervergleich schwankt jedoch global gesehen (im Zeitraum von 1988 – 1992) mit 15 - 25fach unterschiedlich hohen Raten sehr stark (19). In den westlichen Ländern, vor allem Nordamerika, Australien und in geringerem Maße Nord- und Westeuropa wurden die höchsten Raten beobachtet, in Asien oder Ländern südlich der Sahara dagegen sehr geringe.

Nach Angaben der „Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland“ (6) erkrankten in Deutschland 1998 in Summe 57.008 Personen an kolorektalem Krebs und nimmt damit, wenn man die Inzidenzraten der Männer und Frauen zusammen betrachtet, den ersten Platz der krebsbedingten Erkrankungen ein. Die Mortalität ist dabei mit 26.546 Todesfällen (Jahr 2000) deutlich niedriger als die Inzidenz.

Dabei gibt es deutliche Unterschiede zwischen Kolon- und Rektalkrebs. Die Entwicklung der Neuerkrankungsrate der Tumore des Kolons stieg bei beiden Geschlechtern im Zeitraum 1960 bis Anfang der 80er Jahre an. Dieser Trend setzt sich bei den Männern bis heute fort, stagniert jedoch bei den Frauen (Abb. 1). Die rektale Krebsinzidenz ist dagegen bei beiden Geschlechtern seit den 80er Jahren gleich bleibend.

Die Sterberate bei den Tumoren des Kolons stieg bis Anfang der 80er Jahre bei beiden Geschlechtern an und stagniert bei den Männern weiter bzw. fällt bei den Frauen. Die Mortalitätsrate des rektalen Krebs ist wegen unklarer Datenlage nicht angeführt (12).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 1 Entwicklung der Inzidenz bösartiger Neubildungen des Kolons. Dargestellt sind standardisierte Raten/ 100.000 Einwohner (Standard: Weltbevölkerung). Die feinen Linien stellen die jährliche Entwicklung, die groben Linien gleitende Fünfjahresdurchschnitte dar.

Becker, N (12)

1.2 Pathogenese des Kolonkrebs

Die meisten Kolonkarzinome entstehen aus einer normalen Schleimhaut, die über eine niedriggradige, danach hochgradige Dysplasie letztlich zum invasiven Karzinom wird (Adenom/ Dysplasie-Karzinom-Sequenz, Abb. 2).

Abb. 2 Adenom-Karzinom-Sequenz

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Roche-Lexikon (167), S. 20

Dabei ist eine Dysplasie als zweifelsfrei neoplastische Epithelproliferation ohne infiltrierendes Wachstum in die Submukosa definiert. Kommt es zur Infiltration, spricht man von invasivem Karzinom (78, S. 881). Die meisten Dysplasien sind Adenome, die entweder platt sind oder als Polyp in den Darmkanal ragen. Die Polypenhäufigkeit im Kolon nimmt mit steigendem Alter zu. So werden Polypen bei Kindern in max. 1%, bei 100jährigen in ca. 90% aller Fälle festgestellt. Bei Männer bzw. Frauen über 50 Jahren finden sich durchschnittlich mit 34-52%iger bzw. mit 29-45%iger Wahrscheinlichkeit Adenome im Kolon, die sich letztlich in Karzinome umwandeln können (Abb.2) (78, S. 881).

1.3 Risikofaktoren für kolorektale Krebsentstehung

Die Risikofaktoren für kolorektale Karzinome sind (78, S. 880):

- Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (ca. 5%)
- Hereditäre Krebssyndrome (10% der kolorektalen Karzinome)
- Umweltbedingte Faktoren (ca. 85%)

Dies zeigt, dass durch geeignete Lebensbedingungen und –führung die Entstehung von Kolonkarzinomen erheblich beeinflusst werden kann. Migrantenstudien deuten darauf hin, dass ein hoher Anteil des Risikos, an kolorektalem Krebs zu erkranken, lebensstilbedingt ist.

Yu et al. (220) führten eine Vergleichsstudie zwischen gebürtigen Chinesen (Shanghai), chinesisch-amerikanischen Personen und US-Amerikanern durch. Die US-Amerikaner wiesen eine 4fach höhere Kolonkrebsrate im Vergleich zu den gebürtigen Chinesen auf. Dies könnte mit den Ernährungsgewohnheiten zusammenhängen, da die Krebsrate mit der höheren Einnahme von Fett und der geringeren Einnahme von Zerealien und Gemüse bei den Amerikanern korrelierte. Da die chinesisch-amerikanischen Personen fast die gleiche Krebsrate wie die US-Amerikaner aufwiesen, könnte es sein, dass mit Annahme der US-amerikanischen Essens- und Lebensgewohnheit das Risiko, an Darmkrebs zu erkranken deutlich steigt. Dabei können andere umweltbedingte Faktoren nicht ausgeschlossen werden. Andere Studien deuten jedoch auch darauf hin, dass die Annahme des jeweiligen Lebensstils der ausschlaggebende Faktor sein könnte. So glich sich bei hawaiianischen Immigranten aus Japan das Erkrankungsrisiko für kolorektalen Krebs dem der ortsansässigen hawaiianischen Bevölkerung an und erreichte fast die 4fache Inzidenz ihres Heimatlandes Japan (13, 42).

1.4 Präventive Faktoren gegen kolorektale Krebsentstehung

Die Tatsache, dass ca. 85% der Kolonkarzinome eine umweltbedingte Ursache haben, gibt dem Einzelnen eine relativ große Möglichkeit präventiv für sich selber wirksam zu werden. So lautet die Empfehlung zur primären Prävention kolorektaler Karzinome wie folgt (78, S. 886):

- Regelmäßige Zufuhr von Obst, Gemüse und Vollkornprodukten
- Reduktion des Konsums von Fleisch, insbesondere von rotem Fleisch
- Kein Alkoholkonsum über 20g/d
- Vermeidung von Tabakkonsum
- Vermeidung von Übergewicht
- Ausreichende körperliche Aktivität

Rodler, I. und Zajkas, G. (168) zeigen auf, dass die im europäischen Vergleich sehr hohe Inzidenz des Kolonkrebses in Ungarn zu einem großen Teil durch einen sehr hohen Fettkonsum und niedrigen Gemüse- und Früchteverzehr erklärt werden kann. Somit scheint die Art der Nahrung, aber auch die absolute energetische Zufuhr ein Risikofaktor für Kolonkrebs zu sein (62). Eine übermäßige Nahrungszufuhr führt zu Adipositas, was wie Rauchen und geringe physische Aktivität mit einem erhöhten Kolonkrebsrisiko korreliert. Dagegen scheinen der Verzehr von Früchten, Gemüse, Nahrungsfasern^[1], die Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika^[2] (NSAIDs) und eine erhöhte physische Aktivität einen schützenden Effekt auszuüben (35).

Physische Aktivität hat sich in epidemiologischen Untersuchungen (70, 62, 121) beständig negativ korrelierend mit der Inzidenz kolorektaler Neoplasmen gezeigt. So konnte eine Reduzierung von 40-50% bei den aktivsten Personen im Gegensatz zu den am wenigsten aktiven Personen beobachtet werden (70) Der schützende Effekt ist geschlechtsunabhängig und scheint zum einen unabhängig von anderen Faktoren zu sein, zum anderen aber auch in einem engen Verhältnis mit diesen zu stehen. So wurde ein hoher BMI mit einem erhöhten Kolonkrebsrisiko bei physisch inaktiven Männern, jedoch nicht bei physisch aktiven Männern beobachtet (70).

Die genauen Mechanismen der Wirkungsweise physischer Aktivität auf den Organismus sind jedoch noch nicht geklärt. Man vermutet (154), dass physische Aktivität eine verkürzte gastrointestinale Transitzeit, eine erhöhte Immunfunktion, Veränderungen der Cholesterinkonzentration und der Gallensäurekonzentration bewirkt und somit präventiv gegen Kolonkrebs wirken kann.

Weitere vermutete Faktoren sind eine verminderte Insulinresistenz, eine Veränderung der Insulin-like Growth Factor (IGF)- Konzentration wie auch der Prostaglandinkonzentration. Nicht aufgeführt in den epidemiologischen Studien (14, 154, 192) sind die kanzerogene Wirkung von Leptin auf Kolonkrebs und der Einfluss physischer Aktivität auf Leptin, die jedoch Bedeutung haben könnten.

Bis dato können keine fundierten Aussagen über die Art der physischen Aktivität, die Trainingsintensität, die -häufigkeit und die -dauer gemacht werden. Ebenso ist unklar welcher Trainingsumfang und Trainingszeitraum einen optimalen präventiven Effekt in Bezug auf eine Kolonkrebsentstehung ausübt (56). Um dies näher bestimmen zu können, bedarf es einem genaueren Verständnis zugrunde liegender Mechanismen. Daher beschäftigt sich vorliegende Arbeit mit den möglichen molekularen Mechanismen zur Prävention einer Kolonkarzinomentstehung durch körperliche Aktivität.

Dabei gibt es wie erwähnt eine Fülle möglicher Faktoren. Die zeitliche Beschränkung macht es jedoch unmöglich, alle bis dato erforschten molekularen Mechanismen darzulegen. Somit wurde eine Auswahl getroffen und die Wirkung von

1. Prostaglandin,
2. IGF-Faktoren und
3. Leptin

auf die Kolonkrebsgenese dargelegt, sowie der Effekt physischer Aktivität auf diese Faktoren untersucht.

2 Leptin und Kolonkrebs

2.1 Entdeckung von Leptin

Leptin wurde 1994 durch die Isolierung des ob-Gens von Zhang et al. (225) entdeckt. Durch dieses Gen wird die Energiebalance bei Mäusen reguliert. Mutiert dieses Molekül, kommt es zu deutlicher Adipositas und den daraus entstehenden Folgen, z.B. Diabetes Mellitus Typ 2.

In den zurückliegenden 10 Jahren ist auf Grund vieler Forschungsarbeiten die Bedeutung dieses Gens weiter entschlüsselt worden. Dabei wurde klar, dass Leptin neben der Regulation der Energiebalance in sehr viel mehr Mechanismen eine große Rolle spielt, die auch derzeit noch nicht alle erforscht sind. So ist es wahrscheinlich, dass Leptin reproduktive, neuroendokrine, hämatopoetische und immunologische Funktionen hat (2).

2.2 Charakterisierung von Leptin und seiner Rezeptoren

Humanleptin ist ein Proteinprodukt des huob-Gens (hu = human). Eine genauere Charakterisierung des ob-Gens zeigt, dass es ein Hormon enkodiert, welches vornehmlich in Fettzellen exprimiert und produziert wird (71). Die Aminosäuresequenz von Leptin lässt vermuten, dass es zu der langkettigen, helixförmigen Zytokinfamilie gehört (112), wie auch IL-2 und IL-12 (177). Leptin entfaltet nach jetzigem Wissensstand seine Wirkung nur an den Ob-Rezeptoren (Ob-R).

Der Ob-Rezeptor besteht aus einem einzigen membran-spanning Protein, welches durch unterschiedliches mRNA-splicing in mehreren Isoformen vorkommt (71). Es werden sechs verschiedene Isoformen des Rezeptors (Ob-Ra bis Ob-Rf) unterschieden (171). Der Leptin Rezeptor (Ob-R) zeigt zu manchen Mitgliedern der Klasse 1 Zytokinrezeptoren eine Sequenzhomologie (204), wie beispielsweise zu IL-6 Rezeptor, dessen Signalfähigkeiten Ob-R besitzt (11).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 3 Leptinrezeptoren modifiziert nach Karlsson, C (88)

Die Isoformen besitzen dieselbe extrazelluläre Domäne, unterscheiden sich jedoch in der Länge ihrer intrazellulären transmembranen/ zytoplasmischen (171) Domäne (Abb. 2).

Die Isoform Ob-Rb ist dadurch gekennzeichnet, dass die intrazellulären Domänen in voller Länge vorhanden sind, weshalb man auch von der „langen“ Isoform spricht. Die intrazellulären Domänen der anderen Isoformen sind kürzer, weshalb man von den „kurzen“ Isoformen spricht. Innerhalb letzterer ist der Ob-Ra dominierend (71).

Der Ob-Rb wird als die wichtigste Isoform betrachtet, da allein diese Form eine Verbindung mit der Janus Kinase 2 (Jak2) Tyrosine Kinase^[3] eingeht, die auf vornehmlich drei verschiedene Arten intrazelluläre Signale übermittelt (127).

1) Tyr (985) (Tyr = Tyrosin) rekrutiert den SHP-2 Pathway (SH2-containing tyrosine phosphatase). Dieser Pathway ist ein Hauptregulator der ERK-Aktivierung (extracellular signal-regulated kinase) während der Leptin-Signalisierung.
2) Der Tyr (1138) rekrutiert den STAT3-Pathway (signal transducer and activator of transcription 3) und vermittelt die transkriptionale Regulierung des Melancortin Pathways des Hypothalamus in vivo. Dieser Pathway wird für die Regulation von Appetit und Energieverbrauch durch Leptin gebraucht.
3) Die von Jak2 abhängige Aktivierung der IRS Proteine (Insulin Rezeptor Substrat) trägt ebenso zur Regulation der Nahrungsaufnahme bei.

Weiterhin werden vermutlich über Jak2 mehrere, noch undefinierte Signalproteine rekrutiert

Der Ob-Rb ist in den Neuronen des Hypothalamus exprimiert (200). Hier entfaltet er eine zentrale Wirkung in Bezug auf Appetit und Fruchtbarkeit (71). Nach Andersson et al. (3) vermindert Leptin im Hypothalamus die Aktivität der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) und hemmt so die Nahrungsaufnahme.

Mäuse (db/db Mäuse), deren Ob-Rb Gen unterbrochen ist und bei denen somit die zentrale Appetitregulation gestört ist, sind adipös. Da dies nur bei einer Unterbrechung des Ob-Rb Gen vorkommt, ist anzunehmen, dass die kurzen Isoformen keine zentrale Wirkung im Hypothalamus entfalten (71). Im Gegensatz dazu konsumieren Mäuse, die eine genbedingte Überexpression von Leptin haben 15% weniger Nahrung als normale Mäuse und haben eine deutliche verminderte Fettmasse (91).

Weiterhin aktiviert Leptin durch den Ob-Rb, wie auch durch den Ob-Ra, den Signaltransduktionsweg durch die mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) (71, 171) und durch die Insulin Rezeptor Substrate^[4] (IRS) (171).

Außer der anorektischen und reproduktiven Funktion erhärten sich die Hinweise, dass Leptin auch neuroendokrine, hämatopoetische und immunologisch beeinflussende Funktionen hat (2).

Einige kurze Isoformen, darunter Ob-Ra , sind in allen Geweben exprimiert, somit auch im Colon (124). Der Ob-Rb wurde dagegen im gastrointestinalen Bereich nur im Jejunum (124) und Colon (71) gefunden.

2.3 Die Bedeutung von Leptin für die Kolonkrebsgenese

2.3.1 Vorkommen der Leptinrezeptoren im Kolongewebe

Die Leptinrezeptoren huOb- Ra und huOb-Rb werden in vivo in Kolonkrebszellen (HT29 Zellen) (71, 171), wie auch in vitro in normalem und adenomatös-polypösem, menschlichem Kolongewebe (71) exprimiert.

Der Ob-R findet sich bei letzteren Geweben in gleicher Konzentration zu 85% im Golgi-Apparat, der eine zentrale Rolle im Zellstoffwechsel hat und zu 15% auf der Zelloberfläche wieder (71). Adenomatös-polypöses Gewebe wird als eine Vorstufe von Kolonkrebs betrachtet (53). Daher wäre es denkbar, dass in diesem Gewebe vermehrt Leptinrezeptoren vorhanden sein sollten, als in normalem Gewebe.

2.3.2 Die Wirkung von Leptin

Wie Studien zeigen konnten (171, 71), agiert Leptin über die Aktivierung der Ob-Ra/-Rb Rezeptoren als potentes Mitogen und wirkt damit proliferationsfördernd. Ebenso hat es eine antiapoptotische Wirkung (171).

2.3.2.1 Mitogene Funktion

Die proliferierende Wirkungsweise der Leptine konnte bislang nicht vollständig geklärt werden. Mögliche Mechanismen sind entweder die Aktivierung der Mitogen-aktivierten-Proteinkinase (MAPKinase), was den Beginn der Proliferation markiert (71) und/ oder die Aktivierung von Cyclin D1 über den NF-kB-Signalweg^[5], was einen schnelleren Zellzyklus zur Folge hat und somit proliferationsfördernd wirkt.

Mitogene Wirkung über die MAPKinase :

Hardwick et al. (71) zeigten, dass Leptinbehandelte HT29 Zellen des Colons über Phosphorylierung^[6] zu Aktivierung der p42/p44 MAPKinase führt. Die MAPKinase markiert den Beginn der Proliferation (71). Ebenso zeigte sich eine hochsignifikante und dosisabhängige Aufnahme in die HT29 Zellen von Thymidin^[7] durch Leptin.

Bei ebenfalls in der Studie durchgeführten Tierversuchen zeigten Hardwick et al. (71), dass Mäuse mit injiziertem, rekombinanten Leptin eine signifikante Erhöhung der Epithelzellenproliferation aufwiesen. Dieser Effekt zeigte sich auch bei genetisch veränderten, hyperleptinämischen (db/db) Mäusen.

Andere Studien bestätigen diesen proliferierenden Effekt von Leptin auch für andere Zelltypen wie Muskelzellen (125), Immunzellen (177) und Vorläufer hämatopoetischer Zellen (60). Auch sie konnten eine Aktivierung der MAPkinase feststellen.

Mitogene Wirkung über die Cyclin-D1-Aktivierung:

Einen weiteren Faktor für die proliferierende Wirkung von Leptin fanden Rouet-Benzineb et al. (171). Bei Leptinbehandelten HT29 Zellen zeigte sich eine erhöhte Cyclin D1-Immunoreaktivität in der G1/Go Phase (Abb. 4) und in sehr schwachem Maße auch in der S- und G2-Phase, sowie eine erhöhte Zellpopulation in der S und G2/ M Phase.

Zum einen vermuteten sie aufgrund einer raschen Phosphorylierung von ERK-1/2 Proteinen, die der Proliferation vorausgegangen war, dass die MAPKinase-Kaskade diesen Effekt vermittelte. Zum anderen konnten sie eindeutig den Transkriptionsfaktor NF-kB als downstream Ziel von OB-Rb Signalisierung in HT29-Zellen nachweisen.

Leptin könnte also, abhängig vom Vorhandensein von Ob-Rb, NF-kB Signalpfade aktivieren, welche die Expression von Cyclin D1 verstärken, was letztlich zu einer vermehrten Zellproliferation von HT29 Zellen führt.

Zellzyklus und Cyklinaktivität

Der Vorgang der Zellteilung wird in 4 Phasen (94) unterteilt (Abb. 4):

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 4 Zellzyklus modifiziert nach Reuter (166), Abb.23

- G1-Phase: Hier werden die RNA und Proteine synthetisiert. Kommt es zum Beispiel zu einem Mangel an Wachstumsstimuli, tritt die Zelle in eine Ruhephase, die G0-Phase ein.
- 1. Restriktionspunkt G1/ S: Überprüfung auf DNA Schäden, Prüfung, ob die Zelle groß genug ist.
- S-Phase: Verdopplung der DNA
- G2-Phase: Wachstum der Zelle
- 2. Restriktionspunkt: Überprüfung auf DNA Schäden und DNA-Replikation, Überprüfen einer ausreichenden Zellgröße.
- die Mitose Phase: eigentliche Zellteilung

Das Durchlaufen der Restriktionspunkte wird durch ein komplexes Zusammenspiel von Aktivatoren (Cycline, Cdk-aktivierende Kinase (CAK)) und Inhibitoren (Cdk-Inhibitoren (CKIs)) gesteuert, wobei die Aktivität der Cycline (Abb.5) die Passage durch die Restriktionspunkte vorantreibt (171).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 5 Cyclinaktivität während des Zellzyklus modifiziert nach Reuter (166), Abb.26

2.3.2.2 Antiapoptotische Funktion

Leptin übt durch die Blockierung der Wirkung von Natriumbutyrat (NaB) eine antiapoptotische Wirkung aus (171).

NaB gehört zu den kurzkettigen Fettsäuren (SCFA), die zusammen mit anderen Produkten bei der Fermentation von Nahrungsfasern entstehen (111). Nahrungsfasern erreichen zu fast 100% das Colon und werden dort in unterschiedlich großem Maße fermentiert. Je höher die Fermentierung, desto mehr wird SCFA, und damit NaB, produziert (111).

Die Beweise für eine chemopräventive Wirkung von NaB erhärten sich immer weiter, jedoch gibt es auch Studien, die zu anderen Ergebnissen kommen.

In Studien mit menschlichem Gewebe (67, 66, 203, 174, 171) wird nachgewiesen, dass NaB das Wachstum der meisten Kolonkrebszellen durch Hemmung der Proliferation, erhöhte Differenzierung und Apoptose vermindert. McIntyre1993 et al. (118) stellten ebenfalls in ihrer Rattenstudie in vivo einen erhöhten Schutz vor Kolonkrebs durch Fasern mit hoher Fermentation, und damit NaB-Produktion, fest.

Andere Tierstudien zeigen jedoch keine oder sogar krebsfördernde Auswirkungen von NaB auf Kolongewebe (55, 228, 39, 26). Lupton (111) führt mehrere Gründe für die unterschiedlichen Aussagen in den Studien an:

- In vitro und in vivo Versuchsbedingungen sind oft unterschiedlich, da sich die in vivo Bedingungen (wechselnder pH-Wert, physiologische Wanderung der Epithelzellen entlang der Krypten) im Labor nicht gut reproduzieren lassen und man daher oft transformierte Zellen benützt.
- Unterschiedliche Wirksamkeit von NaB bei verschiedenen Stadien der Kolonkarzinogenese.
- Fasern, durch deren Fermentation NaB entsteht, könnten unabhängige Wirkungen auf Kolonkrebszellen haben.
- NaB könnte bei Kolonzellen bis zu einer gewissen Konzentration proliferierend und, wenn ein bestimmtes Maß überschritten ist, proliferationshemmend wirken.

Letztere Beobachtung konnten Coradini et al. (33) bestätigen und entwickelten eine physiologisch plausible Erklärung: Bei NaB in niedriger Konzentration (<1mM) erhöht sich der Cyclin D1 Spiegel, was sich wiederum positiv auf die Geschwindigkeit des Zellzyklus auswirkt. Die Epithelzellen des Colons (Abb. 6) proliferieren vermehrt am Grund der Krypten, wandern schneller in Richtung Spitze, wobei sie durch die erhöhte NaB-Konzentration zuerst differenzieren, in Apoptose gehen und dann von dem Fekalstrom aufgenommen werden (84, 111).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 6 Epithelzellenbewegung entlang der Krypten Reuter (166), Abb. 22

Coradini et al. (33) wiesen in Übereinstimmung mit Rouet-Benzineb et al. (171) eine dosierungsabhängige Hemmung der HT29 Zellen durch NaB (mit einer Konzentration zwischen 0,5 mM und 4 mM) nach und stellten eine mögliche Kettenwirkung vor:

NaB erhöht die p21 Expression, blockiert über eine Erniedrigung des Cyclins D1 und der Onkogene c-myc und c-fos die Aktivität des cdk-cyclin Komplexes und verhindert dadurch genau in der Go/G1-Phase den weiteren Zellzyklus. Die Blockierung des Zellzyklus in dieser Phase wurde auch von Rouet-Benzineb et al. (171) beobachtet, die eine NaB Konzentration von 5mM vornahmen.

Coradini et al. (33) vermuten auf Grund ihrer Ergebnisse eine Blockierung von Cyclin D1 durch p21 ab einer Konzentration von 0,5 mM NaB, genauso wie Bardon et al. (9). Doglioni et al. (43) zeigen zusätzlich, dass p21 negativ mit Proliferation und direkt mit terminaler Differenzierung assoziiert ist. NaB könnte demnach eine konzentrationsabhängige, Homöostase-erhaltende Funktion in den Epithelzellen des Colons zukommen, die durch Einhaltung der Balance zwischen proliferierender Funktion (durch Induktion von Cyclin D1) und Blockierung des Zellzyklus (durch Induktion von p21) erreicht wird (33).

Leptin hat eine stark hemmende Wirkung auf NaB-induzierte Veränderungen.

Die Behandlung von HT29 Zellen mit 5mM NaB reduzierte wie beschrieben die Zellproliferation und induzierte morphologische Veränderungen der Nuklei, charakterisiert durch Verdichtung des Chromatins (171), was ein Kennzeichen der Apoptose darstellt.

Die Behandlung mit Zellen mit 1nM Leptin verhinderte die Veränderungen am Zellkern und Unterbrechung des Zellzyklus. Diese Wirkung von Leptin konnte auch nach 48h nachgewiesen werden.

Eine weitere Funktion von NaB ist eine internukleosomale Degradierung von DNA,

was zu DNA laddering^[8] führt. Auch dies wurde durch Leptin verhindert (171). Leptin hebt die apoptotische und proliferationshemmende Wirkung von NaB durch seine kompetitive Wirkung auf. Die genaue Wirkungsweise ist jedoch noch nicht bekannt. Rouet-Benzineb et al. (171) vermuten jedoch, dass die Signalwege von NF-kB hier eine Schlüsselrolle spielen. Welchen Stellenwert der ERK-Signalpfad hat ist noch zu klären.

Trotz vieler offener Fragen kann man konstatieren, dass Leptin zum einen als potentes Mitogen proliferierend wirkt und zum anderen einen antiapoptotischen Effekt aufweist. Das Senken des Leptinspiegels könnte somit der Kolonkrebsprävention dienen. Eine Möglichkeit zur Verminderung des Leptinspiegels scheint unter gewissen Voraussetzungen physische Aktivität zu sein. Es gibt zwar eine große Anzahl an Studien, die sich mit der Wirkung von physischer Aktivität auf Leptin befassen, jedoch keine, die in Bezug auf die vorliegende Arbeit, den Zusammenhang zwischen Sport, Leptin und Kolonkrebs untersucht hat.

Leptin hat eine Reihe von Einflüssen, sowohl zentrale als auch periphere. Zentral wirkt es auf den Blutdruck, die Knochenmasse, das Immunsystem (18) und auf die Fruchtbarkeit (3), peripher auf die Muskelzellen, Pankreaszellen, Adipozyten, Kolonzellen (171, 71) und andere Zellen (18). Wie sich physische Aktivität auf die unterschiedlichen Wirkungsbereiche von Leptin auswirkt, wird Gegenstand einer Reihe zukünftiger Studien sein und ist es auch schon.

3 Leptin und physische Aktivität

3.1 Zu beachtende Einflüsse

Die Vielzahl der Studien, die den Einfluss von physischer Aktivität auf Leptin untersuchen, unterscheiden sich in mehreren Aspekten. Es wurden sowohl Untersuchungen mit Ausdauerbelastungen, wie auch Kraftbelastungen mit unterschiedlicher Belastungsdauer, -intensität und –pause als Testdesign durchgeführt. Ebenso gibt es zwischen den Studien Unterschiede in Bezug auf die Anzahl der getesteten Parameter (Leptin, Glukose, Insulin, Freie Fettsäuren, Energiebilanz, Cortisol etc), wie auch in Bezug auf die Zeitpunkte (wie häufig und vor allem wie lange nach Beendigung der Belastung) an denen Parameter erhoben werden.

Verzögerter Effekt von physischer Aktivität auf Leptinkonzentration Seit kürzerer Zeit ist bekannt, dass Sport einen verzögerten Effekt auf Leptin ausübt. Olive et al. (138) und Essig et al. (49) wiesen klar eine verzögerte Abnahme des Leptinspiegels nach Ausdauerbelastung nach. Der Leptinspiegel erniedrigte sich signifikant 48h nach Belastungsende.

Zirkadianer Rhythmus von Leptin

Leptin weist eine zirkadiane Rhythmik auf (Abb. 7). So ist der höchste Plasmaspiegel zwischen Mitternacht und dem frühen Morgen zu beobachten und der tiefste zwischen Mittag und dem frühen Nachmittag (116, 194, 100). Dabei zeigte sich bzgl. des Rhythmus` in der Studie von Langendonk et al. (100) kein Unterschied zwischen schlanken und adipösen Frauen. Der durchschnittliche Leptinspiegel der adipösen Frauen war jedoch um das 4,2fache erhöht, wie auch das Verhältnis der durchschnittlichen Leptinkonzentration pro kg Körpergewicht (kgKG) (1.9fach). Bei einer Gewichtsreduktion der adipösen Probanden sank sowohl der absolute, durchschnittliche Leptinspiegel als auch das Verhältnis von Leptin pro kgKG. Leptin zeigte in dieser Studie eine hochsignifikante Korrelation (r = 0,84 mit P<0,001) mit der subkutanen Fettmasse, was sich für die viszerale Fettmasse nicht in diesem Ausmaß bestätigen ließ.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 7 Zirkadianer Rhythmus von Leptin Langendonk, J. G. (100)

Energetische Balance

Ebenso ist die Beachtung des Energiehaushaltes (negativ, ausgeglichen oder positiv) von großer Bedeutung, da der Leptinspiegel von diesem Parametern abhängig ist, (210, 79) und akut auf Nahrungsaufnahme reagiert (79).

Unter diesen Aspekten ist die Aussagekraft vieler publizierter Studien, die die vorher genannten Variablen nicht kontrolliert haben, deutlich vermindert.

3.2 Leptin und energetische Situation

Havel, P.J. (74) vertritt die Meinung, dass die hauptsächliche biologische Rolle des Leptins die Adaptation an Zustände reduzierter energetischer Verfügbarkeit zu sein scheint, was durch die Ergebnisse mehrerer Studien unterstützt wird (79, 45, 138, 49, 208).

Hilton und Loucks (79) untersuchten, wie sich eine durch Nahrung bzw. physische Aktivität verminderte Energieverfügbarkeit im Gegensatz zu einem ausgeglichenen Energiehaushalt, auf den Leptinspiegel auswirkt.

Die Teilnehmer der Studie wurden einer Kontroll- und einer Übungsgruppe zugeteilt und in randomisierter Reihenfolge einem energetisch balancierten bzw. reduzierten Zustand ausgesetzt. Letzteres wurde in der Kontrollgruppe durch verminderte Nahrungszufuhr bewirkt und in der Übungsgruppe durch einen ungenügenden Ausgleich der bei der Aktivität verbrauchten Energie.

Auf Grund ihrer Ergebnisse kamen Hilton und Loucks (79) zu dem Schluss, dass der einzige Einfluss physischer Aktivität auf Leptin über den Einfluss des Energieverbrauchs zustande kommt.

3.2.1 Reaktion von Leptin auf Kohlenhydrate

Leptin scheint sehr eng mit der Verfügbarkeit von Kohlehydraten verknüpft zu sein. In isolierten Rattenadipozyten zeigte sich die Leptinsekretion direkt proportional zu der Aufnahme von Glukose. Der gegenläufige, ebenfalls dosisabhängige Effekt zeigte sich bei vermindert verfügbarer Glukoseaufnahme (126). In einer Studie bei Menschen zeigte sich, dass es bei einer Serumglukosekonzentration von 4,7-5,8 mg/dl nicht zu einer Veränderung des Leptinspiegels kommt, es besteht eine steady state (197).

Der Hexosamine Pathway

Ein zu diesen Beobachtungen passender Mechanismus ist der Weg von Glukose über den Hexosamine Biosynthese Pathway (Abb. 8).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 8 Hexosamine und Malonyl-CoA-Patway Ravussin, E. (160)

In Fett- und Muskelzellen wird Glukose (mit und ohne Insulinbeteiligung (148)) in die Zelle transportiert. Dort wird sie phosphoryliert und in Glukose-6-Phosphat umgewandelt. Je nach Energiebedarf der Zelle kommt es nun zur Glykogensynthese oder zur Glykolyse.

Circa 1-3% des Glukose-6-Phosphats gelangt, nachdem es in Fructose-6-Phosphat umgewandelt wurde, in den Hexosamine Biosynthese Pathway. In diesem Pathway wird das Fructose-6-Phosphat von dem durchflusslimitierenden Enzym Glutamine-Fructose-6-Phosphat Amidotransferase (GFAT) (170) in Glucosamine-6-Phosphat umgewandelt (59). Die Endprodukte dieses Pathways sind Uridine 5´diphosphate (UDP)-N-acetylglucosamine und UDP-N-acetylgalactosamine im Verhältnis von 1:3.

Diese dienen als Substrat für die meisten Glycosylierungs-Pathways und könnten die Stabilität und Aktivität vieler Proteine beeinflussen und auch die Genexpression verändern (160).

Mehrere Studien (32, 117, 75) zeigen, dass über den Hexosamine Biosynthese Pathway die Leptin- bzw. Leptin mRNA- Produktion in Fett- und Skelettmuskelzellen bei Menschen (32) und Nagetieren (117, 75) reguliert wird. Bei einer Überexpression des limitierenden Enzyms GFAT in Fettzellen (unter Kontrolle des Promoters aP2) zeigte sich bei transgenetischen Mäusen ebenfalls eine Hyperleptinämie bzw. ein erhöhter Leptin mRNA-Spiegel (75).

Die Studie von Zhang et al. (226) zeigt in Übereinstimmung mit dem Modell des Hexosamine Biosynthese Pathways, dass die Leptinproduktion von in-vitro untersuchten 3T3-L1 Fettzellen vor allem durch Glukose und Hexosamine bewirkt wird. Dies geschieht jeweils durch Transkriptionsmechanismen, die der proximalen Promoterregion zugeordnet werden.

Bis jetzt existiert jedoch noch keine Studie, die die Wirkung von physischer Aktivität auf die GFAT Aktivität untersucht. Somit kann nur spekuliert werden, ob beispielsweise eine verminderte Aufnahme von Glukose durch die Adipozyten auch den Glukosefluss durch den Hexosamine Biosynthese Pathway vermindert, was sich wiederum in geringerer Leptinproduktion niederschlagen könnte.

3.2.2 Der Malonyl-CoA-Weg

Die Zelle kann ebenso auf das Angebot an freien Fettsäuren reagieren. Hier spielt das Malonyl-CoA als „Nahrungssensor“ in Bezug auf freie, verfügbare Fettsäuren eine wichtige Rolle. Malonyl-CoA hemmt Carnitin Palmitoyltransferase (CPT)-1, (173) was wiederum den Eintritt langkettiger Fettsäure-CoAs (FA-CoA) in die Mitochondrie kontrolliert. CPT 1 ist das initiale und durchflusslimitierende Schritt in der Oxidierung der freien Fettsäuren (137).

Herrscht eine hohe intrazelluläre Konzentration von Glukose und Insulin, hemmt eine Erhöhung von Malonyl-CoA die CPT 1, vermindert damit die Fettoxidierung und fördert die Fetteinlagerung in Form von Triglyceriden (137).

3.3 Leptin und unterschiedliche Arten physische Aktivität

3.3.1 Ausdauerbelastung

Dubuc et al. (45) führten eine Studie durch, die beide Modellansätze unterstützt:

Sie unterzogen 24 normalgewichtige Personen (11 Männer und 13 Frauen) einer siebentägigen Energierestriktion um ca. 68% des täglichen Energiebedarfs. Ziel der Studie war, das Verhalten zwischen sinkendem Serumleptinspiegel und hormonellen sowie metabolischen (Glukose, Fettsäuren etc.) Parametern, die bei der metabolischen Adaptation bei einer Energierestriktion beteiligt sind, zu untersuchen.

Der Leptinspiegel sank wie erwartet bei beiden Gruppen. Männer und Frauen unterschieden sich dabei jedoch signifikant sowohl in den Ausgangswerten als auch in den Reaktionen auf die Energierestriktion. So korrelierten Leptin und kombinierte Parameter, die eine verminderte Glukoseverfügbarkeit und erhöhte Lipolyse widerspiegeln (Glukose, Insulin und ungesättigte Fettsäuren) sehr eng. Dies war auch für kombinierte Parameter, die eine verminderte Glukoseaufnahme von Adipozyten vermuten lassen (Glukose, Insulin und Cortisol) in verminderter Stärke der Fall.

Die hier nachgewiesene verminderte Glukoseverfügbarkeit könnte über den Hexosamine Biosynthese Pathway zu einer Reduktion des Leptinspiegels geführt haben, sowie über eine geringe Malonyl-CoA Ansammlung zu vermehrter Fettverbrennung.

Um durch Sport einen verminderten Leptinspiegel zu erreichen, scheint ein gewisses Maß an energetischem Aufwand (> 800kcal (49)), bzw. mindestens ein Gleichgewicht zwischen verbrauchter und eingenommener Energie nötig zu sein (210). Ebenso scheint Leptin einen verzögerten Effekt von mind. 24h (210) aufzuweisen. Es ist jedoch nicht geklärt, wie lange ein deprimierter Leptinspiegel anhält.

Olive et al. (138) untersuchten den Einfluss von Ausdauerleistungen mit unterschiedlicher Dauer und von unterschiedlichem Energieaufwand in Bezug auf den Plasmaleptin­spiegel.

Dabei wurde eine einstündige Laufbelastung (END) bei VO2max= 69% +- 2% und eine maximale Laufbelastung (MAX) mit zweiminütiger Belastungserhöhung bis zur individuellen Erschöpfung vorgenommen. Den Probanden wurden bei beiden Belastungen am Morgen, nach 12h Fasten die Blutproben entnommen. Weitere Blutproben wurden genau vor der Belastung, unmittelbar danach, sowie 24h und 48h danach entnommen. Sonst sollten die Teilnehmer ihre gewohnte Nahrung zu sich nehmen. Die Nahrungszufuhr bzw. die prozentuale Verteilung der Nahrungsbestandteile (Kohlenhydrate und Fette, jedoch keine Proteine) wurden ab dem Tag vor der ersten Belastung bis zur letzten Blutprobenentnahme aufgezeichnet und analysiert.

Für END ergab sich ein Leptinspiegel, der nach 48h signifikant erniedrigt war, wohingegen MAX zu keinem Messzeitpunkt signifikante Veränderungen aufwies.Der kalkulierte energetische Aufwand für END war mit ca. 900kcal 4,5fach größer als für MAX mit ca. 200kcal.

Freie Fettsäuren wurden in der Blutanalyse nicht gemessen. Der Leptinspiegel korrelierte weder mit Plasmaglukose oder Insulin. Jedoch ist bei MAX ein signifikanter Anstieg der Glukosekonzentration vor und nach der Belastung um ca. 82% zu beobachten, die nach 24h ca. 8% über und nach 48h ca. 5% unter dem Ausgangswert liegt. Da der Insulinspiegel unmittelbar nach der Belastung nicht signifikant höher war, könnte sich der Einstrom der intravasalen Glukose in die Zelle nicht sehr geändert haben und demnach auch nicht vermehrt in den Hexosamine Biosynthese Pathway gelangt sein.

Bei END erhöhte sich der Glukosespiegel hingegen um 15% und sank nach 24h bzw. 48h um 8% bzw. 7% gegenüber dem Ausgangswert. Der Leptinspiegel wies nach 24h eine sinkende Tendenz auf, was nach 48h signifikant war. Es wäre möglich, dass der konstant niedrigere Glukosewert (ab 24h nach der Belastung) der Auslöser für eine verminderte Leptinproduktion war.

Essig et al. (49) untersuchten, ob ein erhöhter energetischer Aufwand die Leptinkonzentration innerhalb von 48h erniedrigt. Elf aktive Männer führten zwei Ausdauerbelastungen mit verschiedenem Energieaufwand (800kcal bzw. 1500kcal) bei einer VO2max von 70% durch. Die Energieeinnahme wurde durch Kontrolle mittels Nahrungsplan zwischen dem Tag vor den Belastungen bis zwei Tage nach der Belastung kontrolliert und konstant gehalten.

Bis 24h nach Belastungsende ergaben sich keine Veränderungen für Plasmaleptin, nach 48h zeigte sich jedoch ein Rückgang von ca. 30%. Zwischen den Veränderungen bei Leptin und Insulin (dessen Konzentration 48h nach Belastung um 11% vermindert war) zeigte sich eine signifikante Korrelation. Es wäre demnach denkbar, dass durch einen verringerten Insulinspiegel die Glukoseaufnahme vermindert wurde.

Aggel-Leijssen et al. (210) untersuchten die Veränderungen des Plasmaleptinspiegels auf unterschiedlichen Energiefluss und Energiebalance. Acht normalgewichtige, untrainierte Männer absolvierten in randomisierter Reihenfolge vier verschiedene Behandlungsstufen, in denen die physische Aktivität und/oder die Energiebilanz variierten. Diese waren: kein Sport mit Energiebalance, Sport mit negativer, ausgeglichener und positiver Energiebalance. Jeder Versuch erstreckte sich über 48h. Blutproben wurden die ersten 14 Stunden stündlich, die nächsten 10 Stunden zweistündlich entnommen. Die nächste und letzte Blutprobe wurde nach weiteren 24h entnommen. Die physische Belastung bestand aus zwei Stunden Ausdauerbelastung bei VO2max= 50%. Ein Untrainierter nimmt dabei ca. 1,5 l/min auf. Berechnet für mittelschnelles Gehen und 75kg Körpergewicht verbraucht man dabei ca. 450kcal pro h. (113, S. 150 & 160) Der energetische Aufwand wurde in der Studie für 24h auf 15MJ (ca. 3585 kcal.) beziffert. Dies ist relativ hoch, verglichen mit dem errechneten Umsatz eines Läufers, der 3-4mal 1h/w bei 9km/h läuft. Dieser verbraucht nach Mader (113, S. 156) 3174kcal/24h.

Bei Sport und ausgeglichener Energiebalance sank der Leptinanstieg und der durchschnittliche 24h Plasmaleptinspiegel um 20%. Auch hier wurde ein verzögerter Effekt von Leptin auf die sportliche Belastung festgestellt, im Gegensatz zu Olive et al. (138) und Essig et al. (49) jedoch schon nach 24h.

Sport und positive Energiebilanz bewirkte eine steigende Tendenz für den durchschnittlichen Plasmaleptinspiegel, wohingegen Sport und negative Energiebilanz eine sinkende Tendenz bewirkte. Dies müsste jedoch durch ähnliche Studien mit erhöhter Teilnehmerzahl bestätigt und verdeutlicht werden.

Die Studie lässt jedoch vermuten, dass die energetische Balance von entscheidender Wichtigkeit in Bezug auf den Leptinspiegel ist und nicht der Sport an sich.Dies wird auch durch die sehr hohe Korrelation des durchschnittlichen 24h Leptinspiegels mit der Plasmakonzentration der freien Fettsäuren (FFS) unterstützt. Die Kombination zwischen Glukose- und FFS-Konzentration erklärte fast jede Variation des Plasmaleptinspiegels.

Bei erhöhten Ausdauerbelastungen wie Marathon oder Ultramarathonbelastungen zeigten sich die Veränderungen des Leptinspiegels unmittelbar nach Belastungsende:

Leal-Cerro et al. (103) unterzogen 29 Marathonläufer einer Marathonbelastung (ca. 2800 kcal Energieverbrauch) und verglich die Wirkung auf den Serumleptinspiegel mit 22 nichtadipösen Männern als Kontrollgruppe.

Es zeigte sich, dass der Leptinspiegel der Marathonläufer verglichen mit der Kontrollgruppe, in einem absoluten Verhältnis differierte. Dies gilt jedoch für das Verhältnis von Leptin pro kgKörperfett.

Nach der Belastung war der Leptinspiegel der Marathonläufer im Vergleich zu vor der Belastung signifikant gesunken. Die Signifikanz zeigte sich bei Leal-Cerro et al. (103) trotz der durch den Wasserverlust entstandenen Hämokonzentration, die in der Berechnung keine Berücksichtigung fand. Die Parameter Glukose und freie Fettsäuren wurden nicht erhoben.

Zaccaria et al. (221) untersuchten die Wirkung von hoher Ausdauerbelastung bei 45 Männern auf den Serumleptinspiegel. Die Belastungen waren: eine Halbmarathon (ca. 1400 kcal Energiebedarf (EE)), ein Skialpinrennen (über 45 km, ca. 5000 kcal EE), sowie ein Ultramarathon (100 km, ca. 7.000 kcal EE). Die Blutproben wurden vor und nach der Belastung entnommen. Die Parameter Glukose und Freie Fettsäuren wurden nicht erhoben. Ebenso wurde die Energiebalance nicht gemessen. Die Autoren vermuten jedoch, dass der erhöhte Energieverbrauch den Leptin-erhöhenden Effekt der Glukosezufuhr überwog. (während dem Skialpinrennen und dem Ultramarathon waren Energieriegel und –drinks frei zugänglich).

Außer bei der Halbmarathonbelastung wurden signifikant niedrigere Werte für Serumleptin festgestellt. Es könnte sein, dass auf Grund des verzögerten Effekts des Leptins keine Signifikanz festzustellen war bzw. dass die Glukoseeinnahme per Energieriegel/ -drinks die Leptinsenkung verhinderte. Dies bleibt jedoch auf Grund der nicht gemessenen Parameter Spekulation.

Zusammenfassend scheint ein hoher energetischer Aufwand (mit resultierender neutraler oder negativer Energiebalance) mit einem sinkenden Leptinspiegel einherzugehen, der je nach Ausmaß der Belastung akut nach Belastungsabbruch oder verzögert Signifikanzniveau erreicht. In Sportarten, in denen ein geringerer energetischer Bedarf vorhanden ist, müsste demnach keine Änderung des Leptinspiegels, sowohl akut als auch bei längerer Studiendauer (16 Wochen) (173) zu beobachten sein. Dies wurde bis dato auch in den vorhandenen Studien bestätigt.

3.3.2 Kraftbelastung

Zafeiridis et al. (222) untersuchten die akuten Effekte von Krafttraining mit verschiedenen Trainingsformen (Maximalkraft- Hypertrophiekraft- oder Kraftausdauertraining bzw. kein Training) auf den Leptinspiegel an 10 jungen (23 ± 4 Jahre), schlanken Männern. Die Messzeitpunkte waren vor der Belastung, unmittelbar danach und 30min nach Beendigung der Belastung. Der energetische Verbrauch war für die Trainingsform Maximalkraft 231 ± 20 kcal, für Hypertrophie 315 ± 11 kcal und für Kraftausdauer 328 ± 13 kcal. In Bezug auf den Leptinspiegel fand sich zu keinem Messzeitpunkt eine Veränderung.

Ryan et al. (173) untersuchten die Effekte von einem 16wöchigen Krafttraining allein (RT) bzw. in Verbindung mit einer Diät (RT+WL) auf den Leptinspiegel und andere Faktoren bei 15 adipösen, postmenopausalen Frauen. Sie stellten fest, dass RT im Gegensatz zu RT+WL keinen Einfluss auf den Plasmaleptinspiegel hatte. Parallel dazu konnte in der RT+WL Gruppe ein signifikante Reduktion in Bezug auf Gewicht und Fettmasse (total und prozentual) festgestellt werden, in der RT Gruppe dagegen nicht.

Es gibt mehrere denkbare Gründe, warum der Leptinspiegel in diesen Untersuchungen auf Kraftbelastungen allein keine Veränderungen zeigte:

- Cortisol und Wachstumshormone fördern die Leptinproduktion (16, 212) Bei Zafeiridis et al. (222) zeigten sich je nach Belastungsart eine 4-20fache Steigerung des Wachstumshormonspiegels, bzw. für Cortisol eine ca. 75%ige Steigerung.

- Glukose stimuliert über den Hexosamine Biosynthese Pathway die Bildung von Leptin bzw. die Leptin mRNA Expression. Weiterhin kann die Infusion von Glukose schon in geringem Maße (100 kcal) eine Leptinreduzierung ermöglichen (96, 117) So zeigte sich bei Zafeiridis (222) eine Erhöhung des Glukosespiegels um ca. 15%.

- Die Menge an verbrauchter Energie war mit 231kcal bis 330kcal (je nach Trainingsart) zu gering um eine Veränderung des Leptinspiegels zu erreichen.

Der Einfluss der oben genannten Faktoren könnte die Wirkung der Leptin senkenden Faktoren wie Energieverbrauch, sympathische Stimulierung und reduzierte Glykogenspeicher (222) kompensiert haben. Da die Kontrollmessungen nur bis 30min nach der Belastung vorgenommen wurden, ist ein verzögerter Effekt jedoch nicht ausgeschlossen.

3.3.3 Zusammenfassung

Physische Aktivität scheint also seinen Einfluss auf die Leptinkonzentration über die dem Körper zur Verfügung stehende Energie auszuüben. So besteht zwischen der Größe der Fettzelle und der Ausschüttung von Leptin eine positive Korrelation, d.h. je größer die Fettzellen, desto höher die Leptinsekretion (51). Durch physische Aktivität könnte die Größe der Fettzelle reduziert werden. Dabei ist die Form der Energie, die zur Aufrechterhaltung der physischen Aktivität bereitgestellt wird, von Bedeutung.

Wird die Energie vermehrt durch die Verstoffwechslung von Glukose bereitgestellt, wird in der Zelle durch eine Hemmung des Carnitin Palmitoyltransferase (CPT) 1 die Oxydierung von freien Fettsäuren gehemmt (137) und vornehmlich die Glukose verstoffwechselt. Damit würde auch über den Hexosamine-Biosynthese-Pathway vermehrt Leptin gebildet werden. Eine vermehrte Fettoxydierung vermindert die Größe der Fettspeicher, was eine Reduzierung der Fettzellengröße und damit eine geringere Leptinsekretion zur Folge haben könnte.

Herrscht in der Blutbahn eine Glukosekonzentration von 4,7-5,8 mg/dl, kommt es nicht zu einer Veränderung des Leptinspiegels, es besteht eine steady state (197).Um durch physische Bewegung einen optimalen Leptin-senkenden Effekt zu erreichen, könnte es demnach sinnvoll sein, nicht unmittelbar vor der Belastung Kohlehydrate zu sich zu nehmen und die Belastungsintensität in einem aeroben Bereich zu belassen. Ebenso wichtig scheint es zu sein, die verbrauchte Energie zumindest nicht über-auszugleichen, wie die Studie von Aggel-Leijsen et al. (210) demonstrierte.

Es ist nicht geklärt, ob physische Aktivität, auch wenn sie den Leptinspiegel im Blut senkt, ebenfalls zu einer verminderten Leptinkonzentration im Kolongewebe führt. Die Leptinproduktion scheint vornehmlich durch die subkutane Fettmasse bestimmt zu sein und nicht durch intraabdominale/ viszerale Fettdepots (8, 54, 100). Für die Leptinkonzentration im Kolongewebe könnte dennoch vornehmlich die das Kolon umgebende Fettmasse ausschlaggebend sein. Dies müsste jedoch durch weitere Studien untersucht werden.

4 Prostaglandine und Kolonkrebs

4.1 Entdeckung von Prostaglandin

Prostaglandine wurden 1931 von Ulf von Euler entdeckt (211, S. 695). Ihren Namen bekamen sie in der Annahme, dass sie in der Prostata gebildet werden. Tatsächlich werden sie jedoch von fast allen menschlichen Zellen produziert, wo sie als lokale Mediatoren wirken. Prostaglandine haben eine kurze Halbwertszeit und können innerhalb weniger Minuten oder noch schneller zerfallen (211, S. 661).

4.2 Entstehungsweg der Prostaglandine

Prostaglandine entstehen aus Arachidonsäure, die selbst aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren besteht. Die Säure ist in der Zellmembran in gebundener Form vorhanden und kann auf verschiedenen Wegen gelöst werden (211, S. 662). Die nun freie Arachidonsäure kann über zwei Wege weiterverarbeitet werden. Zum einen über den Lipoxygenaseweg, durch den die Synthese von Leukotrienen ermöglicht wird und zum anderen über den Cyclooxygenaseweg (Abb. 9), durch den Prostaglandin H2 (PGH2), als Vorstufe für andere Prostaglandine entsteht.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 9 Prostaglandinentstehung modifiziert nach Biele, C., Fels, G. (17)

Innerhalb des Cyclooxygenasewegs sind bis dato zwei Cyclooxygenasen bekannt, COX-1 und COX-2. Die beiden Isoformen unterscheiden sich in der Verteilung innerhalb der Gewebetypen und in der Expressionssteuerung. So ist COX-1 in den meisten Geweben konstitutiv exprimiert, d.h. die Aktivität wird relativ wenig durch äußere Einflüsse gelenkt. Im Gegensatz dazu kann COX-2 sowohl konstitutiv exprimiert sein, z.B. im Gehirn und in den Nieren, als auch induziert werden, beispielsweise bei entzündlichen Vorgängen (134) oder auf Grund von mechanischer Belastung des Gewebes (99).Bezüglich der Katalysemechanismen stimmen COX-1 und COX-2 jedoch überein, d.h. beide produzieren PGG2. Aus dieser Substanz wird über eine Peroxidase PGH2 (17). PGH2 wird nun in Prostaglandine, Thromboxane oder Prostacycline umgewandelt (17). Dies geschieht jeweils durch ein spezifisches Enzym (z.B. PGE2-Synthase). Je nachdem, welche Enzyme in dem Gewebe vorhanden sind, werden ein, zwei oder alle drei Produkte gebildet. Die Prostaglandine werden in die Klassen D2, E2 und F2a eingeteilt, die Prostacycline in PGI2 und 6-oxo-PGF1a. (211, S.664) Die Wirkung der einzelnen Prostaglandine und Prostacycline sind unterschiedlich bzw. konträr. So wirken PGE2 und PGI2 an den Gefäßen stark vasodilatatorisch, PGF2a und PGD2 dagegen vasokonstriktorisch (87).

Es ist noch nicht bekannt, welche physiologischen Wirkungen die einzelnen Formen der Prostaglandine im Kolon entfalten. Durch die intensive Forschung auf dem Gebiet der mechanistischen Wirkspektren und der Expressionsmuster der Prostaglandine bzw. der so genannten COX-Hemmer werden jedoch die Wirkungen der Cyclooxygenasen und ihrer Produkte in Bezug auf die Kolonkarzinomentstehung immer besser verstanden.

4.3 Die Wirkung von COX und Prostaglandinen auf Kolonkrebs

4.3.1 Ausprägung im Kolongewebe

Die Genexpression von COX-1 ist in der normalen und karzinomatös veränderten Mukosa des Kolons in gleichem Maße, also konstitutiv ausgeprägt (48). Dies gilt auch für untersuchte Brust- und Lungenkarzinome, die im Vergleich mit normalem Gewebe eine ähnlich hohe COX-1-Expression aufwiesen (199). Die COX-2-Proteinexpression ist dagegen in nicht pathologischem Gewebe fast nicht auffindbar. Sie steigt mit dem Grad der Zelldifferenzierung und ist in adenomatösem Gewebe moderat, in karzinomatösem Gewebe des Kolons jedoch stark ausgeprägt, ebenso wie die COX-2-mRNA-Expression (199, 48, 195). Damit wird belegt, dass COX-2 einen wichtigen Platz in der Kolonkarzinogenese einnimmt (s. 4.3.2). Trotz dieser Bedeutung ist es bis dato jedoch nicht als Onkogen^[9] definiert.

4.3.2 Mechanismen bei der Kolonkrebsgenese

Die Produkte von COX-2, PGE2 und PGI2, tragen wesentlich zur Kolonkrebsentstehung bei (Abb. 10). So kann PGI2 die MAPKinase aktivieren, was den peroxisome proliferator-activated receptor d (PPARd) induziert und somit über bis dato nicht bekannte Mechanismen die Krebszellen vor Apoptose schützt (76, 184).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

induziert Abb. 10 COX/ Prostaglandin-Signalpathways induziert wahrscheinlich eigene Darstellung Abkürzungen s. Text

PGE2 übt seine Effekte über vier verschiedene Wege aus, wobei letztlich die Migration (21, 186), Transformation (36), Proliferation (139, 191), das Wachstum (189) und der Vorgang der Zellteilung (140) verstärkt, sowie die Invasivität (140) erhöht wird. Weiterhin fördert PGE2 die Ausschüttung von Leptin (s. S. 34 „Die Stimulation der Leptinsekretion) (51,50).

Die Effekte von PGE2 werden (Abb.10)

1) über die Transaktivierung des Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) bzw.

2) über die Transaktivierung des Hepatocyte Growth Factor Receptor (HGFR) vermittelt.

PGE2 kann wahrscheinlich auch

3) über die Anbindung an die eigenen Rezeptoren einzelne Signalwegskomponenten des EGFR aktivieren bzw.

4) über nicht genau bekannte Signalwege die Ausschüttung von Leptin fördern.

PGE2 kann an vier bekannte Prostaglandinrezeptoren (EP1-4) anbinden. Davon übertragen jedoch nur die Rezeptoren EP2 (198) und EP4 (190) seine proonkogeneWirkung. Dies geschieht über die Aktivierung von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) (185).

Die Transaktivierung des EGFR-Signalwegs

PGE2 kann die Signalkaskade des EGFR über drei Mechanismen aktivieren (Abb. 10).

- Zum einen kann PGE-2 das Onkogen c-Src und damit die Matrix Metalloproteinasen (MMPs) aktivieren, welche wiederum dem Transforming Growth Factor (TGF) -a die Anbindung an den EGFR ermöglichen (139).
- Zum anderen könnte dies auf einem intrazellulären Wege geschehen, wie Buchanan et al. in ihrer Studie herausfanden. Hier wurde die Transaktivierung von EGFR ebenfalls über Src vermittelt, jedoch intrazellular und nicht über die Freisetzung von extrazellulären EGFR-Liganden (21).
- Ein dritter Weg ist über die Aktivierung des Amphiregulins (AR) möglich, dessen Bedeutung noch erläutert wird.

Über diese drei unterschiedlichen Wege kommt es zur Aktivierung der Signalkaskade des EGFRs. Der Rezeptor der Tyrosinkinase (RTK) wird phosphoryliert, was die Tyrosinresidues (TR) aktiviert. Über die Faktoren Ras^[10], Raf^[11], MEK und ERK (Abb. 10) kommt es zur Transformation (132), Proliferation, Migration und Wachstum der Kolonkrebszellen (185, 186).

Die Tyrosinkinase, die auf dem Signalweg des EGFR aktiviert wird, regt auch angelagerte Rezeptoren an, die die Signalkaskade der Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/ Akt aktivieren (89). Durch diese Faktoren kommt es, wie auch durch den EGFR-Signalweg, zu einer Proliferation, Transformation (190), Wachstum (129) und Migration (21) von Epithelzellen, mit der Konsequenz, dass die Gefahr der Epithelzellenentartung steigt.

Ein Ligand des EGFR, der Transforming Growth Factor a (TGF-a) induziert neben seiner wachstumsfördernden Wirkung auch die Bildung von Amphiregulin (AR) mRNA (185, 186).Ein aktiviertes AR phosphoryliert wiederum den Rezeptor der Tyrosinkinase (RTK) und löst erneut die Signalkaskade des EGFR aus. Durch die Aktivierung von AR werden daher die anabolen Effekte des Rezeptors deutlich verstärkt, was es zu einem wichtigen Faktor bezüglich der Wirksamkeit des EGFR werden lässt. Der TGF-a induziert das AR über zwei Komponenten der Signalskaskade. Initial bindet er an den EGFR an und bewirkt damit eine Phosphorylierung des RTKs und Ras. Ras wiederum induziert AR, mit den oben erwähnten Folgen. Neben der Induktion von AR leitet Ras jedoch auch den Impuls über Raf zu MEK weiter, was erneut eine Aktivierung von AR bewirkt.

Synergistisch mit dem TGF-a kann PGE2 über Anbindung an die Rezeptoren EP 1/2 und cAMP/ PKA das AR aktivieren. Dies bewirkt wieder über den EGFR die bekannten anabolen Effekte und fördert damit potenziell eine Kolonkarzinogenese.

Die direkte Aktivierung der EGFR-Signalwegskomponenten

Shao et al. (186) vermuten, dass PGE2 über die Anbindung an seine Rezeptoren (EP2 und 4) (Abb. 10)und die Aktivierung von cAMP/ PKA jeweils direkt die Faktoren Raf/ MEK und ERK modulieren und dadurch eine Vielzahl zellulärer Funktionen regulieren kann. Dazu gehörten die Beeinflussung der Zellmigration und Transformation, des Wachstums und der Proliferation. Um diese Effekte hervorzurufen, ist es nach Shao et al. (186) nicht nötig, Ras zu aktivieren. Die Aktivierung des downstream effector von Ras, Raf, ist dagegen sowohl nötig als auch ausreichend, um die weitere Signalkaskade MEK/ERK zu aktivieren und obengenannte Effekte auszulösen.

Die Transaktivierung des HGFR-Signalwegs

PGE2 kann über die Transaktivierung des HGFR-Signalweges die Invasivität der Kolonkrebszellen erhöhen (Abb. 10), sowie einen schneller ablaufenden Zellzyklus erreichen. Gesteuert wird die erhöhte Invasivität über die Aktivierung von b-catenin und den urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR) (140).Sowohl EGFR, als auch HGFR können b-catenin phosphorylieren (140).

B-catenin ist ein Schlüsselmolekül in der Kolonkarzinogenese und kommt in der Zelle in drei Formen vor: Membrangebunden, im Zytoplasma und im Zellkern (216). Während b-catenin in der Membran in einem Verbund mit E-cadherin und a-catenin die Zelladhäsion reguliert, aktiviert es im Zytoplasma unter anderem die Gene COX-2 (im Bild nicht dargestellt), uPAR und Cyclin D1(Tetsu), die eine wichtige Rolle in der Kolonkarzinogenese spielen (Wong). Cyclin D1 bewirkt insgesamt eine Beschleunigung des Zellzyklus (s. „Zellzyklus und Cyklinaktivität“, S. 13).

Der uPAR ist in Kolonkrebszellen überexprimiert, korreliert mit einer erhöhten Zellinvasivität und Aggressivität (4) und wird neben b-catenin auch durch den HGFR aktiviert. In einer in vitro-Studie wiesen Pai et al. (140) nach, dass die Behandlung von Kolonkrebszellen mit PGE2 bei invasiven Zelllinien (LoVo) eine deutliche Zunahme der uPAR-mRNA-Expression bewirkte, jedoch nur eine geringe in wenig invasiven Zelltypen (Caco-2). Dies bedeutet, dass PGE2 sowohl die Invasivität stark metastasierender Krebszellen stimulieren kann als auch die Invasivität bei Zellen, die nicht metastasieren (Caco-2), initiieren kann.

Vergleicht man die Fähigkeit des EGF- und des HGF-Rezeptors, die Invasivität der Krebszellen zu fördern, spielt der HGFR eine größere Rolle. Die Invasivität wird durch den HGFR sowohl länger (81, 29, 93), als auch in höherem Ausmaße stimuliert (140). Wichtig ist jedoch, dass beide Rezeptoren durch PGE2 aktiviert werden können und es daher auch der Prävention der Kolonkrebsentstehung dienlich sein könnte, durch geeignete Maßnahmen die Konzentration von PGE2 im Kolon nicht pathologisch ansteigen zu lassen. Ob dazu physische Aktivität zählt, ist bis dato noch nicht geklärt.

Die Stimulation der Leptinsekretion durch Arachidonsäure und PGE2

Fain et al. demonstrierten in ihren Studien (51 in vitro, 50 im Rattenmodell), dass Arachidonsäure oder PGE2 die Leptinausschüttung von subkutanen Fettzellen stimulieren kann. Ebenso sind aber auch die Fettzellen in der Lage, PGE2 und COX-2 zu produzieren, wie eine weitere in vitro-Studie von Fain et al. (52) aufzeigt. Die zellulären Mechanismen, über die es zu einer gesteigerten Leptinsekretion kommt, sind jedoch noch unklar.

Leptin fungiert zum einen als Wachstumsfaktor, zum anderen wirkt es stark antiapoptotisch (71). Die Fähigkeit von Leptin zur Thymidininkorporation, und damit letztlich zur DNA-Vermehrung, ist vergleichbar mit dem Epidermal Growth Factor (EGF), der mit bekanntem Effekt an den EGFR anbindet (71).

Die antiapoptotische Wirkung entfaltet Leptin über die Hemmung von Natriumbutyrat (NaB) (171) (s. „Antiapoptotische Funktion“, S. 14). Zwischen der Größe der Fettzelle und der Ausschüttung von Leptin gibt es eine positive Korrelation, d.h. je größer die Fettzellen, desto höher die Leptinsekretion (51). Vergrößerte Fettzellen, die sich bis um das 200fache vergrößern können (143), würden demnach mehr Leptin, Arachidonsäure und Prostaglandin E2 produzieren. Die Wirkungen dieser Substanzen würden sich in positiver Weise bezüglich Wachstum und Überleben für die Zelle auswirken und potentiell die Gefahr einer Mutation vergrößern bzw. bereits mutierte Zellen vor der Apoptose schützen und so zum Krebswachstum beitragen können.

Physische Aktivität könnte hier durch seinen verringernden Effekt auf die Fettzellen einen präventiven Effekt in Bezug auf die Kolonkrebsgenese ausüben. Physische Aktivität erzeugt einen erhöhten energetischen Bedarf, der über den Abbau verschiedener Energiespeicher gedeckt wird. Den größten Energiespeicher stellt das Fettgewebe dar. Wird die körperliche Belastung so gewählt, dass der energetische Bedarf durch Oxydierung von Fettsäuren aus den Fettzellen gedeckt werden kann, verringert sich die Größe der Fettzellen zwangsläufig (205).

Dabei ist wichtig, dass zum einen die Energiebereitstellung dominant über die Fettutilisation stattfindet und zum anderen die Energiebilanz nicht durch Nahrungszufuhr überausgeglichen wird.

Eine verminderte Größe der Fettzellen würde bedeuten, dass auch weniger Leptin und COX-2 bzw. PGE2 abgesondert werden. Somit würden Faktoren, die apoptosefördernd wirken, weniger in ihrer Funktion gehemmt und hätten eine verstärkte Wirkung. Diese Hypothese wird durch die Studie von Laskowska-Klita et al. (101) unterstützt, die in einer Vergleichsstudie zwischen schlanken und adipösen präpupertären Kindern einen vierfach höheren Serum-Leptinspiegel nachwiesen. Weitere Studien, die einen Vergleich bezüglich der Leptinkonzentration bei schlanken und adipösen Populationen untersucht haben, fehlen jedoch, ebenso wie in bezug auf den Prostglandinspiegel.

Die Überlegung, dass eine verringerte Fettmasse die Kolonkrebsgenese negativ beeinflussen würde, stützt auch die Studie von Raju und Bird (159) In dieser Studie wurde bei Ratten untersucht, ob moderate Energierestriktion (20-25%) durch verminderte Nahrungszufuhr (fettarmes Futter) die Kolonkarzinogenese verringert. Die Gruppen bestanden aus zwei mal 16 adipösen Ratten (OR) und weiteren 16 schlanken Ratten (LR). In einer Gruppe der OR wurde die Nahrung reglementiert, die anderen beiden Gruppen konnten die Nahrung ad libitum zu sich nehmen.

Die Ratten wurden nach acht Wochen getötet und auf aberrante Kryptenveränderungen (ACF) hin untersucht. Generell hatten die adipösen Ratten mehr fortgeschrittene ACF als die schlanken. Die nahrungsbeschränkte Gruppe (OR) hatte jedoch signifikant weniger fortgeschrittene ACF als die anderen adipösen Ratten, ohne jedoch signifikant Gewicht verloren zu haben. Ebenso wurde in dieser OR-Gruppe eine verringerte Expression der COX-Proteine und der mRNA-Expression gefunden. Dies könnte bedeuten, dass schon eine moderate Energierestriktion die Kolonkarzinogenese in negativer Art und Weise beeinflussen kann. Somit würde physische Aktivität bei einer Verringerung der Fettmasse möglicherweise auch präventive Wirkung entfalten können.

Die Untersuchung lässt jedoch keine genauen Aussagen über Veränderungen der Fettmasse (totale und viszerale Fettmasse) zu.

Da die aus der Arachidonsäure synthetisierten, vorgestellten Eiweiße keine großen Strecken zurücklegen, sondern nah am Ort der Entstehung parakrin und autokrin prinzipiell wirken und Fettzellen Leptin, COX und Prostaglandine produzieren können (51,52), wäre es denkbar, vor allem durch eine Verringerung der viszeralen Fettmasse präventiv gegen Kolonkrebs wirken zu können. Dies könnte durch regelmäßige physische Aktivität erreicht werden. So wies Park et al. (144)nach, dass ein über 24 Wochen durchgeführtes aerobes Training, kombiniert mit Krafttraining bei 30 adipösen Frauen signifikant das Körpergewicht, das Körperfett (in %), das abdominale subkutane Fett sowie das abdominale viszerale Fett signifikant verminderte. Das abdominale Fettvolumen wurde durch eine computertomographische Messung erhoben. Das kombinierte Training war bei gleichem zeitlichem Umfang wie das aerobe Training sogar effizienter bezüglich der Verminderung der abdominalen, subkutanen und viszeralen Fettpolster.

5 Prostaglandin und physische Aktivität

Es gibt bis dato noch keine Untersuchung, die die Wirkung von physischer Aktivität auf die Konzentration von Prostaglandinen im Kolon untersucht hat. Dies ist jedoch notwendig, da wie anfangs erwähnt, Prostaglandine von fast allen Zellen gebildet werden und dort lokal ihre Wirkung entfalten (211, S. 661). Dies bedeutet auch, dass unterschiedliche Prostaglandinkonzentrationen im Gewebe und Blut oder auch Urin möglich und wahrscheinlich sind.

Es gibt einige Studien (99, 223, 133, 38, 20), die den Einfluss physischer Aktivität auf die Produkte von COX (vornehmlich PGE2 und PGI2) in verschiedenen Geweben wie z.B. im M. Quadriceps und im peritendinösen Bindegewebe bzw. in verschiedenen Abschnitten der arteriellen und venösen Gefäße untersucht haben. Zusammenfassend zeigt sich, dass auf Grund physischer Aktivität die Spiegel von PGE2 und PGI2 intensitätsabhängig ansteigen. Dieses Verhalten des PGE2-Spiegels erfüllt eine wichtige physiologische Funktion:

PGE2 und PGI2 wirken vasodilatatorisch (87) und erhöhen damit, wie die Studie von Langberg et al. (99) für das peritendinöse Bindegewebe kürzlich demonstrierte, auch den Blutfluss. Langberg et al. (99) konnten zeigen, dass durch mechanische Belastung des Gewebes die COX-2-Expression induziert wird. Dies wiederum bewirkt eine Produktion von PGE2, was eine stark steigernde Wirkung auf den Blutfluss im peritendinösen Bindegewebe hat.

An dieser Studie nahmen 24 gesunde Probanden im Alter von 23-31 Jahren teil. Die Probanden saßen aufrecht auf einer Liege und hatten die Beine ausgestreckt. Mit beiden Wadenmuskeln führten sie über 30min. eine intermittierende, isometrische Plantarflexion mit einem Drehmoment von 800 ± 50 Nm durch, die den Gehvorgang imitieren sollte.

Gemessen wurden der Blutfluss, sowie die Konzentration des Prostaglandins E2 im Gewebe bzw. im Plasma. Letzteres wurde mittels Mikrokatheter gemessen, der in das peritendinöse Gewebe der Achillessehne eingebracht wurde. Die Bildung von Prostaglandinen wurde entweder nicht beeinflusst (durch Placebogabe), oder komplett (durch unspezifische COX-Hemmer) bzw. selektiv gehemmt (durch COX-2-spezifische Hemmer).

Die PGE2-Produktion, sowie der Blutfluss wurden signifikant beeinflusst. In der Kontrollgruppe erhöhte sich das interstitielle PGE2 von 0,8 ± 0,2 in Ruhe auf 1,4 ± 0,5 ng/ml als Reaktion auf die Übung. Die Gruppe mit der unspezifischen Hemmung hatte eine Verminderung der PGE2-Konzentration in Ruhe um 96% und keinerlei Anstieg während der Belastung. Die COX-2-spezifische Blockierung beeinflusste PGE2 während der Ruhe nicht, verhindert jedoch komplett einen Anstieg während der Belastungsphase.

Der Blutfluss unterschied sich zwischen den Gruppen während der Ruhezeit nicht, wies jedoch signifikante Unterschiede zwischen der Gruppe mit Placebo und den Gruppen mit spezifischer/ nichtspezifischer COX-Blockierung auf. Somit ist es wahrscheinlich, dass schon bei moderater physischer Aktivität, wie z.B. Gehen, induziertes COX-2 Prostaglandin E2 produziert, um eine verbesserte Durchblutung zu erreichen.

Leider wurde der Verlauf der PGE2-Konzentration nur bis zum Belastungsabbruch gemessen. Es ist jedoch anzunehmen, dass die Konzentration von PGE2 innerhalb von 60 min. wieder auf das Ausgangslevel zurückgeht. Dieses Verhalten wurde jedenfalls in der Studie von Karamouzis et al. (87) beobachtet, der unter anderem die interstitielle PGE2-Konzentration im M. vastus lateralis während einer dynamischen Belastung maß. Die Probanden führten über 30 min. Kniestreckbewegungen mit 20W Belastung aus. Der interstitielle PGE2-Spiegel stieg bei Belastung auf das 4fache des Ausgangsniveaus, normalisierte sich jedoch innerhalb von 60 min. nach Belastungsende wieder.

Da es keine Studien gibt, die den Einfluss physischer Aktivität auf die Prostaglandinkonzentration im Kolon gemessen haben, ist nicht geklärt, ob durch physische Aktivität dort der Prostaglandinspiegel ebenfalls steigt oder im Sinne einer physiologischen Blutumverteilung sogar sinkt. Der interstitielle PGE2-Spiegel reagiert schnell und flexibel auf körperliche Beanspruchung und kehrt nach Beendigung der Belastung auch wieder schnell auf das Ausgangsniveau zurück (87, 99). Ob dies für den PGE2-Konzentrationsspiegel im Serum ebenfalls gilt, ist nicht belegt.

Es ist somit unwahrscheinlich, dass die durch physische Aktivität ausgelöste, kurzfristige Veränderung des Prostaglandinspiegels die Kolonkarzinogenese hemmt. Eine präventive Wirkung könnte jedoch wie erörtert, über eine erhöhte Beanspruchung der energetischen Reserven (vor allem Fettreserven) möglich sein. Diese Hypothese muss jedoch in weiteren Studien noch be- oder widerlegt werden. Ebenso wäre es interessant, trainierte Sportler und Untrainierte hinsichtlich ihrer Prostaglandinkonzentration miteinander zu vergleichen, um etwaige langfristige Veränderungen aufzudecken.

Zurzeit wird am Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, WA, eine große Studie durchgeführt (120). Diese Studie (APPEAL: A Program Promoting Exercise and an Active Lifestyle) untersucht den Effekt eines 12monatigen moderaten Übungsprogramms auf die Zellproliferation des Kolons und des Rektums, auf die Apoptose und den Prostaglandinspiegel bei je 100 Männern und Frauen, die ein erhöhtes Risiko für Kolonkrebs aufweisen.

Die Probanden durchlaufen für ein Jahr lang 6mal/w ein 60minütiges Training. Dies besteht aus Auf- und Abwärmen und einem ca. 45min. aeroben Training mit unterschiedlichen Intensitäten sowie einem Krafttraining in geringem Maße. Die Autoren schätzen, bis Ende 2004 die Ergebnisse veröffentlichen zu können und konnten zum jetzigen Zeitpunkt nach Anfrage per E-Mail noch keinen Zwischenbericht publizieren.

6 IGF-Faktoren und Kolonkrebs

6.1 IGF-1 und IGF-2

6.1.1 Genexpression

Insulin like Growth Factor-1(IGF-1) und IGF-2 sind einkettige Polypeptide, die zu 62% zueinander homolog sind (47). Sie bestehen aus den Domänen A-D, von denen die Domänen A und B homolog zu denen des Insulins sind (106).

Anders als z.B. Insulin werden IGF-1 und IGF-2 nicht in spezialisiertem Gewebe gebildet und gelagert, sondern werden von annähernd jeder Zelle, so auch im Kolon produziert (47, 122). Dort wirken sie über die Anbindung an IGF-1R und/ oder IGF-2R als endokrine, parakrine und autokrine Wachstumsfaktoren (122). Der Großteil der zirkulierenden IGFs wird jedoch in der Leber produziert (92). Beide IGF Formen sind Mitogene, helfen bei der Transformation von Zellen, wirken antiapoptotisch und erhöhen die Invasivität von Tumorzellen (47). Diese Wirkungsweisen entfalten sie jedoch nicht in allen Zellen.

So zeigte sich bei Leng et al. (104), dass IGF-2 über Anbindung an den IGF-1R den apoptotischen Effekt von Natriumbutyrat (NaB) bei Kolonkrebszellen (LIM 2405) verhindert konnte, jedoch die von NaB induzierte Zellmigration (s. 2.3.2.2 Antiapoptotische Funktion, S. 14) förderte. In dieser Krebszelllinie verhinderte IGF-2 die apoptotische Wirkung von NaB über die Inhibition von Histone deactylase (HDAC). Bei einer anderen Kolonkrebszelllinie (LIM 1215), die wie LIM 2405 gering differenziert und NaB sensibel ist, konnte IGF-2 die apoptotische Wirkung von NaB jedoch nicht hemmen (104).

IGF-2 wird wie IGF-1 von Krebszelllinien (z.B. HT29-D4 Zellen (193)) oft selbst ausgeschüttet und aktiviert so die Zellrezeptoren in autokriner bzw. parakriner Weise. Da die meisten Kolonkarzinome aus adenomatösem Gewebe hervorgehen (215) und IGF-2-Expression in beiden Stadien bewiesen wurde, ist anzunehmen, dass es eine wichtige Rolle in der Kolonkrebsgenese spielt.

6.1.2 Zusammenspiel mit anderen Faktoren

Ihre Wirkung entfalten die IGFs über die Anbindung an Rezeptoren. Die Rezeptoren besitzen unterschiedliche Affinitäten zu den IGFs oder können nur eine Form der IGFs binden. Es gibt die Rezeptortypen Insulinrezeptor (IR), IGF-1 Rezeptor (IGF-1R), IGF-2R und Hybridrezeptoren (106). Die IGFs werden durch IGF-binding proteins (IGFBPs) an der Anbindung an die Rezeptoren gehindert. Dabei werden 6 IGFBPs unterschieden (106, 131).

6.2 IGF-1R

Der IGF-1R ist ein Glycoprotein, das aus zwei extrazellulären a-subunits und zwei transmembranen b-subunits besteht. Erstere enthalten die Ligandenbindende Domäne, Zweitere besitzen die Fähigkeit zur intrinsischen Aktivierung des Tyrosinkinaserezeptors (47). IGF-1R weist hohe strukturelle und funktionelle Ähnlichkeiten mit dem Insulinrezeptor (IR) auf (106). An IGF-1R können IGF-1 und IGF-2 anbinden, Insulin jedoch nicht.

IGF-1R und die Rolle in Kolonkrebs

IGF-1R spielt eine sehr wichtige Rolle in der Kolonkarzinogenese. Durch die Aktivierung des Rezeptors durch IGF-1 und/ oder IGF-2 werden über eine Signalkaskade Transkriptionsfaktoren aktiviert (Abb. 11). Durch diese Faktoren kommt es zu einer erhöhten Tumorinvasivität (224), erhöhten Metastasenbildung (108, 183) Schutz vor Apoptose (47, 164, 165, 183) und erhöhten Mitogenaktivität (183, 47).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 11 Signalkaskade des IGF-1R modifiziert nach Dupont (47)

In der Studie von Hakam et al. (69) wurde festgestellt, dass der Spiegel der IGF-1R Expression mit fortgeschritteneren Tumorstadien korreliert. So haben metastasierende Tumore eine 2-3fach höhere IGF-1R Expression als primäre Tumore (46, 108) und diese wiederum eine 3-4fach höhere Expression als Adenome (69).

Sekharam et al. (183) führten eine Vergleichsstudie mit der Kolonkrebszelllinie HCT 116 durch. Durch Transfektion wurde die sehr geringe Anzahl der IGF-1R Rezeptoren von HCT116-Zellen auf bis auf das achtfache erhöht (HCT 116/ IGF-1R-Zellen). Im Folgenden wurde der Effekt von aktiviertem IGF-1R auf die Zelle getestet. Als aktivierende Substanz verwendete Sekharam et al. (183) jedoch nur IGF-1, nicht IGF-2. Allerdings werden antiapoptotische und proliferative Effekte von IGF-2 auch durch den IGF-1R vermittelt (106, 47, 104).

Es stellte sich heraus, dass die modifizierten Zellen eine zweifach höhere Proliferationsrate hatten, eine zwei- bis dreifach höhere Wachstumsrate (anchorage-independent growth) sowie eine signifikant erhöhte Motilität besaßen und einen erhöhten Schutz vor Apoptose hatten, vermutlich auf Grund autokriner IGF-1Sekretion.

Es wird von einer Reihe von Autoren (208, 69, 7) vermutet, dass ein Teil von kolorektalem Krebs auf die autokrine Regulation des IGF-1/IGF-1R Systems zurückzuführen ist. Adachi et al (1)zeigen im Gegensatz, dass es zu einer Unterdrückung der Tumorentwicklung (in vivo und in vitro) und zu erhöhter Apoptose kommt, wenn der IGF-1R durch genetische Manipulation in Kolonkrebszelllinien komplett blockiert wird.

O´Connor et al. (136) stellten fest, dass die Signalkaskade für den antiapoptotischen und mitogenen Effekt unterschiedlich sein muss. Die Domäne des IGF-1R, die für die antiapoptotische Wirkung zuständig ist, unterscheidet sich von der Domäne, die für die Proliferation oder Transformation zuständig ist. Für die Transformation scheinen die Domänen, die für die Hemmung der Apoptose zuständig sind, notwendig aber nicht ausreichend zu sein. Dies hat sich in weiteren Forschungen bestätigt (Abb. 11).

Die Bindung von IGF-1 oder IGF-2 an den IGF-1R (IGF-1R a subunits) verursacht eine intrinsische Aktivierung des Rezeptors der Tyrosinkinasedomäne in den b subunits (105, 106). Dies aktiviert die Tyrosinkinase, die über weitere Substrate primär die Insulin Rezeptor Substrate (IRS) 1-4 (201, 146) und Shc aktivieren (147). Shc stimuliert über andere Faktoren die Mitogen aktivierte Proteinkinase (MAPkinase)/ERK, was letztlich zu zellulärer Proliferation führt (47).

IRS^[12] können über weitere Faktoren entweder die MAPkinase, oder über die Aktivierung von phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), Akt aktivieren (47)

Akt ist eine serine/threonine kinase (102), die an

- der Proteintranslation^[13],
- der Apoptosehemmung (über die Phosphorylierung und Inaktivierung von BAD, Caspase-9 und dem Transkriptionsfaktor FKHRL1) (24)
- der Proliferation und
- dem Glukosemetabolismus

beteiligt ist (102, 24).

Welcher Pathway das proliferative Signal des aktivierten IGF-1R weiterleitet, ist jedoch in den einzelnen Zelltypen unterschiedlich (47). In Kolonkrebszellen (HT29-D4) können durch den aktivierten IGF-1R zwei weitere MAPkinasen Familien (p38 und JNK) und NF-kB die Zelle vor Apoptose schützen (162). Die MAPKinase sind weiterhin an der Differenzierung und Proliferation beteiligt (47).

Die Möglichkeiten, auf diesen Prozess durch physische Aktivität positiv einzuwirken, bestehen letztlich darin, einen physiologischen Spiegel der an den IGF-1R anbindenden Substanzen (IGF-1 und -2) zu erreichen. Die anabole Wirkung, die durch die Anbindung an den IGF-1R entsteht, sollte in einem ausbalancierten Verhältnis zu den katabolen Prozessen sein. Erhöhte Aktivierung des IGF-1R bewirken, dass die Zellen sich schneller teilen können und etwaige Mutationen nicht zur Apoptose geführt werden. Regulationen können durch einen geringeren IGF-1, oder -2-Spiegel bzw. durch eine vermehrte Bindung von bioverfügbarem IGF-1 und -2 durch IGFBPs geschehen.

Ein verminderter IGF-1-Spiegel kann durch physische Aktivität unter Berücksichtigung der energetischen Balance und der Art der Nahrungsbestandteile erreicht werden, wie die Studien von Nemet et al. (128) sowie Kaklamani et al. (86) zeigen. Dass langjährige Ausdauersportler im Vergleich mit gleichalten, physisch ruhigen Personen einen erhöhten IGFBP-3 und -1-Spiegel aufweisen, zeigt eine die Studie von Manetta et al. (115).

Einen weiteren Schutz vor einer erhöhten IGF-1-Rezeptorzahl übt das Tumorsupressorgen p53^[14] aus. Transfektionsexperimente (226) zeigen, dass der Tumorsupressor p53 die Aktivität des Promoters^[15] von IGF-1R hemmt. Mutierte p53 Arten, die häufig in einem malignen Stadium anzutreffen sind, resultieren jedoch in einer erhöhten Genaktivität des IGF-1R.

6.3 IGF-2R

Der IGF-2R ist mit dem Mannose-6-Phosphat (M6P)-Rezeptor identisch, der unter anderem bei der Endozytose^[16] und dem Abbau von IGF-2 eine Rolle spielt (73, 106). Durch die Anbindung von IGF-2 an den IGF-2R werden Signale vermitteln, die die Migration (bei extravillösen Trophoblasten) fördert und die MAPKinase aktiviert (119).

IGF-2R und die Rolle in Kolonkrebs

Einige Studien (150, 163) deuten darauf hin, dass IGF-2 eine Rolle in der Tumorgenese zukommt. So wird in einer Studie über kolorektalen Krebs und mögliche prognostische Marker ein erhöhter IGF-2 Spiegel mit verschlechtertem Outcome assoziiert (150). Ebenso wurde ein erhöhter IGF-2 Spiegel mit einem erhöhten Risiko für kolorektale Adenome assoziiert (163). In einer prospektiven Studie über IGF-2 Spiegel und kolorektalen Karzinom bei Frauen wurde ebenfalls eine positive Assoziation gefunden (163).

6.4 Insulinrezeptor (IR)

Der Insulinrezeptor existiert in zwei Isoformen, IR-A und IR-B, die sich durch ihre Länge unterscheiden. Ausser Insulin bindet IR-A auch IGF-2 mit hoher Affinität (Abb. 12). Insulin und IGF-2 wirken daher über denselben Rezeptor, beeinflussen aber möglicherweise die Genexpression in Zellen unterschiedlich (142).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 12 IGF-Faktorenkonstellation, Erläuterung s. folgender Text. modifiziert nach Bunn (23) und Dupont (47)

(Krebs)zellen, die IGF-2 produzieren und neben IGF-1R und –2R auch den IR-A exprimieren, könnten dadurch einen Vorteil ziehen. Auf der anderen Seite hat sich interessanterweise in einer Studie mit Kolonzellen (Caco-2-Zellen) gezeigt, dass aktivierte Onkogene (p21 oder Src) die Funktion und Expression von Insulinrezeptoren bedeutend verringern (10).

Physische Aktivität könnte bioverfügbares IGF-2 reduzieren (durch Senkung des Spiegels bzw. Erhöhung der Bindung mit IGFBPs). Auf der anderen Seite ist auch bekannt, dass durch regelmäßige körperliche Betätigung die Insulinsensitivität steigt und somit eine geringere Konzentration des zirkulierenden Insulinspiegels vonnöten ist, um die anabolen Effekte zu erreichen. Dieser Effekt lässt aber 3 Tage nach der körperlichen Betätigung nach, was eine kontinuierliche Aktivität voraussetzt (178). Die erhöhte Insulinsensitivität gilt wahrscheinlich vor allem für Muskelzellen. Es ist fraglich, ob Kolonkrebszellen auch eine erhöhte Insulinsensitivität durch physische Aktivität entwickeln. Ist dies nicht der Fall, würden die Insulinrezeptoren der Kolonzellen durch eine verminderte Insulinkonzentration hypothetisch auch weniger stimuliert.

6.5 Hybridrezeptoren

Es gibt auch die Möglichkeit der Hybridrezeptorenbildung aus dem IGF-1R und IR Hemirezeptoren (Abb. 12). Der Hybridrezeptor besteht aus einer a- und einer b subunit, die mit Disulfiden verbunden sind. Diese Disulfide werden im Golgiapparat von Zellen produziert, die sowohl IGF-1R als auch IR aufweisen (106).

Der Hybridrezeptor IGF-1R/IR besitzt eine hohe Affinität für IGF-1, jedoch eine sehr geringe für Insulin. Durch die Existenz von IR-A und IR-B Isoformen, könnten jeweils auch Hybridrezeptoren mit IGF-1R und den beiden Isoformen IR-A und -B entstehen. So wurde durch Pandini et al. (142) demonstriert, dass IGF-1R/IR-A sowohl IGF-1 und IGF-2, als auch Insulin bindet. Der IGF-1R/IR-B hingegen bindet IGF-1 mit hoher Affinität, IGF-2 mit niedriger Affinität und Insulin überhaupt nicht.

Garrouste et al. (61) fanden in HT29-D4 Zellen Hybridrezeptoren (HR), die durch die Verbindung zweier a-b-Heterodimere entstehen, die von dem Insulinrezeptor (IR) und dem IGF-1-Rezeptor (IGF-1R) stammen. Wie IGF-1R hatte der HR eine hohe Affinität für IGF-1, band Insulin jedoch nicht. Die HT29 Zelldifferenzierung war bei Garrouste et al. (61) durch eine Hochregulation des Hybridrezeptors charakterisiert. Die Zelle erweitert damit die Möglichkeiten ihrer Aktivierung.

6.6 IGFBPs

In diesem Abschnitt wird eine kleine Übersicht über die IGFBPs gegeben, die nachfolgend einzeln und genauer besprochen werden (Abb. 12).

Die Insulin-like-factor-binding-proteins (IGFBP) bilden eine Familie von 6 Proteinen, die eine ähnliche Organisation der Domänen aufweisen (44). Diese Proteine binden IGF-1 und –2 mit höherer Affinität als die IGF-Rezeptoren. Die Bindung kann ternär (IGF-1 oder –2 mit IGFBP-3 und einer Acid labile subunit), oder auch binär sein (IGF und IGFBP) (106, 131).Durch die ternäre Bindung wird im Serum die Halbwertszeit der IGFs von ca. 10min.in der freien Form auf mehr als 12 h erhöht (72). IGFBPs können durch die Bindung mit IGF deren Wirkung hemmen oder aber auch potenzieren. Die Potenzierung wird dadurch erreicht, dass IGFBP kontinuierlich IGF-1 oder -2 entlässt und den Rezeptor an der Herunterregulation hindert (37, 30)

Neben der Wirkung durch die Bindung mit den IGFs können die IGFBPs jedoch auch IGF-unabhängige Wirkung entfalten (41, 109, 218). Weiterhin wurden auch IGFBP-related Proteine 1-3 gefunden. Diese Proteine teilen signifikant hohe strukturelle Ähnlichkeiten mit den konventionellen IGFBPs und sind an einer Vielzahl biologischer Funktion beteiligt (110). Jedoch weisen sie nur eine geringe bis keine Affinität zu den IGF-Liganden auf (83).

IGFBP-3 ist das vorherrschende bindende Protein im Serum und bindet zusammen mit einem Acid-labile subunit (ACS) fast das gesamte (> 90%) IGF-1 und IGF-2 in einem molaren Verhältnis von 1:1:1 (106). Durch diese Verbindung wird im Serum die Halbwertszeit der IGFs von ca. 10min.in der freien Form auf mehr als 12 h erhöht (72). Die IGFBP-3 und -5 könnten durch ihre eigenen Rezeptoren wirken (s. Abb. 12) (47). Leider gibt es noch keine Erkenntnisse, ob und wie physische Aktivität die Konzentration der IGF binding Proteins 4-6 beeinflusst.

6.6.1 IGFBP-1

Palmqvist et al. (141) verglichen kürzlich die IGFBP-1 und –2 Werte von 168 Männer und Frauen, von denen 110 Kolonkrebs und 58 Rektumkrebs entwickelten mit 336 Kontrollpersonen („matched Kollektiv“). Dabei stellten sie keine Assoziation zwischen IGFBP-1 und –2 und Kolon- oder Rektumkrebs fest.

IGFBP-1 ist jedoch direkt oder indirekt mit energetischen Zuständen verbunden. Dies zeigen Studien von Nemet et al. und Frystyk et al. (128, 57). In diesen Studien fiel während einer physischen Belastung und negativer Energiebilanz die IGF-1-Konzentration. Parallel dazu erhöhte sich die IGFBP-1-Konzentration. Dieses Verhalten zwischen IGF-1 und IGFBP-1 wurde auch in Studien mit fastenden Menschen (90) und fastenden Ratten(57) beobachtet. Katz et al. (90) vermuten, dass der erhöhte IGFBP-1-Spiegel IGF-1 daran hindert, seine Insulinähnliche Wirkung zu entfalten.

6.6.2 IGFBP-3

Die Wirkungsweisen von IGFBP-3 kann man in IGF unabhängige - und IGF abhängige Wirkungsweisen einteilen (106).

6.6.2.1 abhängige Wirkung

Die IGF abhängige Wirkung entfaltet IGFBP-3, indem es die Anbindung von IGF-1 und IGF-2 an die Rezeptoren IGF-1R und IGF-2R verhindert (179, 37, 123) und damit den proliferativen Effekt blockiert.

Eine signifikant erhöhte IGFBP-3-Konzentration konnte bei jüngeren und älteren (Alter: ca. 25 bzw. 52 Jahre), langjährig trainierten Ausdauersportlern im Vergleich zu einer gleichalten, physisch inaktiven Gruppe festgestellt werden (114). Leider wurden in dieser Studie keine Unterscheidung zwischen freiem und gebundenem IGF-1 gemacht und IGF-2 überhaupt nicht gemessen. Im Gegensatz dazu demonstrierten Conover et al. (30) jedoch, dass IGFBP-3 auch die IGF-induzierte Herunterregulation des IGF-1R verhindern kann. Durch die Downregulation wird die Zelle gegenüber IGF-Stimulation unempfindlich. Somit kann der IGFBP-3 auch die Wirkung von IGF-1 bzw. IGF-2 vergrößern.

6.6.2.2 unabhängige Wirkung

Die IGF unabhängige Wirkungsweise von IGFBP-3 ist vielfältig. Bei menschlichen Brustkrebszellen kann IGFBP-3 seine apoptotische Wirkung über p53 abhängige Pathways ausüben, ist jedoch auch in der Lage, dies über p53 unabhängige Wege zu erreichen (25). Ebenso kann IGFBP-3 durch die Anbindung an den Retinoid X-Rezeptor in den Zellkern geschleust werden (107) und damit vielleicht direkt die Genexpression beeinflussen. Weiterhin werden die antiproliferativen Effekte von Retinoid Acid (65, 77), von TNFa (172) und anderen zum Teil von IGFBP-3 übermittelt.

Die Wirkung von IGFBP-3 auf Kolonkrebs

IGFBP-3 ist in normalen, adenomatösen und karzinomatösen Zelllinien (214) des Kolonepithelgewebes vorhanden. Williams et al. (214) wiesen nach, dass IGFBP-3 in dem Zytoplasma normaler Epithelzellen des Kolons in vivo und in vitro vorkommt. Bei Glioblastoma Zellen (187) und Prostatakrebszellen (157) zeigte IGFBP-3 selbst einen apoptotischen Effekt, was vermuten lässt, dass es bei der Regulation der Apoptose einen gewebespezifischen Effekt auf IGFBP-3 Proteine gibt. Bis dato wurde jedoch für Kolongewebe keine von IGFBP-3 selbst induzierte Apoptose gezeigt. Vielmehr ist IGFBP-3 im Kolongewebe ein IGF-unabhängiger Verstärker von p53- und NaB-induzierter Apoptose, wie nachfolgend erläutert wird.

IGFBP-3 und p53

Die Produktion von IGFBP-3 scheint unter anderem von einem funktionierenden p53 abzuhängen, wie eine Studie von Collard et al. (27) demonstrierte. In dieser Studie wurden adenomatöse und karzinomatöse Zelllinien des Kolonepithelgewebes mit unterschiedlicher p53 Ausprägung untersucht: mit überexprimiertem wildtype p53, wildtype p53, mutiertem p53 und Zellen ohne p53.

Die Zellen mit überexprimierten wildtype p53 sonderten im Gegensatz zu normalen wildtype 53 Zellen erhöhtes IGFBP-3 ab, Zellen mit mutiertem p53 sonderten IGFBP-3 in sehr geringem Maße ab und Zellen ohne p53 sonderten kein messbares IGFBP-3 ab. Die Bildung von IGFBP-3 wird von p53 (22) und auch von NaB per Transkription^[17] hochreguliert (27, 213).

Williams et al. (214) zeigten in ihrer Studie, dass nur ein intaktes p53 die Zelle zur Apoptose führen kann und dass IGFBP-3 diesen Vorgang um das zweifache beschleunigt. Da IGFBP-3 selber keine apoptotische Wirkung zeigte, ist es wahrscheinlich, dass IGFBP-3 nicht essentiell in der p53-induzierten Signalskaskade vorhanden sein muss. Eine erhöhte Konzentration an IGFBP-3 könnte demnach bei intaktem p53 zu einer verbesserten Apoptoseinduzierung von pathologisch veränderten Kolonzellen beitragen. Wie die Studie von Manetta et al. (115) zeigt, ist IGFBP-3 bei Ausdauertrainierten Sportlern signifikant im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöht.

IGFBP-3 und NaB

Ein weiterer, mit IGFBP-3 korrelierender Faktor ist Natriumbutyrat (NaB). Die Entstehung und genaue Funktion von NaB ist in 2.3.2.2 „Antiapoptotische Funktion“, S. 14 dargelegt. Die Konzentration von NaB entlang der Krypten des Epithelgewebes des Kolons ist unterschiedlich ausgeprägt. Am Grund von normalen, nichtdegenerierten Krypten ist die Konzentration von NaB gering (<1mM) (33). Diese geringe Konzentration von NaB bewirkt eine Aktivierung von Cyclin D1, damit einen schnelleren Zellzyklus und erhöht die Migration der Zellen (33, 104) In Richtung Kryptenspitze steigt die Konzentration des NaB an, was zu einer stärkeren Differenzierung der Zellen und letztlich zur Apoptose führt (84, 111, 33). So demonstrierte auch die Studie von Tabuchi et al. (202), dass 2mM NaB unter anderem die mRNA- und Proteinspiegel von Cyclin D1, sowie das proliferative Zellkernantigen (PCNA) herunterreguliert.

Der Spiegel der IGFBP-3 Expression entlang der Krypten verhält sich in einem gleichen Muster. Dabei ist die Expression von IGFBP-3 in der oberen Hälfte der Krypten und der lumenalen Oberfläche mehr ausgeprägt, als am Grund der Krypten (214). Somit scheint der Grad der Differenzierung der Zellen (die Differenzierung steigt in Richtung Kryptenspitze an) eine Rolle für die Konzentration von IGFBP-3 zu spielen. In adenomatösen und karzinomatösen Epithelgeweben des Kolons ist die Zelldifferenzierung gestört. So wies die Studie von Williams et al. (214) auch nach, dass in diesen Geweben überall IGFBP-3-Proteine zu finden sind. Passend dazu wurde in drei gering differenzierten Karzinomen eine deutlich geringere Konzentration von IGFBP-3 gefunden.

NaB kann über Transkription die IGFBP-3 Expression dosisabhängig in menschlichen Kolonkrebszellen (68) und auch in Kolonkrebszellen induzieren. Dies konnte bei Zellen mit intaktem p53 beobachtet werden, aber auch in Zellen mit mutiertem p53 (67, 33, 171). Bei adenomatösen, wildtype p53 exprimierenden Zellen erhöhte sich die Apoptoserate durch 4mM NaB im Vergleich zur Kontrollgruppe um das zweifache. Parallel dazu erhöhte sich auch die IGFBP-3 Expression um 50% (27).

Bei Zellen mit mutiertem p53 zeigte sich ebenfalls eine NaB-induzierte Apoptose. Dies wurde sowohl für adenomatöse Zelllinien (RG/C2 and AA/Cl), als auch für karzinomatöse Zelllinien (PC/JW/FI) beobachtet, die alle kein intaktes p53 aufweisen (67). IGFBP-3 sensibilisiert und potenziert dabei die von NaB induzierte Apoptose. Dieses binding Protein ist jedoch nicht zwingend notwendig, da die apoptotische Wirkung auch ohne IGFBP-3 zu sehen ist (27). Wie dieser Mechanismus genau funktioniert, ob durch Bindung an einen Rezeptor oder Rezeptor-unabhängig, muss noch erforscht werden.

Da NaB durch die Fermentierung von Nahrungsfasern entsteht (111), könnte eine faserreiche Nahrung die Apoptoserate von mutierten Kolonzellen erhöhen. Ebenso könnte eine erhöhte NaB-Produktion mehr IGFBP-3 produzieren.

Der IGFBP-3 Spiegel ist auch bei langjährigen physisch Aktiven im Vergleich zu Inaktiven erhöht. Dabei ist aber nicht geklärt, ob dies durch eine günstigere Nahrungszusammensetzung der aktiven Probanden herrührt (115). Es ist jedoch möglich, dass eine Kombination aus physischer Aktivität und gesunder Ernährung präventiv gegen Darmkrebs wirken kann.

6.6.3 IGFBP-4

IGFBP-4 hemmt die IGF-induzierte Proliferation, Differenzierung und Antiapoptose. Die IGF-unabhängigen Effekte sind noch nicht genau erforscht, man vermutet jedoch regulierende Funktionen bei der Steroidgenese (217) und Apoptose (149).

Singh et al. (193) untersuchten HT-29 Zellen. Diese Zellen exprimieren und sondern IGF-2 und nur IGFBP-4 ab. Dabei scheint das endogen abgesonderte IGFBP-4 einen stark hemmenden Effekt auf die mitogene Wirkung von endogenem und exogenem IGF zu haben. Diese Wirkungsweisen von IGFBP-4 wurden weiter durch eine aktuelle Studie über die Wirkungsweise von IGFBP-4 bei der Kolonkrebsgenese bestätigt (41).

6.6.4 IGFBP-5

IGFBP-5 scheint eine wichtige IGF-abhängige Funktion (zerebrale und körperliche Entwicklung) in der postnatalen Phase zu haben und im Vergleich mit IGF-1 vermehrt IGF-2 zu binden. Eine IGF-unabhängige Wirkung wird ebenso vermutet (176, 5).

6.6.5 IGFBP-6

In Kolonkrebszellen (LIM 1215) erhöhten IGF-1 und –2 in einer dosisabhängigen Weise die Proliferation. Es zeigte sich, dass IGFBP-6 nur die IGF-2 induzierte Proliferation, nicht jedoch die von IGF-1 hemmen konnte (104).

6.7 IGFBP Proteasen

Die Aufhebung der Bindung von IGFBPs und IGFs findet generell über eine Verminderung der Affinität von den IGFBPs für die IGFs statt. Dabei gibt es verschiedene Mechanismen (23): Bindung der IGFBPs an extrazelluläre Matrixmoleküle, Phosphorylierung der IGFBPs und die Zerlegung durch Proteolyse. Letzteres scheint der vornehmliche Mechanismus zu sein, über den IGF von den IGFBPs losgelöst wird. IGFBP Proteasen werden in drei Hauptkategorien eingeteilt (64):

- Serineproteinasen
- Cathepsine: eine Familie von lysosomalen Proteinasen, deren Aktivität in saurem Milieu maximal ist
- Metalloproteinasen (MMP)

Die Proteolyse ist ein physiologischer Vorgang um die Homöostase der Aktivität der IGF-Faktoren zu bewahren. Jedoch kann eine erhöhte Proteolyseakivität dieses Gleichgewicht stören. So fanden Miyamoto et al. (122) in Kolonkrebszellen (Colo20- und HT29) autokrin produzierte Matrix Metalloproteinase-7, die durch die Spaltung des IGFBP/IGF Komplexes das Überleben der Zelle fördern. Die Proteasen könnten nach Bunn, R. und Fowkles, J. (23) in drei Weisen funktionieren:

- durch Spaltung der Verbindung von IGFBP und dem IGF, was zu IGFBP-Bruchstücken und freiem, intaktem IGF führt.
- durch Fragmentierung sowohl des IGFBPs als auch des IGFs und
- durch die Fragmentierung von IGFBP, das nicht in einem Verbund mit anderen Proteinen ist.

Es gibt wenige Studien, die den Einfluss von physischer Aktivität auf Proteolyse untersucht haben. Insbesondere wäre interessant, ob physische Aktivität eine langfristige Änderung dieses Parameters bewirkt. Wünschenswert ist sicher eine Beibehaltung der balancierten Aktivität dieses Parameters, um die Homöostase zwischen katabolen und anabolen Prozessen zu gewährleisten.

Die verschiedenen Faktoren (IGFs, IGFBPs, IGFBP-related Proteins, Insulin und die verschiedenen Rezeptoren) stehen in einem komplexen Zusammenhang, welches mit weiteren Forschungen hoffentlich besser verstanden wird. In dem Bemühen des Körpers um einen, den Bedürfnissen angepassten katabolen, anabolen oder ausbalancierten Zustand gibt es eine Menge Stellschrauben, die verändert werden können. In der Kolonkrebsgenese spielen vor allem der IGF-1R und das IGFBP-3 eine bedeutende Rolle und sind auch mit am besten erforscht. Die genaue Bedeutung der anderen Faktoren ist wahrscheinlich ein wichtiger Bestandteil und eine große Anforderung an zukünftige Forschung

7 IGF-Faktoren und physische Aktivität

Eine Vielzahl von Studien hat gezeigt, dass physische Aktivität durchaus einen Einfluss auf die IGF-Faktoren (IGFs, IGFBPs und Proteasen) ausübt. Die verfügbaren Studien liefern jedoch ein uneinheitliches Bild.

7.1 Die Komplexität sich gegenseitig beeinflussender Parameter

Die Funktion und gegenseitige Beeinflussung der Faktoren im IGF-System sind sehr komplex und noch nicht komplett erforscht.

So gibt es in diesem System (Abb. 12) die Faktoren IGF-1 und –2, IGFBP-1-6 und die Acid-labile subunits (ALS), IGFBP-Proteasen, sowie verschiedene Rezeptoren (IGF-Rezeptoren, und möglicherweise IGFBP-Rezeptoren) (47). Die Faktoren IGF-1 und -2 befinden sich zu mehr als 90% in einer Verbindung mit IGFBP-3 und ALS , da sie zu diesem binding Protein eine höhere Affinität haben, als beispielsweise zu dem IGF-1R. Generell haben alle IGFBPs eine gleich hohe oder höhere Affinität zu IGF-1 als letzterer zu seinem Rezeptor (23).

Durch die Aktivität der Proteasen kommt es zu einer Veränderung dieser Verbindung, womit sich natürlich auch die Affinitäten zueinander ändern. Dabei spalten die verschiedenen Proteasen jedoch jeweils nur bestimmte IGFBPS (23). Die durch die Spaltung hervorgerufenen, veränderten Affinitäten führen dazu, dass die IGFs an die Rezeptoren anbinden können bzw. dass die IGFBPs unterschiedliche, IGF-unabhängige Effekte hervorrufen, z.B. die Förderung der Apoptose (23).

Es wird ersichtlich, dass die gegenseitige Beziehung der IGF-Faktoren von vielen Faktoren abhängig ist, was die Erforschung erschwert. Werden von diesen Faktoren nur wenige untersucht, könnte dies die kausalen Erklärungsversuche erschweren. Daher könnte es wichtig sein, in Studien nicht nur einzelne IGF-Parameter, sondern möglichst viele zu untersuchen, um ein umfassendes Bild der Aufgaben und gegenseitiger Beziehungen zu erhalten.

Trainingszustand

Der Trainingszustand scheint ebenfalls eine Rolle bei der Auswirkung physischer Aktivität auf die IGF-Faktoren zu spielen. Sie verändern sich möglicherweise bei Untrainierten in größerem Ausmaß als bei Trainierten. (169). Es ist jedoch unklar, ob die Unterschiede zwischen Ausdauertrainierten und Untrainierten erst bei der Belastung sichtbar werden, oder ob die IGF-Faktoren bei Trainierten generell unterschiedlich sind. So waren in der Studie von Rosendal et al. (169) (s. S. 60) initial keine Unterschiede zwischen Trainierten und Untrainierten in Bezug auf die Serumkonzentrationen von freiem und totalem IGF-1, IGFBP-1, -2, -3 sowie IGFBP-3- Proteasen zu beobachten. Die Reaktion der IGF Variablen unterschied sich jedoch auf Belastung deutlich.

In einem Gruppenvergleich zwischen 50-72 Jahre alten Marathonläufern bzw. physisch ruhigen Probanden wurde kein Unterschied in Bezug auf den Konzentrationsspiegel von freiem und gebundenen IGF-1 und IGF-2, wie auch von IGFBP-3 festgestellt. Jedoch waren die Spiegel von IGFBP-1 und –2 signifikant erhöht (40).

In einer Studie mit langjährig trainierten, jüngeren und älteren Radfahrern (Alter: ca. 25 bzw. 52 Jahre) im Vergleich zu physisch ruhigen (altersangepassten) Personen war die Konzentration des IGF-1 bei jungen Radfahrern versus gleichaltrigen physisch ruhigen Probanden nicht signifikant erhöht, jedoch die Werte für IGFBP-1 und –3. Ältere Radfahrer hatten im Vergleich mit gleichaltrigen physisch ruhigen Probanden signifikant höhere Werte für IGF-1, IGFBP-1 und –3 (115).

Die proapoptotische Funktion von IGFBP-3 wurde in verschiedenen Studien (214, 27, 213) belegt. Erhält sich also bei fortgesetztem Training der hohe IGFBP-3-Spiegel, könnte dies präventiv gegen Kolonkrebs wirksam sein.

Alter

Auch das Alter hat einen Einfluss auf die IG-Faktoren. Eine Reihe von Studien (115, 114, 151, 161) wiesen nach, dass mit fortschreitendem Alter der IGF-1, -2 und IGFBP-3 Spiegel bei physisch ruhigen Personen sinkt. Die Verminderung des IGF-1-Spiegels scheint sich jedoch durch Training aufheben zu lassen. So wiesen bei Manetta et al. (115) 52jährige Radfahrer im Gegensatz zu ca. 25jährigen Radfahrern keine Unterschiede bezüglich des IGF-1-Spiegels auf. Das Trainingspensum der älteren Radfahrer war jedoch mit ca. 12h/w Radfahren sehr hoch und wurde auch schon über ca.11 Jahre lang ausgeführt. Ob ein geringeres Trainingspensum vergleichbare Auswirkungen hat, ist bis dato nicht geklärt.

Unterschiede Blut- und Gewebespiegel

Es könnte ein Unterschied zwischen der Konzentration der IGFBPs, IGFs und Proteasen in der Zirkulation und im jeweiligen Gewebe bestehen. Es ist bekannt, dass bestimmte Zellen autokrine, parakrine oder endokrine Fähigkeiten haben, was die zirkulatorische Konzentration nicht beeinflussen muss. So können IGFBP-3 Proteine durch autokrine oder parakrine Mechanismen im Kolon gebildet werden (22, 27) oder kanzerogene Kolonzellen IGF-1 (183) oder IGF-2 und IGFB-4 (193) ausschütten. IGFBP-1 hingegen ist vornehmlich in Geweben, nicht in der Zirkulation vorzufinden (158).

Unter Berücksichtigung dieser Aspekte ist es schwierig, aus der zirkulatorischen Konzentration der Substanzen allein auf das Verhältnis im Gewebe zu schließen.

IGF und Energiebalance

Nemet et al. (128) haben mit ihrer Studie zum ersten Mal klar bewiesen, dass der Einfluss von physischer Aktivität auf den IGF-1-Spiegel durch Veränderungen in der Nahrungszufuhr moduliert werden kann.

Die Studie wurde mit 22 männlichen, 18-25 jährigen, normalgewichtigen Personen über einen Zeitraum von drei Wochen durchgeführt. Die Autoren gingen davon aus, dass eine (durch Ernährung herbeigeführte) negative Energiebilanz mit einem verringerten IGF-1-Spiegel einhergehen würde, eine positive Energiebilanz jedoch den IGF-1-Spiegel erhöhen würde. Die Personen wurden randomisiert entweder auf physische Aktivität und negativer Energiebalance (UF) oder auf positive Energiebalance (OF) randomisiert. Dabei sollte die UF-Gruppe eine 33%ige energetische Reduktion erfahren, OF eine 15%ige Erhöhung. Das Ernährungsverhalten und der Energieverbrauch wurden vor Beginn der Übungswoche aufgezeichnet bzw. während der Übungswoche täglich festgehalten. Dabei wurde darauf geachtet, eine ausgeglichene Nahrungszusammensetzung zu erreichen. Dies ist von großer Bedeutung, da einzelne Nahrungsbestandteile unterschiedliche Auswirkungen auf den IGF-1-Spiegel haben (86, 80). Die Belastungsfähigkeit wurde durch einen spiroergometrischen, stufenweise ansteigenden Fahrradergometrie gemessen, der energetische Umsatz durch indirekte Kalorimetrie.

Das physische Training wurde an sieben aufeinander folgenden Tagen drei Stunden täglich durchgeführt. Die Probanden begannen mit leichtem aerobem Aufwärmtraining (Stepper, Fahrradergometer etc.) für 20 min. und kurzem Stretching. Danach konnten die Probanden Sportarten wie Spinning, Steppen, Intervalllaufen, Aquafitness etc. durchführen. Ziel war es, eine moderate Sauerstoffmehraufnahme um 20ml/min/kg für 60 min. und 10ml/min/kg für 120min. zu erreichen. Den Rest der Zeit wurden aerobe Übungen mit niedriger Intensität durchgeführt und die Einheit mit leichtem Stretchen abgeschlossen.

In der OF - bzw. UF -Gruppe wurde während dem Training (3 Stunden) 1055 ± 61 kcal. bzw. 1034 ± 77 kcal. und pro 24h 3989 ± 106 kcal bzw. 3797 ± 168 verbraucht. Der Energieverbrauch ist demnach während der Belastungszeit, sowie pro 24h in beiden Gruppen vergleichbar.

Die OF-Gruppe erreichte nahrungsbedingt eine positive Energiebalance von 393± 150kcal/d und die UF eine massiv negative Energiebilanz von -2052±83kcal/d. Die UF-Gruppe verlor durchschnittlich 1.448 ± 246 g Körpergewicht während der Woche, davon 1.260 ± 206 g Körperfett, was also den größten Teil des Gewichtverlusts ausmacht. Die OF-Gruppe nahm 890 ± 270 g zu und verlor im Gegensatz zu der UF-Gruppe mit 271 ± 146 g nicht signifikant viel Körperfett.

Es zeigte sich, wie angenommen, dass der Spiegel von freiem, sowie totalem IGF-1 in der UF-Gruppe sank. Ebenso fand sich eine signifikante Korrelation zwischen dem verringerten Körpergewicht und der prozentualen Veränderung des totalen IGF-1. Parallel zu dem Abfall des IGF-1 erhöhte sich der Spiegel des IGFBP-1, ein Mechanismus, der auch bei Fastenzuständen zu beobachten ist (227, 63, 57). Der IGF-1-Spiegel normalisierte sich 7 Tage nach Beendigung des Trainings wieder. Bezüglich der ebenfalls gemessenen Parameter IGFBP -2, -3, -4 und -6 ergaben sich bei beiden Gruppen keine Veränderungen. Für die OF-Gruppe waren auch keine Veränderungen bezüglich der Parameter totales, freies IGF-1 und IGFBP-1 zu sehen.

Die Studie zeigt also, dass bei physischer Aktivität eine reduzierte Energiezufuhr den Spiegel von freiem und totalem IGF-1 negativ beeinflussen kann. Ist die energetische Zufuhr ausgeglichen, bleibt der IGF-Spiegel stabil. Es wäre möglich, dass sich in der energetisch balancierten Gruppe (OF) die katabolen (physische Aktivität) und die anabolen Effekte (zu sich genommene Nahrung) die Waage gehalten haben.

So zeigt sich auch in einer Studie mit einer Marathonbelastung (95), die ja einen hohen katabolen Effekt hat, trotz frei zugänglicher Nahrung ein Abfall des IGF-1-Spiegel. Dies wurde begleitet von einem 12fach höheren IGFBP-1-Spiegel.

Das gegensätzliche Verhalten der Faktoren IGF-1, IGFBP-1 wurde auch schon bei Studien mit fastenden Menschen und Tieren beobachtet. (227, 63, 57). Fasten reduzierte die Spiegel von freiem und totalem IGF-1, IGFBP-3 und ALS. Dies steht in Einklang mit anderen Studien (227, 63), die ebenfalls bei Fasten deutlich reduzierte IGF-1-Spiegel feststellten. Im Gegensatz zu dem erniedrigten IGF-1-Spiegel erhöhte sich bei Frystyk et al. (57) im Rattenmodell der Spiegel des IGFBP-1 während dem Fasten. Wurden die Ratten wieder gefüttert, normalisierte sich IGFBP-1 innerhalb von drei Stunden, das totale IGF-1, ALS und IGFBP-3 normalisierte sich nach 48h. Das Verhalten des IGF-1- und IGFBP-1-Spiegels während dem Fasten konnte auch in einer Studie bei Menschen nachgewiesen werden. (90). Auch hier waren die Spiegel von freiem IGF-1 und totalem IGF-1 negativ mit dem von IGFBP-1 korreliert. Das Absinken der IGF-Spiegel scheint eine Reaktion auf den steigenden IGFBP-1-Spiegel zu sein, der mit sinkendem Insulin steigt. Katz et al. (90) spekulieren, dass durch den erhöhten IGFBP-1-Spiegel IGF-1 an der Ausübung seiner Insulinähnlichen Wirkung gehindert werden soll.

Kaklamani et al. (86) sowie Holmes et al. (80) untersuchten das Verhältnis des Serumspiegels von IGF-1 und IGFBP 3 zu einzelnen Nahrungsbestandteilen. In beiden Studien ergab sich eine positive Verbindung zwischen totaler Energiezufuhr und dem IGF-1-Spiegel. Dabei sollte jedoch erwähnt werden, dass hier die Art der Nahrung eine große Rolle spielte. So ergab sich beispielsweise bei Kaklamani et al. (86) eine positive Verbindung von IGF-1 mit Fleisch, Fetten und Ölen und eine negative Verbindung mit Kohlenhydraten. Holmes et al. (80) stellten eine positive Verbindung zwischen Proteineinnahme und zirkulierendem IGF-1-Spiegel fest.

Auch wenn die Mechanismen, die diesen Beobachtungen unterliegen nicht geklärt sind, zeigt es doch, dass Nahrung eine, je nach Bestandteilen unterschiedliche Wirkung auf IGF-1 und IGFBP-3 ausüben kann und in Studien genau beachtet werden sollte. Ebenso ist auf die energetische Menge Rücksicht zu nehmen.

7.2 Auswirkung von kurzfristiger Belastung auf IGF-Faktoren

Die Auswirkung kurzfristiger Belastung liefert kein eindeutiges Bild. Auch hier scheint die energetische Komponente eine sehr wichtige Rolle zu spielen.

Schwarz et al. (182) untersuchten bei 10 männlichen Probanden den Einfluss einer 10 min. Belastung mit hoher und niedriger Intensität auf die Blutspiegel von IGF-1, -2, IGFBP-3 und auf die Aktivität der IGFBP-3-Proteolyse. Die Probanden wurden in randomisierter Reihenfolge einer intensiven Belastung (VO2max= 79 ± 5,7%) bzw. einer moderaten Belastung (VO2max= 46 ± 4,9%) über 10min oder keiner Belastung zugewiesen. Dabei ist anzumerken, dass die Belastungen im nüchternen Zustand nach einer Nacht ohne Essensaufnahme durchgeführt wurden.

Der IGF-1-Spiegel stieg bei Belastungsende sowohl durch die niedrige und hohe Intensität an (ca. 8% bzw. 14%) und normalisierte sich nach 10 min. wieder. Das gleich Verhalten konnte für den IGF-2-Spiegel während der intensiven Belastung beobachtet werden. Der IGFBP-3-Spiegel stieg bei beiden Belastungen signifikant an, in der intensiven Belastung schon während der Belastung und fiel innerhalb von 20 min. nach Belastung auf Normalmaß.

Die Erhöhung der IGF-1-, IGF-2-Spiegel könnte durch eine erhöhte IGFBP-3-Proteolyse zustande gekommen sein, die bei der niedrigen Intensität einen steigenden Trend, in der intensiven Belastung mit 44 ± 14% sogar einen signifikanten Anstieg aufwies. Da fast das gesamte IGF-1 und IGF-2 in einer Verbindung mit dem IGFBP-3 und einer Acid-labile subunit (106) steht, könnte durch eine vermehrte Aktivität der IGFBP-3-Proteasen die Verbindung zwischen IGFBP-3, IGF-1 bzw. –2 und der Acid-labile subunit gespalten worden sein. Durch die damit veränderten Affinitäten entstünde ein erhöhtes Angebot an bioverfügbarem, freiem IGF-1 und –2, was durch die Anbindung an vornehmlich den IGF-1 Rezeptor ein anaboles Signal auslösen würde (23). Somit könnte der durch die Belastung ausgelöste katabole Prozess zumindest teilweise kompensiert werden.

Die Tatsache, dass die Probanden in fastendem Zustand getestet wurden und somit keine Energie extern zugeführt wurde, könnte von Bedeutung sein. Diese wird durch die Studie von Dall et al. (34) unterstützt. In dieser Studie wurden bei jeweils 8 Leistungsruderern und –ruderinnen der Einfluss eines Rudertests auf den IGF-1-Spiegel und vor allem auf die Aktivität der IGFBP-3-Proteolyse untersucht.

Die ProbandInnen wurden zuerst einem stufenweisen, submaximalen Rudertest zugeführt und absolvierten nach 10min. Pause einen 6-7 minütigen Maximaltest. Die Störvariable ‚Nahrung’ wurde nicht kontrolliert.

Der IGFBP-1-Spiegel erhöhte sich nach der Belastung, der totale IGF-1- und -2-Spiegel erhöhte sich jedoch nicht. Gemäß dem konträren Verhalten zwischen IGFBP-1 und IGF-1 (227, 63, 57) sank der freie IGF-1-Spiegel nach der Belastung, wie auch der IGF-2-Spiegel. IGFBP-3 und IGDBP-3-Proteolyse veränderten sich nicht. Dall et al. (34) vermuten, dass durch die während und/ oder vor der Studie eingenommene Nahrung eine Veränderung von IGFBP-3, der IGFBP-3–Proteolyse und evtl. anderer Parameter verhindert wurde.

7.3 Auswirkung von langfristiger Belastung auf IGF-Faktoren

7.3.1 Kraftbelastung

Untersuchungen des Verhältnisses von IGF-Faktoren auf Kraftbelastungen sind uneinheitlich. So gibt es Beobachtungen in Studien, die von einer Verringerung (130, 155, 156), über keine Veränderung (207) bis zu einer Erhöhungen von totalem IGF-1-Spiegel (153, 15) variieren.

So wurden in der Studie von Schmitz 2002 (180) bei 54 untrainierten Frauen im Alter von 30-50 Jahren die Auswirkungen eines 39 Wochen dauernden Krafttrainings auf totales und freies IGF-1, IGFBP-1 und IGFBP-3 untersucht. Die Teilnehmerinnen wurden randomisiert entweder einer Trainings- oder Kontrollgruppe zugeordnet.

Es kam bei der Trainingsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 15 Wochen zu einem 21%igen Abfall des totalen IGF-1-Spiegels, was mit einer Reduktion des prozentualen Körperfetts und des totalen Körperfettanteils einherging. In Bezug auf den IGFBP-1- und –3-Spiegel, sowie auf freies IGF-1 kam es zu keiner Änderung. In einem zweiten Trainingsabschnitt erhöhte sich jedoch in der Trainingsgruppe der totale IGF-1-Spiegel auf etwas über den Ausgangswert, blieb aber 15% unter den Werten der Kontrollgruppe.

Diese Veränderung ist überraschend, da die Teilnehmer die Intensität der Übungen individuell erhöht hatten und auch die Übungen zu 83% absolviert wurden. Da andere Parameter wie beispielsweise abgenommene Fettmasse sich zwischen der 15. und 39. Woche nicht veränderten und ein möglicher Faktor, nämlich Wachstumshormon, nicht gemessen wurde, kann man über die Gründe der erhöhten IGF-1-Expression nur spekulieren. So könnten evtl. dominant katabole Umbauprozesse zwischen der 15. und 39. Woche abgeschlossen worden sein, was sich in einem erneuten Anstieg des IGF-1-Spiegels zeigt. Länger durchgeführtes Krafttraining scheint im Gegensatz zu Ausdauerbelastungen den IGFBP-1 oder –3-Spiegel nicht zu senken

Die große Spannweite zwischen den Blutuntersuchungen, sowie die geringe Anzahl der Parameter lassen leider viel Raum für Spekulation, insbesondere für die interessante Veränderung nach der 15. Woche.

7.3.2 Ausdauerbelastung

Auch die Studien über Ausdauerbelastungen zeigen kein einheitliches Bild. Koistinen et al. (95) untersuchten bei 23 Teilnehmern die Wirkung einer Marathonbelastung auf den Serumspiegel von IGF-1 and IGFBP-1 bzw.-3.

Die Messung sofort nach Belastungsende zeigte einen Anstieg des Serumspiegels von IGFBP-1 um ca. das 12fache im Mittel (von 63,7 ± 50,5 auf 736 ± 408 Mikrogramm/l). Wie schon erwähnt, könnte dies dazu dienen, IGF-1 an der Ausübung seiner Insulinähnlichen Wirkung zu hindern. Einen Tag nach der Belastung, sank der IGFBP-1-Spiegel wieder auf Normalmaß. Der IGF-1-, sowie der IGFBP-3-Spiegel waren dagegen nach einem Tag bis zu Beendigung der Messung (nach drei Tagen) niedriger als vor der Belastung.

Wie lange dieser erniedrigte Spiegel anhält, wurde nicht untersucht. Ebenso fehlen Angaben über die Konzentration von freiem IGF, weiterer IGFBPs und der Aktivität der IGFBP-Proteasen.

Rosendal et al. (169) untersuchten bei 7 untrainierten und 12 sehr gut trainierten Männern die Einflüsse von intensivem Training auf die Konzentration von IGF-1 und –2 sowie IGFBP-1-4. Die Behandlung bestand aus 11 Wochen intensivem Training mit 2-4 Trainingseinheiten pro Tag. Da die Studie mit Probanden der Königlich Dänischen Leibgarde durchgeführt wurde, bestand das Training aus „closed order drill“, Marschieren (7h/w), Konditionstraining (4h/w), militärspezifischem Training (9h/w) und Kampftraining. Eine Aufstellung des energetischen Bedarfs ist nicht angegeben.

In den ersten 4 Wochen sank im Gegensatz zu dem IGF-2-Spiegel das freie und totale IGF-1 sowohl in der untrainierten Gruppe (UG) als auch in der trainierten Gruppe (TG) signifikant ab, was sich nur für die UG bis zur 11. Woche fortsetzte. Die Werte der TG stiegen hingegen wieder auf Normalmaß. Die Konzentration von IGFBP-3 veränderte sich in der TG nicht, ebenso wenig die Konzentration der IGFBP-3-Proteasen. In der UG sank der Spiegel des IGFBP-3 bis zur Woche 4 leicht, was vielleicht mit der erhöhten Spiegel der IGFBP-3-Proteasen zu erklären ist, und hatte sich bis Woche 11 wieder erholt. Auch hier sank der Spiegel der Proteasen wieder, blieb jedoch über dem Ausgangswert.

Die physischen Anforderungen dieses Trainingsprogramms waren für die UG deutlich größer als für die TG. Es ist anzunehmen, dass vor allem in der UG ein kataboler Prozess in verschiedenen Geweben, wie z.B. der Muskulatur stattfand. Dies versucht der Körper wieder zu kompensieren. Es ist weiterhin bekannt, dass IGF-1 anabol wirkt (47, 106) und IGFBP-3 diese Wirkung (durch eine Verhinderung der Herunterregulation des IGF-1-Rezeptors (30)), verstärken kann. IGF-1, sowie IGFBP-3 könnten vermehrt in den extravasalen Raum diffundiert sein, und hier anabol wirken. Es wäre möglich, dass die hochtrainierte Gruppe einen weniger ausgeprägten katabolen Prozess hatte (bis Woche 4) und bis Woche 11 der anabole Prozess wieder überwog, was die verminderte Aktivität der Proteasen, der Normalisierung der IGF-Werte zum Teil bewirkt haben könnte.

Andererseits hat es sich gezeigt, dass Gewebekatabolismus und erhöhte Konzentrationen von IGFBP-1 und –2 eng korrelieren, was wiederum eine geringe Serumkonzentration von freiem IGF-1 bewirkt (58). Ein ähnliches Verhalten dieser Parameter wird auch bei Fastenzuständen berichtet (57, 227, 63). Die zirkulierende Konzentration war bei Rosendal et al. (169) in beiden Gruppen erhöht, signifikant jedoch nur in der UG.

Koziris et al. (97) untersuchte bei 19 männlichen (Gruppe 1M: 14 Männer, Gruppe 2M 5 Männer) und 9 weiblichen Wettkampfschwimmerinnen (Gruppe 2F) die Wirkung des Trainings auf die Konzentration von IGF-1 und IGFBP-3. Das Training bestand aus 4 Monaten kontinuierlich steigendem Trainingsumfang (km/w für 1M: 5,5-10,3; für 2F und 2M: 4,5-6,8), einer einmonatigen gleich bleibenden (2M/2F: 6,9km/w) bzw. reduzierten (1M: 8,4km/w) Trainingsbelastung und einer einmonatigen reduzierten Trainingsbelastung (1M: 5 km/w, 2M/2F: 3,4 km/w).

In allen Gruppen fand bis zum 4 Monat eine Erhöhung des totalen IGF-1-Spiegels statt, die für 1M und 2F signifikant waren (76% bzw. 68%). Jedoch verhielt sich der Verlauf bei den Frauen im Verhältnis zu dem der Männer unterschiedlich. Der Wert sank zuerst bis Monat 2 und erhöhte sich danach massiv. Alle Gruppen blieben bis Beendigung der Studie trotz erniedrigter Trainingsbelastung nach dem 5. Monat auf einem hohen Level. Freies IGF-1 erhöhte sich bei 1M ebenfalls signifikant bis zu Monat 5, wo es nach Beendigung der Wettkampfzeit innerhalb von 7 Tagen auf das Ausgangsniveau sank. Für Team 2M und 2F erhöhte sich der Wert ebenfalls signifikant, fiel jedoch nach Reduzierung des Trainings nicht, sondern erhöhte sich weiter. Da die IGFBP-Proteasen nicht gemessen wurde, kann nicht gesagt werden, ob der Anstieg des freien IGFs aus einer erhöhten Spaltung der ternären und/ oder binären Komplexe herrührt.

Eine mögliche Erklärung für das unterschiedliche Verhalten des freien IGF-1-Spiegels während der Studie zwischen 1M und 2M/2F könnte durch eine geringere katabole Belastung der Gruppe 1M entstanden sein. Aufgrund der erhöhten Trainingsleistung von 1M wäre es denkbar, dass diese einen höheren Leistungsstand hatten. Der katabole Prozess war bei der Gruppe 1M möglicherweise geringer und musste somit nicht durch ein erhöhtes freies, also anabol wirkendes IGF-1 kompensiert werden. Dies ist jedoch sehr spekulativ. In einer weiteren Studie wäre es gut, die individuelle Leistungskapazität und die energetische Balance als Parameter mit zu erheben, sowie eine größere Anzahl der IGF Variablen zu untersuchen.

Zusammenfassend ist zu sagen, dass sich die Konzentration von IGF-1 durch physische Aktivität ändern kann, sowohl durch Ausdauer- wie auch Krafttraining. Es ist aufgrund der vielen unkontrollierten Variabeln wie Alter, Trainingszustand, energetische Balance und die unterschiedliche Anzahl und Erhebung der gemessenen Parametern oft sehr schwer, einen kausalen Zusammenhang zu belegen. Der IGF-1 Spiegel pendelt sich je nach Höhe der Belastung und verfügbarer Energie innerhalb einiger Tage (bei einer Marathonbelastung mehr als drei Tage (95)) wieder auf das Ausgangsniveau ein.

So konnte auch in einer Vergleichsstudie zwischen langjährig - hoch Ausdauer-trainierten Radfahrern und physisch ruhigen Personen im Alter von 25 Jahren kein Unterschied bezüglich des IGF-1-Spiegel festgestellt werden. Jedoch wurde ein signifikant höherer IGFBP-3-Spiegel beobachtet. Die proapoptotische Wirkung dieses binding Proteins wiederum wurde in verschiedenen Studien nachgewiesen. (214, 27, 213).

Da dieser Wert bei hoch Ausdauer-trainierten älteren (ca. 52 Jahre) Radfahrern im Vergleich zu einer gleich alten Gruppe physisch inaktiver Personen ebenfalls signifikant erhöht war, wäre es möglich, dass die Radfahrer bezüglich dieses Parameters einen höheren Schutz vor Kolonkrebs haben. Ein entscheidender Faktor ist sicherlich die Art und Menge der zugeführten Energie. Ob physische Aktivität neben dem Effekt auf die energetische Balance auch Wirkungen entfalten kann, die der Prävention von Kolonkrebs auf anderem Wege dient, muss noch erforscht werden. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die eine erhöhte IGFBP-3-Konzentration bewirken und ob dies auch durch veränderte Nahrungszufuhr zu erreichen ist, wäre hinsichtlich einer Kolonkrebsprävention sicherlich interessant.

8 Kolonkrebs – ein komplexes, beeinflussbares Geschehen

Die Entstehung von Kolonkrebs ist ein komplexes und multifaktorielles Geschehen. Bemerkenswert ist die unterschiedliche Inzidenz, sowohl im Ländervergleich als auch im Vergleich von physisch aktiven und inaktiven Personen.

Das Erkrankungsrisiko im Ländervergleich schwankt global gesehen mit 15 - 25fach unterschiedlich hohen Raten sehr stark. So wurden in den „entwickelten“, westlichen Ländern, vor allem Nordamerika, Australien und in geringerem Maße Nord- und Westeuropa die höchsten Krebsraten beobachtet, in Asien oder Ländern südlich der Sahara sehr geringe (19).

Physische Aktivität selber hat sich in epidemiologischen Untersuchungen (70, 62, 121) beständig negativ korrelierend mit der Inzidenz kolorektaler Neoplasmen gezeigt. So konnte eine Reduzierung von 40-50% bei den aktivsten Personen im Gegensatz zu den am wenigsten aktiven Personen beobachtet werden (70). Der schützende Effekt ist geschlechtsunabhängig und scheint zum einen unabhängig von anderen Faktoren zu sein, zum anderen aber auch in einem engen Verhältnis mit diesen zu stehen. So wurde ein hoher BMI mit einem erhöhten Kolonkrebsrisiko bei physisch ruhigen Männern, jedoch nicht bei physisch aktiven Männern beobachtet (70).

Die genauen Mechanismen, wie physische Aktivität ihre Wirkung entfaltet, sind jedoch noch nicht geklärt. Man vermutet (154), dass physische Aktivität eine verkürzte gastrointestinale Transitzeit, eine erhöhte Immunfunktion, Veränderungen der Cholesterinkonzentration und der Gallensäurekonzentration bewirkt und somit präventiv gegen Kolonkrebs wirken kann. Weitere und in dieser Arbeit behandelte Faktoren sind die Auswirkungen von Leptin, von den Insulin-like Growth Factors (IGF) und den Prostaglandinen auf Kolonkrebs und der Einfluss physischer Aktivität auf diese drei Faktoren.

8.1 Prostaglandin

Prostaglandine, vor allem PGE2 üben nachweislich eine proonkogene Wirkung auf das Kolongewebe aus. Jedoch sind mögliche präventive Mechanismen, wie körperliche Aktivität auf die Prostaglandinkonzentrationen im Kolon wirken könnte, in sehr geringem Ausmaß untersucht worden.

Physische Aktivität induziert, wie die Studien von Langberg et al. (99) sowie Karamouzis et al. (87) demonstrieren, die Bildung von COX-2, durch die wiederum PGE2 produziert wird. Dies hat eine wichtige physiologische Aufgabe, nämlich Vasodilatation und damit verbesserte Durchblutungsbedingungen in der beanspruchten Struktur herbeizuführen. Die PGE2-Konzentration korreliert dabei stark mit der vorherrschenden Belastung und fällt bei Belastungsabbruch innerhalb von 60min. wieder auf das Ausgangsniveau zurück. Ein Kolonkrebs-reduzierender Effekt ist durch diesen Mechanismus unwahrscheinlich.

Physische Aktivität könnte durch seine energieverbrauchende Wirkung eine mögliche präventive Wirkung entfalten. Wie die Studien von Fain et al. (51, 52) demonstrierten, produzieren Fettzellen PGE2 und COX-2, sowie Leptin. Die Produktion von Leptin wird dabei durch vorhandene Arachidonsäure bzw. PGE2 verstärkt. Insofern könnte durch ein physisches Training mit vornehmlich aerober Energiebereitstellung und genügendem Energieverbrauch die Fettzellengröße gesenkt werden, was sich wiederum in verminderter PGE2-, COX-2-, sowie Leptinproduktion niederschlagen könnte. Dies könnte präventive Wirkung bezüglich Kolonkrebs haben.

8.2 IGF-Faktoren

Die verschiedenen IGF-Faktoren üben Kolonkrebs-fördernde und/ oder Kolonkrebs-hemmende Wirkung aus. Der Effekt physischer Aktivität auf die IGF-Faktoren wurde in sehr vielen Studien untersucht, die jedoch unterschiedliche Ergebnisse präsentieren. Da die IGF-Faktoren, auch in ihrer gegenseitigen Beeinflussung, ein sehr komplexes System bilden, und die Studien oftmals mögliche Störvariablen nicht kontrolliert, bzw. mögliche wichtige Faktoren des IGF-Systems nicht in die Messung mit aufgenommen haben, besteht auch hier noch Forschungsbedarf.

Physische Aktivität scheint jedoch bei Ausdauertrainierten eine Erhöhung der IGFBP-3-Konzentration im Blut zu bewirken, was IGF-abhängige bzw. IGF-unabhängige, vor Kolonkrebs schützende Wirkung entfalten könnte.

8.3 Leptin

Leptin ist ein potentes Mitogen und wirkt antiapoptotisch. Diese antiapoptotische Wirkung entfaltet es durch die Blockierung der apoptotischen Wirkung von NaB. NaB entsteht durch die Fermentierung von Nahrungsfasern, was die Bedeutung einer gesunden Nahrung unterstreicht. Die vorliegenden Studien zeigen, dass physische Aktivität einen senkenden Effekt auf die Leptinkonzentration haben kann. Dies kommt vermutlich durch die energieverbrauchende Wirkung zustande. So gibt es zwischen der Größe der Fettzelle und der Ausschüttung von Leptin eine positive Korrelation, d.h. je größer die Fettzellen, desto höher die Leptinsekretion (51). Dabei kann womöglich die relative Leptinkonzentration pro kg Körperfett nicht gesenkt werden, jedoch durch eine verminderte Menge des Fettgewebes die absolute Leptinkonzentration im Körper (103). So postuliert auch Havel, P. J. (74), dass die hauptsächliche biologische Rolle des Leptins die Adaptation an Zustände reduzierter energetischer Verfügbarkeit zu sein scheint.

8.4 zukünftige Aufgaben

Physische Aktivität hat sich in epidemiologischen Untersuchungen (70, 62, 121) mit der Inzidenz kolorektaler Neoplasmen beständig negativ korreliert gezeigt. Es bestehen jedoch noch viele offene Fragen hinsichtlich der Wirkmechanismen. Andererseits geben die epidemiologischen Daten eindeutig Anlass, um physische Aktivität als präventive Maßnahme für Kolonkrebs zu empfehlen.

Ein genaueres Verständnis ist dagegen unumgänglich, um besser festzulegen, welche Art physischer Aktivität in Bezug auf die Kolonkrebsprävention optimal ist, und wie die Parameter (Trainingshäufigkeit, -dauer, -intensität) zu wählen sind.

Ebenso können auf Grundlage eines genaueren Verständnisses interagierende Faktoren (z.B. Ernährung) besser mit der physischen Aktivität abgestimmt werden. Es hat sich in vielen Studien gezeigt, dass der Faktor Nahrung, sowohl hinsichtlich der konsumierten Menge als auch in Bezug auf die Nahrungsbestandteile eine große Auswirkung auf die Kolonkrebsgenese, und auch auf den Effekt physischer Aktivität hat. So ist es im Falle einer gewünschten Leptinsenkenden Wirkung durch Sport möglicherweise sinnvoll, nicht unmittelbar vor der Belastung Kohlehydrate zu sich zu nehmen und die Belastungsintensität in einem aeroben Bereich zu belassen. Ebenso wichtig scheint es zu sein, die verbrauchte Energie zumindest nicht über-auszugleichen.

Man könnte also auf der Grundlage eines besseren Verständnisses der Mechanismen, die physische Aktivität auf die Kolonkarzinomentstehung hat, indivuelle Trainingspläne erstellen und mit interagierenden Parametern wie z.B. Ernährung optimal abstimmen und so zum einen die präventive Wirkung maximieren und den Heilungsprozess beschleunigen oder verbessern, die Lebensqualität erhöhen und zum anderen volkswirtschaftlich gesehen durch geringere Kosten deutliche Einsparungen erzielen.

9 Abkürzungsverzeichnis

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^[1] Ein möglicher Mechanismus, der hinter der Einnahme faserreicher Kost steht, ist in 2.3.2.2 „Antiapoptotische Wirkung“ erläutert.

^[2] sogenannte COX-Hemmer, s. 4.3 „Die Wirkung von COX und Prostaglandinen auf Kolonkrebs „

^[3] Kinasen sind Enzyme, die ein Phosphat auf Substrate übertragen (nach 166)

^[4] Die Proteine des IRS übertragen zum einen im Zytoplasma Signale, zum anderen sind sie auch im Zellkern zu finden, wo sie über Aktivierung von anderen Faktoren auf die Zell- und Körpergröße einwirken können (209).

^[5] NF-kB, das normal als nicht aktiver Komplex im Zytoplasma ist, wird durch verschiedene Signale in den Nukleus transportiert, wo es die sequenzspezifische Gentranskription der DNA verstärkt (181).

^[6] Phosphorylierung ist die Veresterung organischer Verbindungen mit Phosphorsäure. Dadurch werden viele Metaboliten (durch Katalysation von Kinasen) aktiviert (152).

^[7] Thymidin ist ein von Thymin abgeleitetes Nukleosid, was auf eine vermehrte Transkriptionsrate von DNA und RNA schließen lässt (152).

^[8] Während der Apoptose wird die DNA durch Endonukleasen fragmentiert und es entstehen Bruchstücke, die ein „Leitermuster“ (= laddering) aufweisen.

^[9] zelluläre Onkogene: Geschwulsterzeugende Gene. Sie sind im Genom normaler Zellen integriert und an normalen Wachstums- und Differenzierungsprozessen beteiligt. Die Mutation wird als Mechanismus der Transformation normaler Zellen in Tumorzellen diskutiert (259).

^[10] „Ras-Proteine (GTP-bindendende) Proteine. Sie wirken als zentrale molekulare Schalter bei Signaltransduktionsvorgängen in der Kontrolle von Entwicklungsprozessen, Proliferation und zellulärer Transformation (82).

^[11] Das Raf-Protein (eine Proteinkinase) wird von Ras aktiviert und überträgt ein Signal in Form einer Phosphatgruppe auf ein anderes Protein (14).

^[12] Die Proteine des IRS übertragen zum einen im Zytoplasma Signale, zum anderen sind sie auch im Zellkern zu finden, wo sie über Aktivierung von anderen Faktoren auf die Zell- und Körpergröße einwirken können (209)

^[13] Translation: Übersetzung der genetischen Information einer Messenger RNA (mRNA) in eine Polypeptidkette (152)

^[14] p53 ist ein Gen, dessen Produkt bei DNA-Schädigung zum Anhalten des Zellzyklus in der G1 Phase bzw. zur Apoptose führt (152)

^[15] Promoter ist eine Bezeichnung für eine DNA-Sequenz, die als Erkennungs- bzw. Bindungsregion für die RNA-Polymerase dient (152).

^[16] Endozytose: die Aufnahme von Partikeln in die Zelle (nach 152).

^[17] Transkription ist die Übertragung der in der DNA gespeicherten Information in RNA, die von RNA Polymerasen katalysiert wird (152)