Behandlung des steroidresistenten nephrotischen Syndroms bei Minimal-Change-Glomerulonephritis (MCGN) oder fokal sklerosierender Glomerulonephritis (FSGN) mit Cyclosporin-A-Mikroemulsion oder Tacrolimus

Inhalt

1. Einleitung

2. Material und Methoden 11 2.1. Allgemeines
2.2. Minimal-Change Glomerulonephritis (MCGN)
2.2.1. Gruppe A: Cyclosporin A
2.2.2. Gruppe B: Tacrolimus
2.3. Fokal segmental sklerosierende Glomerulonephritis (FSGN)
2.3.1. Gruppe A: Angiotensinrezeptorantagonist
2.3.2. Gruppe B: Tacrolimus

3. Ergebnisse
3.1. Mitwirkende Kliniken
3.2. Patientengut, Alters- und Geschlechtsverteilung
3.3. Patientenverteilung in Studienprotokoll
3.4. Wesentliche Untersuchungsbefunde der Patienten zu Studienbeginn
3.4.1. Klinische und biochemische Charakteristika, Vorbehandlung
3.4.2. Histopathologische Analyse
3.5. Ergebnisse unter 1-jähriger Behandlung mit Tacrolimus/ einem Angiotensinrezeptorantagonisten
3.6. Begleitmedikation
3.7. Langzeitergebnisse der Gruppe MCGN B (Tacrolimus) 2 und 4 Jahre nach Studienende

4. Diskussion

5. Zusammenfassung

6. Literaturverzeichnis

Anhang

1. Einleitung

Das nephrotische Syndrom ist ein Sammelbegriff für mehrere Symptome, die bei verschiedenen Erkrankungen der Glomeruli auftreten. Kennzeichnend sind eine große Proteinurie (>3,5 g/d), eine daraus resultierende Hypo- und Dysproteinämie mit Abnahme des Plasmaalbumins, eine Hyperlipidämie und ausgeprägte Ödeme (4, 7, 23).

Die weitaus häufigste Ursache des nephrotischen Syndroms ist eine primäre, das heißt idiopathische Glomerulonephritis. Diese wird überwiegend immunologisch vermittelt und befällt beide Nieren. Bei etwa 20 % der Fälle liegt ein sekundäres nephrotisches Syndrom vor. Hier sind die Grundkrankheit und/ oder das auslösende Agens bekannt (10).

Die Klassifikation der primären Glomerulonephritisformen erfolgt anhand eines feingeweblichen Befundes (35). Differenzierungsmerkmale sind u.a. ein diffuser Befall aller oder fokaler Befall einzelner Glomeruli, des weiteren ein segmentaler oder globaler Befall eines einzelnen Glomerulums. Folgende Formen werden unterschieden:

a) mesangioproliferative Glomerulonephritis mit glomerulären IgA-Ablagerungen

(IgA-Nephropathie) oder ohne

b) minimal-change- Glomerulonephritis (MCGN)

c) fokal-segmental sklerosierende Glomerulonephritis (FSGN)

d) membranöse Glomerulonephritis

e) membranoproliferative (mesangiokapilläre) Glomerulonephritis-Typ I, -Typ II,

-TypIII

f) Antibasalmembran-Antikörper Glomerulonephritis ohne Lungenbeteiligung

g) immunhistologisch negative, ANCA-positive Glomerulonephritis

Ursachen für eine sekundäre Glomerulonephritis oder glomeruläre Schädigung sind eine diabetische Nephropathie, eine Systemerkrankung wie ein systemischer Lupus erythemathodes oder andere Kollagenosen, maligne Tumoren (Lymphome, multiples Myelom, Karzinome), Infektionen (nach Streptokokkeninfektionen, bei HIV, HBV, HCV), Medikamente wie Penicillamin, eine Amyloidose oder eine kongenitale Erkrankung im Rahmen von Morbus Alport.

Gemeinsam ist allen Formen die erhöhte Permeabilität der glomerulären Kapillarwand für Plasmaproteine mit konsekutiver Proteinurie. Die verschiedenen Mechanismen, die für die Dyslipoproteinämie in Form einer Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, erhöhtem LDL, erniedrigtem HDL und erhöhtem Lipoprotein a verantwortlich sind, konnten bisher nicht vollständig erforscht werden. Der herabgesetzte onkotische Plasmadruck stimuliert, so wird vermutet, die hepatische Synthese von Cholesterin und Apolipoprotein-B-haltigen Lipoproteinen (28, 30).

Die Krankheitsbilder der MCGN und FSGN werden im Folgenden ausführlicher beschrieben.

MCGN:

Die MCGN ist im Erwachsenenalter mit 15 bis 25 % ein häufiger Grund für ein nephrotisches Syndrom, bei Kindern und Jugendlichen sogar die Hauptursache (23). Es handelt sich um eine meist idiopathische Erkrankung der Glomeruli, die lichtmikroskopisch als unauffällig imponieren (7, 23) (Abb. 1), aber bei einer Immunfluoreszenzuntersuchung mesangiale Ablagerungen von u.a. IgM und C3-Komplement nachweisbar sind (2) (Abb.2). Elektronenmikroskopisch verschmelzen die Podozyten miteinander (10, 15, 29) (Abb. 3), was zu einem Verlust der negativen Ladung der Basalmembran führt. Hierdurch sind wiederum niedermolekulare Proteine wie Albumin in der Lage, die Basalmembran zu durchdringen (28). Die tubuläre Rückresorptionskapazität wird überbelastet. Es resultiert eine selektive Proteinurie.

Die Hauptsymptome der MCGN sind das akut einsetzende nephrotische Syndrom stets ohne eine begleitende Niereninsuffizienz mit einer selektiven Proteinurie von bis zu 20 g/d bei schweren Verläufen (10). Bei einem Drittel der Erwachsenen kommt noch eine Hypertonie hinzu. Typische Befunde im Urin sind die selektive Proteinurie, zahlreiche hyaline und granulierte Zylinder, selten Erythrozyten und nie Leukozyten. Zur Bestätigung der Verdachtsdiagnose ist immer eine Nierenbiopsie erforderlich (7).

Abbildung 1: MCGN (HE-Färbung)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 2: MCGN (Immunfloureszenz)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 3: MCGN (Elektronenmikroskop)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

FSGN:

Bei 10 bis 20 % aller Patienten mit nephrotischem Syndrom liegt ursächlich eine FSGN vor (23, 41). Typisch bei dieser Erkrankung sind die schon im Lichtmikroskop erkennbare Hyalinisierung und Sklerosierung der betroffenen Glomeruli (7, 10) (Abb.4). In ihrer Zahl und Bedeutung steigend ist die sekundäre FSGN verursacht durch HIV-Infektionen, Heroinabusus, eine abgeheilte rapid-progressive Glomerulonephritis mit fokalen Läsionen, eine ausgeprägte Adipositas und die Endstadien chronischer Nephropathien (23). Die Ursache der FSGN ist bisher weitgehend ungeklärt (5, 23). Diskutiert wird ein extrarenaler Faktor in Form eines zirkulierenden 50 000 D schweren Faktors, der eine Steigerung der glomerulären Permeabilität verursacht und eine segmentale Vernarbung hervorruft (28).

Die Symptome der FSGN ähneln denen der MCGN, jedoch kommt hier eine Hämaturie und Hypertonie häufiger vor, der Urinbefund wird bestimmt durch eine unselektive Proteinurie und Mikrohämaturie mit Akanthozyten >5%. Feingeweblich erkennbar sind außer der segmentalen Sklerose immunfluoreszenzoptisch diffuse Ablagerungen von IgG, IgM und auch C3-Komplement (10, 23) (Abb. 5). Analog zu der MCGN findet sich elektronenmikroskopisch ein diffuser Verlust der Podozyten (Abb.6) (15).

Der Langzeitverlauf der FSGN ist im Gegensatz zu dem der MCGN ungünstig (29). Bei fast allen Patienten endet die Erkrankung in einer terminalen Niereninsuffizienz innerhalb von sechs Jahren (4, 6). Ein großes Problem ist auch die nach Nierentransplantation mit 30-50% häufige Rekurrenz der Erkrankung und die daraus resultierende schlechte Langzeitprognose des Transplantats (10).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 4: FSGN (PAS-Färbung)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Therapiekonzept:

Die Behandlung beider Erkrankungen weist eine Reihe von Parallelen auf, sie besteht zunächst in einer symptomatischen Therapie des nephrotischen Syndroms mit dem Ziel der Reduktion der Proteinurie, der Behandlung des arteriellen Hypertonus, der Verbesserung der Diurese und der Lipidsenkung. Zur speziellen Therapie gehören im Wesentlichen Steroide (1, 2, 5, 7, 10, 13, 14, 36, 41) und das Immunsuppressivum Cyclosporin A (6, 20, 29, 34, 36).

Das aktuelle therapeutische Vorgehen wird zu Beginn des Kapitels „Diskussion“ ausführlicher beschrieben. Immer häufiger zeigen beide Erkrankungen allerdings eine Therapieresistenz für Glukokortikosteroide und auch ein Nichtansprechen auf Cyclosporin A. Hieraus ergibt sich für eine Reihe von Patienten eine problematische Situation in der Behandlung ihrer Grunderkrankung, wenn nämlich die üblicherweise eingesetzten Medikamente nicht mehr wirken. Ein möglicher Ausweg ist Tacrolimus, ein Immunsuppressivum, das bei der Transplantation solider Organe eingesetzt wird (31, 36, 37). Bei Einzelfallbeobachtungen und ersten klinischen Studien zeigten sich Hinweise auf ein Ansprechen der steroidresistenten Glomerulonephritis auf Tacrolimus (18, 19, 21, 26, 31, 32, 37, 40). Seine immunsuppressive Wirkung ist etwa 100-mal höher als die von Cyclosporin A (8).

Bei dem Immunsuppressivum Cyclosporin A (Sandimmun optoral®) handelt es sich um ein zyklisches Polypeptid, das von dem Pilz Tolypocladium inflatum gams produziert wird und äußerst wichtig in der Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen ist (3). Es zeigt im Gegensatz zu Kortikoiden und zytotoxischen Substanzen eine selektive immunsuppressive Wirkung mit allerdings geringer therapeutischer Breite, weshalb eine regelmäßige Spiegelbestimmung im Vollblut mit genauer Dosisanpassung obligat ist. Die Wirkung dieses Medikamentes erfolgt über die Hemmung der Produktion und Sezernierung von Interleukin-2 aus T-Helfer-Zellen (31), einem Kommunikationsprotein zur Immunregulation. Daraus resultiert eine Unterdrückung der T-Lymphozyten-Aktivierung und dadurch die Hemmung der zellulären Immunantwort. Detailliert wirkt Cyclosporin A über eine Bindung an Immunophilin und als Komplex wiederum an Calcineurin (4, 9). Daraus resultiert die Blockade der über mehrere Zwischenschritte verlaufenden Calcium-abhängigen intrazellulären Signalübertragung zum Nucleus (18). Jedoch hat das Medikament auch zahlreiche Nebenwirkungen, u.a. wirkt es nephrotoxisch, neurotoxisch, hepatotoxisch und kann auch einen Blutdruckanstieg bis zu einer manifesten Hypertonie bedingen. Darüber hinaus wurden Gingivahyperplasien, Hirsutismus, Haarausfall, Hyperkaliämien, eine erhöhte Infektanfälligkeit und auch eine erhöhte Neigung für Malignome beschrieben (29). Außerdem muss die Interaktion mit zahlreichen anderen Medikamenten bei der Gabe und Dosierung beachtet werden. Die Indikation für eine Cyclosporin-A-Gabe ist neben dem steroidabhängigen und steroidresistenten nephrotischen Syndrom die Organtransplantaion, die Knochenmarkstransplantation und die Graft-versus-Host-Krankheit, aber auch die schwere endogene Uveitis, die schwere therapieresistente Psoriasis und die schwere therapieresistente atopische Dermatitis.

Das Immunsuppressivum Tacrolimus (FK 506, Prograf®) ist ein aus Streptomyces tsukubaensis isoliertes Makrolid, dessen Wirkmechanismus ähnlich dem vom Cyclosporin A ist (32). Es hemmt die IL-2-Produktion und –Sezernierung (31) über die Bindung an das FK-bindende Protein und als Komplex genau wie Cyclosporin A über die Bindung an Calcineurin. Seine immunsuppressive Wirkung ist jedoch deutlich stärker als die von Cyclosporin A (32). Tacrolimus verfügt aber ebenfalls über eine stark variable Pharmakokinetik und zahlreiche komplexe Arzneimittelinteraktionen über das Cytochrom P450 wie auch das Medikament Cyclosporin A. Die unerwünschten Arzneimittelinteraktionen ähneln denen von Cyclosporin A, ein wichtiger Unterschied ist aber die gegenüber Cyclosporin A häufiger vorkommende Diabetogenität (29). Beide Medikamente sollten nicht miteinander kombiniert werden.

Die Indikationen für Tacrolimus sind streng determiniert. Es ist lediglich zugelassen für die Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach Nieren- und Lebertransplantation und die steroidresistente Transplantatabstoßung unter Cyclosporin A bzw. eine Umstellung wegen Cyclosporinunverträglichkeit (29). Ein Einsatz bei steroidresistenter Glomerulonephritis fand bisher nur in wenigen klinischen Studien statt (18, 21, 26, 31, 32, 37, 40). Eine amtliche Zulassung bei dieser Indikation liegt noch nicht vor. In der hier dargestellten Studie soll auf der Basis einzelner bisher vorliegender Literaturdaten der Effekt von Tacrolimus bei MCGN und FSGN weiter überprüft und mit dem von Cyclosporin A verglichen werden. Es handelt sich dabei um eine randomisierte klinische Multicenter-Studie an insgesamt 10 Patienten mit MCGN oder FSGN. Die Studienleitung lag bei Herrn Prof. Dr. B. Krämer, Nephrologische Abteilung der II. Medizinischen Klinik der Universitätsklinik Regensburg.

2. Material und Methoden

2.1. Allgemeines

Einschlusskriterien waren ein Nephrotisches Syndrom (Proteinurie > 3,5 g/24h bei dreimaliger konsekutiver Messung) auf dem Boden einer primären Glomerulonephritis mit einem Serumkreatininwert von < 2 mg/dl beim erwachsenen Patienten.

Zu den Ausschlusskriterien zählten eine sekundäre Glomerulonephritis z.B. im Rahmen maligner Erkrankungen oder Systemerkrankungen, ein erhöhtes Risiko der durchzuführenden immunsuppressiven Therapie bei z.B. chronischen, nicht beherrschbaren Infektionen oder einer vorbestehenden Knochenmarksschädigung, potentiell lebensbedrohliche Begleiterkrankungen und Non-Compliance.

Folgende Studienabbruchkriterien wurden festgelegt:

a) der Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 100%, wobei eine Nierenbiopsie zur Klärung der Frage, ob es sich um einen Tacrolimus- oder Cyclosporin A-Schadens handelt, wünschenswert ist.
b) ein schwerstes, symptomatisches nephrotisches Syndrom ohne Ansprechen nach sechsmonatiger Therapie nach Randomisierung als Studienabbruchkriterium, wobei die weitere Therapie nach Studienabbruch freigestellt war, die Patienten aber weiterhin im Rahmen der Studie verfolgt wurden.
c) nicht tolerable Nebenwirkungen der Therapie, wie z.B. schwere Neurotoxizität, schwere Infektionen oder eine diabetische Entgleisung.

2.2. Minimal-Change-Glomerulonephritis (MCGN-Gruppe)

In der MCGN-Gruppe erfolgte zunächst ein Therapieversuch mit Prednisolon (Decortin H®) in der Dosierung von 1 mg/kg KG/d für 6 Wochen bzw. bis einschließlich 14 Tage nach Ansprechen der Therapie (24 h Proteinurie < 1 g). Danach wurde die Kortikosteroiddosis stufenweise reduziert (wöchentliche Reduktion zunächst um 15 mg bis auf 20 mg/d, dann weitere wöchentliche Reduktion um jeweils 5 mg). Bei einem Rezidiv (Proteinuire > 3,5 g/24 h bei dreimaliger konsekutiver Messung) innerhalb von zwölf Monaten oder Steroidabhängigkeit wurde diese Therapie in gleicher Weise wiederholt. Wenn diese Behandlung keine Rezidivfreiheit zur Folge hatte, wurde eine Re-Biopsie mit mindestens acht zu beurteilenden Glomeruli und einer Beurteilung durch einen erfahrenen Nephropathologen, im Zweifelsfalle in Rücksprache mit den Referenzpathologen Prof. Dr. Helmchen, Hamburg oder Prof. Dr. Gröne, Göttingen durchgeführt. Falls es auf diese Therapie zu keinem Ansprechen innerhalb von sechs Wochen (Steroidresistenz) oder zu einem wiederholten Rezidiv innerhalb von einem Jahr kam, erfolgte eine Randomisierung in zwei Gruppen. Bei Steroidresistenz der initialen Steroidtherapie erfolgte keine Wiederholung der Therapie mit Prednisolon, sondern eine Weiterbehandlung mit Cyclosporin A oder Tacrolimus. Die Gruppenzuteilung erfolgte randomisiert und blind mittels verschlossener, nummerierter Umschläge, welche die jeweils anzuwendende Therapie enthielten. Die Randomisierung erfolgte durch die Universitätsklinik Tübingen.

Kontrolluntersuchungen der Patienten sollten nach Möglichkeit alle acht Wochen durchgeführt werden. Dabei wurden bestimmt: Blutdruck, Vollblutspiegel von Cyclosporin A oder Tacrolimus, die Proteinausscheidung im 24 Stunden-Sammelurin, endogene Kreatininclearance, Serumkreatinin, Serumgesamteiweiß, Serumalbumin, Serumglukose, Serumcholesterin, Serumtriglyceride und HbA1c. Die Blutdruckmessung wurde standardisiert am sitzenden Patienten dreimal hintereinander nach fünfminütiger Ruhe nach Riva Rocci (mmHg) durchgeführt.

Desweiteren sollte zu Beginn der Studie, nach einem Jahr und nach zwei Jahren eine 24 Stunden-Blutdruckmessung mit z.B. 20minütigen Messintervallen während des Tages und einstündigen Messintervallen während der Nacht durchgeführt werden. Die Patienten sollten darüber hinaus nach acht Wochen und einem Jahr einen Fragebogen zur Therapieverträglichkeit ausfüllen. Im Falle einer arteriellen Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg, diastolischer Brutdruck ≥ 90 mmHg) oder einer Fettstoffwechselstörung erfolgte eine entsprechende standardisierte Therapie: bei einer arteriellen Hypertonie wurde ein Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist verabreicht, bei einer Hypercholesterinämie (Behandlungsindikation LDL-Cholesterin ≥ 160 mg/dl, Behandlungsziel < 190 mg/dl, Dosissteigerung bis zur halbmaximalen Dosis des CSE-Hemmers) ein CSE-Hemmer. Falls diese Medikamente nicht ausreichten, sollte die antihypertensive Therapie durch

a) Torasemid (10 mg/d),
b) einen langwirksamen Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (z.B. Amlodipin 5-10 mg/d), jedoch nicht Mibefradil und
c) durch einen langwirksamen Betarezeptorenantagonisten (z.B. Bisoprolol 5-10 mg/d) ergänzt werden.

Dabei lag der zu erreichende Zielblutdruck unter einem mittleren arteriellen Druck (MAP) von 100 mmHg. Eine cholesterin- und proteinarme Diät im Rahmen einer Diätberatung wurde bei allen Patienten befürwortet, war jedoch nicht obligat. Sie wurde auch nicht durch eine Proteinrestriktion festgelegt oder z.B. mittels einer Stickstoffausscheidung im Urin kontrolliert. Eine Kontrollnierenbiopsie unter oder nach der Therapie mit Cyclosporin A bzw. Tacrolimus war wünschenswert, wenn Zweifel an der Grunderkrankung bestanden oder nephrotoxische Nebenwirkungen der Therapie vermutet wurden.

2.2.1. Gruppe A: Cyclosporin A

Die vorbestehende Prednisolon-Behandlung musste bei Therapiebeginn mit Cyclosporin A über einen Zeitraum von höchstens 8 Wochen ausgeschlichen worden sein.

Die Cyclosporin A-Dosis wurde so angepasst, dass der Vollblutspiegel sich in einem Rahmen von 100 bis 150 µg/l bewegte. Die Initialdosis lag bei 4 mg/kg KG, aufgeteilt in zwei Dosen à 2 mg/kg KG p.o.

Die Therapiedauer betrug 1 Jahr, wobei die Nachbeobachtungsdauer ebenfalls mindestens ein Jahr betrug.

Endpunkte waren eine komplette Remission mit < 0,2 g Eiweiß/24 h, eine partielle Remission mit < 3,5 g Eiweiß/24 h und eine normale Nierenfunktion mit einem Serumkreatinin von unter 1,2 mg/dl