Clusterrandomisierungen in der Wirksamkeitserfassung gesundheitsbezogener Interventionen - Methodische Limitationen und Strategien ihrer Handhabung

Inhalt

1 Einleitung

2 Randomisierte kontrollierte Studien in der Therapieforschung

3 Cluster-randomisierte kontrollierte Studien
3.1 Cluster-randomisierte kontrollierte Studien in der Evaluation komplexer Interventionen
3.2 Gründe und Beispiele für die Anwendung cluster-randomisierter kontrollierter Studien
3.2.1 Individuen im Interventionsfokus
3.2.2 Natürliche Gruppe im Interventionsfokus
3.3 Ethische Aspekte

4 Designbedingte Limitationen und Strategien ihrer Handhabung
4.1 Der Verlust statistischer Effizienz
4.2 Handlungsoptionen
4.3 Selektionsbias
4.4 Handlungsoptionen

5 Resümee

Literatur

1 Einleitung

Interventionsansätzen der Public Health- Forschung liegen zu einem Großteil komplexe Systematiken zugrunde, die eine Vielzahl an eigenständigen und zueinander in Beziehung stehenden Einzelkomponenten umfassen. Beispielsweise gilt in der Konzipierung gesundheitsfördernder Maßnahmen die Annahme, dass sich Veränderungen gesundheitsbezogener Verhaltensweisen insbesondere dann stabilisieren lassen, wenn sie durch einen Wandel in der Lebenswelt der Zielgruppe begleitet werden. Infolgedessen werden neben Einzelpersonen etwa auch Familien, Schulen oder ganze Gemeinden als Interventionseinheiten in den Fokus der Bemühungen gerückt.

Ähnlich komplex präsentieren sich etwa auch Programme der Leitlinienimplementierung in Krankenhäusern oder auch die modellhafte Einführung neuer Versorgungsformen, in denen nebst vielschichtigen Wirkmechanismen mehr oder weniger große natürliche Gruppen von Menschen im Zentrum der Intervention stehen. All diesen Maßnahmen ist gemein, dass ihre Wirksamkeit, um den jeweiligen Ressourcenaufwand zu rechtfertigen und unerwünschte Effekte ausschließen zu können, im Rahmen möglichst hochwertiger Evaluationen überprüft werden muss. Dabei kann ein breites Spektrum unterschiedlicher methodischer Ansätze eine Rolle spielen.

Demgegenüber gelten in der modernen Therapieforschung kontrollierte Studien, in denen Einzelpersonen zufällig den Versuchsarmen zugeteilt werden, als Goldstandard in der Gewinnung valider Wirkungsnachweise. Grundidee dabei ist, durch eine ideale Versuchsanordnung systematische Fehler zu vermeiden und so die Vorraussetzung für eine möglichst eindeutige Ermittlung von Kausalitäten zu schaffen. Um diese erkenntnismethodische Vorgehensweise auf die Evaluation komplexer und gruppenbasierter gesundheitsbezogener Maßnahmen zu übertragen, finden so genannte Clusterrandomisierungen, also die zufällige Zuteilung natürlicher Kollektive in Experimental- und Kontrollarm, Anwendung. Allerdings ergeben sich hieraus im Vergleich zu kontrollierten Studien, in denen Individuen zufällig den Studienarmen zugeteilt werden, spezifische methodische Limitationen: Einerseits sinkt die statistische Effizienz in Abhängigkeit von der Cluster-Größe und der Stärke, mit der Outcomeparameter innerhalb der Cluster korrelieren, im Vergleich zu Studien, die Individuen randomisieren. Andererseits besteht eine erhöhte Gefahr durch Selektionsbias, die aus einer oftmals vor der Rekrutierung durchgeführten

Randomisierung, kombiniert mit üblicherweise fehlenden Möglichkeiten zur Verblindung des Interventionscharakters, resultiert.

Ziel dieser Hausarbeit ist es, diese wesentlichen designbedingten Limitationen cluster- randomisierter Studien zu erörtern und Strategien ihrer Handhabung zu diskutieren. Um sich diesem Schwerpunkt zu nähern, beginnen die Ausführungen mit der genaueren Erläuterung des methodischen Konzeptes randomisierter kontrollierter Studien in der Therapieforschung und dessen Stärken in der wissenschaftlichen Beweisführung. Im Anschluss wird das Konzept von Clusterrandomisierungen und ihren Anwendungsmöglichkeiten anhand der oben genannten beispielhaften Themenbereiche beleuchtet. Der angekündigte Untersuchungsschwerpunkt bildet den Hauptteil dieser Arbeit.

2 Randomisierte kontrollierte Studien in der Therapieforschung

Randomisierte kontrollierte Studien (englisch: Randomised Kontrolled Trials - RCTs) werden in der klinischen Therapieforschung als bestmögliche Versuchsanordnung für die Bewertung der Wirksamkeit neuer Interventionen angesehen. Grundintention ist es, durch die Anwendung eines strengen methodischen Ansatzes möglichst zweifelsfrei die Wirkungsweisen von Medikamenten und medizinischen Verfahrensweisen zu untersuchen.

Ausgangsbedingung dabei ist die Festlegung eines klar definierten Studienkollektivs, welches anhand einer randomisierten, also zufälligen, Zuordnung in eine Experimental- und eine Kotrollgruppe aufgeteilt wird. Dieser Vorgehensweise liegt die Annahme zu Grunde, dass sich bei ausreichend großer Studienpopulation systematische Unterschiede in der Zusammensetzung der beiden Gruppen mittels Randomisierung weitgehend ausschließen lassen und so die Neutralisierung des Einflusses personenbezogener Störvariablen auf die betrachteten Ergebnisparameter gewährleistet wird. In anderen Worten wird durch die Schaffung statistischer Unabhängigkeit in der Zuweisung der Probanden in die Versuchsarme die isolierte Betrachtung des zu untersuchenden Effektes ermöglicht. Infolgedessen ist es im Idealfall möglich, beispielsweise zwei oder mehr unterschiedliche therapeutische Verfahren oder die Gabe eines Medikaments mit der eines Placebos hinsichtlich ihrer Wirksamkeit unabhängig von verzerrenden Variablen miteinander zu vergleichen. Folglich werden auf diese Weise ideale Bedingungen geschaffen, um Kausalitätsschlüsse von der Behandlung auf das Behandlungsergebnis zu erlauben (vgl. Gordis 2001, S. 118-125), so dass RCTs eine besonders hohe interne Validität aufweisen. Da im Rahmen dieser Studienform anhand einer Manipulation der Untersuchungsbedingungen künstliche möglichst gleich zusammengesetzte Gruppen als Forschungsgrundlage geschaffen werden, gilt sie als experimentelle Versuchsanordnung (vgl. Bortz et al. 2006, S. 54).

Innerhalb randomisierter kontrollierter Studien haben insbesondere doppelblinde Studien Aufmerksamkeit verdient, da sie es ermöglichen, weitere untersuchungsbedingte Störgrößen in ihrer Wirkung aufzuheben: Zum Einen werden die Untersuchungsteilnehmer, falls praktikabel, darüber im Unklaren gelassen, welche Therapieform bei Ihnen zur Anwendung kommt bzw. welches Medikament Ihnen verabreicht wird. Auf diese Weise kann z.B. ein verbessertes Ansprechen der Mitglieder der Experimentalgruppe aufgrund von Begeisterung oder anderen psychosozialen Faktoren verhindert werden. Gleichzeitig wird auch der Personenkreis, welcher sich mit der Intervention, der Rekrutierung von Probanden und Auswertung der Daten befasst, nicht über die Gruppenzugehörigkeit der Probanden aufgeklärt, um Voreingenommenheit bei der Bewältigung ihrer Aufgaben auszuschließen (vgl. Kleist 2006, S.46). In der Therapieforschung stehen RCTs aufgrund ihrer hohen internen Validität in der Evidenzhierarchie möglicher Studiendesigns gefolgt von kontrollierten Studien ohne Randomisierung, Kohortenstudien, Fall-Kontroll-Studien, Querschnittsstudien und Fallberichten an erster Stelle. Infolgedessen gelten randomisierte kontrollierte Versuchspläne im Verständnis der evidenzbasierten

Medizin¹ (EBM) als Goldstandard der Erkenntnisgewinnung (vgl. CEBM – Oxford Center for Evidence Based Medicine 2001, S.1-2).

3 Cluster-randomisierte kontrollierte Studien

3.1 Cluster-randomisierte kontrollierte Studien in der Evaluation komplexer Interventionen

Grundsätzlich besteht die Notwendigkeit, auch komplexe gesundheitsbezogene Interventionsansätze auf einem möglichst hohen methodischen Niveau zu evaluieren. Nur auf diese Weise können möglichst zweifelsfrei wirkungslose oder sogar schädigende Strategien als auch das jeweilige Gewicht effektiver Elemente wirksamer Interventionen identifiziert werden. Unter der Bedingung der Praktikabilität im konkreten Fall, die unter anderem vom allgemeinen Aufwand-Nutzen-Verhältnis oder auch von der Bereitschaft der Zielgruppe, sich zufällig den Studienarmen zuteilen zu lassen, bestimmt wird, können experimentelle Versuchsanordnungen besser als jedes andere Studiendesign unverzerrte Kausalitätsnachweise erbringen.

In der Public-Health-Forschung hat in den letzten zwei Jahrzehnten die Anwendung cluster-randomisierter Studien (englisch: cluster-randomized trials – C-RCTs) in der Evaluation gesundheitsbezogener Maßnahmen zunehmende Bedeutung gewonnen (vgl. Donner & Klar 2004, S. 416). Dabei werden in C-RCTs im Gegensatz zu RCTs nicht Individuen, sondern Gruppen von Menschen den Studienarmen randomisiert zugeteilt. Als Randomisierungseinheiten können, gebunden an den Charakter der zu untersuchenden Intervention, beispielsweise Familien, Betriebe, Patientenkollektive von Arztpraxen oder auch ganze Gemeinden fungieren (vgl. Reading et al. 2000, S.79). Dabei muss grundlegend zwischen Maßnahmen unterschieden werden, die primär auf der Ebene von Individuen oder auf der Ebene natürlicher Gruppen implementiert werden. Im ersten Fall ist es im Allgemeinen möglich, sowohl die zufällige Auswahl von Gruppen als auch von Individuen in Erwägung zu ziehen (vgl. Donner & Klar 2004, S. 417).

Dem gegenüber können für Maßnahmen, die natürliche Gruppen in den primären Fokus der Bemühungen rücken, auch nur diese als Randomisierungseinheiten in der Evaluation ausgewählt werden (vgl. Hauck et al. 1991, S.356/ vgl. Donner & Klar 2004, S. 417). Folglich bestehen abhängig vom vorliegenden Interventionstyp unterschiedliche Indikationen für die Anwendung cluster-randomisierter Studiendesigns, die im folgenden Kapitel näher betrachtet werden sollen.

3.2 Gründe und Beispiele für die Anwendung cluster-randomisierter kontrollierter Studien

3.2.1 Individuen im Fokus komplexer Interventionen

In der Wirksamkeitserfassung von Interventionsansätzen, die Einzelpersonen in das Zentrum der Maßnahme rücken, finden C-RCTs insbesondere dann Anwendung, wenn von einer erhöhten Gefahr durch Kontamination der Versuchsarme im jeweiligen Fall ausgegangen werden kann. Dabei ist mit dem Begriff Kontamination die unerwünschte Beeinflussung des Kollektivs eines Studienarms durch die Intervention des jeweils anderen gemeint. Wenn die Kontrollgruppe unbeabsichtigt in den Einflussbereich der Experimentalintervention gerät, besteht folglich die Gefahr, dass die tatsächlichen Effekte der Maßnahme unterschätzt werden. Formen von Kontamination stellen insbesondere dann ein Problem dar, wenn die Zugehörigkeit der Probanden zu Kontrolloder Experimentalgruppe auf der Durchführungsebene und gegenüber den Teilnehmern nicht verblindet wird bzw. nicht verblindet werden kann (vgl. Ukoummune et al. 1999, S.1). Beispielsweise besteht die Möglichkeit, dass sich die Probanden aus unterschiedlichen Studienarmen über den Charakter der Maßnahme, von der sie betroffen sind, austauschen und dieses Veränderungen ihres Verhaltens nach sich zieht. Im Extremfall werden die Probanden des Kontrollarms versuchen, Nutznießer der Experimentalintervention zu werden. Weiter sind auch Kontaminierungseffekte auf der Ebene des Personenkreises, welcher für die Durchführung der Intervention verantwortlich ist, erdenklich. Beispielsweise ist es schwer vorstellbar, dass bei der Erprobung neuer Behandlungsstrategien in niedergelassenen Praxen die strikte Einhaltung unterschiedlicher Vorgaben in der Betreuung von Mitgliedern der Experimental- und der Kontrollgruppe ohne gegenseitige Beeinflussung möglich ist. Dementsprechend wäre es in einem solchen Fall sinnvoll, ganze Patientenkollektive von Arztpraxen, welche für den zu untersuchenden Behandlungsansatz in Frage kommen, als Einheiten in der zufälligen Zuteilung zu berücksichtigen (vgl. Borm et al. 2005, S.3537).

Beispielhaft für eine so begründete Vorgehensweise² ist das Design der EMSID-Studie

(Evaluation of Large Scale Implementation of Disease Management Programmes – Diabetes Mellitus), welche im Auftrag des Bundesverbandes der Allgemeinen Ortskrankenkasse (AOK) die Wirksamkeit des seit 2002 deutschlandweit implementierten Disease-Management-Programms (DMP) für Diabetes-Mellitus-Typ- 2-Patienten untersucht. Gemäß Studienprotokoll wurden Hausarztpraxen der Bundesländer Sachsen-Anhalt und Rheinlandpfalz zufällig entweder einem Studienarm, in dem eine routinemäßige Umsetzung des DMP erfolgte, oder einem Studienarm, in dem den teilnehmenden Mediziner zusätzliche Unterstützung in der Implementierung des Programms geboten wurde, zugeteilt. Weiterhin wurde eine bestimmte Zahl von nicht am DMP teilnehmenden Patienten auf der Grundlage einer Auswertung von AOK Routine- und -Leistungsdaten als Kontrollgruppe herangezogen³ (vgl. Joos et al. 2005, S.2).

[...]

¹ Grundannahme der evidenzbasierten Medizin (EbM) ist, dass Entscheidungen für diagnostische und therapeutische Maßnahmen auf der Grundlage der besten gegenwärtig verfügbaren externen Wirksamkeitsnachweise, dem jeweiligen Patientenwillen und der individuellen Erfahrung des behandelnden Arztes zu fällen sind. Wesentliches und neues Element der EbM ist eine systematische und strukturierte Berücksichtigung des aktuellen Standes der klinischen Forschung (vgl. Editorial BMJ 1996, S.1).

² Wesentlicher Grund für die Randomisierung der gesamten Praxis und damit der zugehörigen Diabetes-Patienten war die Annahme, dass sich die Behandlung von chronischkranken Menschen nach unterschiedlichen Vorgaben in derselben Praxis als problematisch darstellt, da das Versorgungsverhalten des Praxisarzt gegenüber den DMP-Gruppen unbewusst oder bewusst auch die Behandlung der konventionell Betreuten beeinflussen könnte (vgl. Joos et al. 2005, S.2).

³ Die sich hieraus ergebende Gefahr durch Selektionseffekte innerhalb eines Vergleiches der beiden Interventionsgruppen mit dem Arm der Regelversorgung wurde versucht, durch Subgruppenanalysen von Patienten gleichen Alters, Geschlechts und ähnlichem Erkrankungsgrads zu kompensieren (vgl. Szecsenyi 2008, S.4).