Durch verschiedene Modifizierungen an der Blutkontaktseite von Hohlfasermembranen sollte eine Verbesserung der Bio- und Blutkompatibilität erreicht werden. Zur Modifizierung wurden verschiedene biologisch wirksame Moleküle verwendet. Weiterhin wurden zwei Modifizerungsstrategien verfolgt. Zum einen eine Modifizierung, bei welcher das Material der Hohlfasermembran vor deren Herstellung verändert wird. Und zum anderen eine selektive Modifizierung der Blutkontaktseite nach der Herstellung der Hohlfasermembran.
Inhaltsverzeichnis
1. Einführung
2. Theoretischer Teil
2.1 Geschichte der Dialyse
2.1.1 Von den Anfängen bis zur ersten Hämodialyse
2.1.2 Erste Dialyse am Menschen und Entwicklung bis heute
2.2 Dialysemembranen (Materialien, Aufbau, Herstellung)
2.2.1 Materialien für Dialysemembranen
2.2.2 Aufbau von Dialysatoren
2.2.3 Herstellung von Hohlfasermembranen
2.3 Blutkompatibilität
2.3.1 Blut - Allgemeines
2.3.2 Das Gerinnungssystem
2.3.3 Das Komplementsystem
2.3.4 Grenzfläche zwischen Biomaterial und Blut (Blutkompatible Beschichtungen)
2.3.5 Biokompatibilität - Ansatzpunkte zur Unterdrückung der Blutgerinnung
2.4 Modifizierung von Polymeroberflächen
2.4.1 Allgemeines
2.4.2 Strahlenchemische Modifizierung von Oberflächen
2.4.3 Modifizierung von Polysulfonoberflächen
2.5 Kopplungschemie
3. Zielstellung
4. Ergebnisse und Diskussion
4.1 Umsetzungen am reaktiven Polysulfon
4.1.1 Umsetzung von PSU-COOH und p-Aminobenzamidin
4.1.2 Umsetzung von PSU-COOH mit Histamin und Agmatin
4.1.3 XPS-Untersuchungen an Oberflächen ausgewählter Polymere
4.1.4 Umsetzung von PSU-COOH mit Jeffamine M-1000
4.2 Spacerkonzept
4.2.1 Ankopplung von Aminocarbonsäuren und p-Aminobenzamidin in einer Zwei-Schritt-Synthese an PSU-COOH
4.2.2 Ankopplung von 6-Aminohexansäure und 11-Aminoundecansäure an PSU-COOH
4.2.3 Ankopplung von p-ABA an Spacerpolymere
4.2.4 Kopplung eines Amidins mit Spacereinheit
4.3 Herstellen verschiedener Funktionspolymere
4.3.1 Kopplung einer Spacereinheit an Poly(ethylen-alt-maleinsäureanhydrid)
4.3.1.1 Kopplung von Aminohexansäure an Poly(ethylen-alt-maleinsäureanhydrid)
4.3.1.2 Kopplung von Aminoundecansäure an Poly(ethylen-alt-maleinsäureanhydrid)
4.3.2 Kopplung von Wirksubstanzen an Funktionspolymere
4.4 Modifizierung von Flachmembranen und Dialysatoren
4.4.1 Modifizierung von Flachmembranen
4.4.1.1 Immobilisierung von Polyacrylsäure und Poly(ethylen-alt-maleinsäure) auf Flachmembranen durch Bestrahlung
4.4.1.2 Kopplung von bioaktiven Substanzen an modifizierte Flachmembranen
4.4.2 Modifizierung von Hohlfaserdialysatoren
4.4.2.1 Beschichtung von Dialysatoren mit PAA und PEMS
4.4.2.2 Beschichtung der modifizierten Hohlfasermembranen mit verschiedenen Molekülen und Messung der Leistungsparameter
4.5 Tests zur Biokompatibilität an Flachmembranen und fertigen Dialysatoren
4.5.1 Messung der Biokompatibilität an Flachmembranen
4.5.2 Vollblutversuche an Flachmembranen
4.5.2.1 Hämostase Parameter
4.5.2.2 Immunologische Parameter
4.5.2.3 Diskussion der Ergebnisse der Vollblutversuche an Flachmembranen
4.5.2.3.1 PSU/PVP Membran
4.5.2.3.2 PAA-modifizierte Oberfläche
4.5.2.3.3 Jeffamine M-1000-Beschichtung
4.5.2.3.4 p-Aminobezamidin - Beschichtung
4.5.3 Vollblutversuche an beschichteten Hohlfaserdialysatoren
5. Zusammenfassung und Ausblick
5.1 Zusammenfassung
5.2 Ausblick
6. Experimenteller Teil
6.1 Chemikalien und Lösungsmittel
6.2 Synthese der Polymere
6.2.1 PSU-COOH25% mit p-Aminobenzamidin
6.2.2. PSU-COOH25% mit Histamin
6.2.3 PSU-COOH25% mit Agmatin
6.2.4 PSU-COOH20% mit Jeffamine M-1000
6.2.5 PSU-COOH25% mit Aminohexansäure
6.2.6 PSU-COOH25% mit Aminoundecansäure
6.2.7 PSU-AUDS25% mit p-Aminobenzamidin
6.2.8 PSU-COOH25% mit Spaceramidin
6.2.9 Poly(ethylen-alt-maleinsäureanhydrid) mit Aminohexansäure
6.2.10 Poly(ethylen-alt-maleinsäureanhydrid) mit Aminoundecansäure
6.2.11 Poly(ethylen-alt-maleimidhexansäure) mit p-Aminobenzamidin
6.2.12 Poly(ethylen-alt-maleimidhexansäure) mit Histamin
6.2.13 Poly(ethylen-alt-maleimidhexansäure) mit Aminopyridin
6.2.14 Poly(ethylen-alt-maleinsäureanhydrid) mit Jeffamine M-1000
6.3 Modifizierung von Flachmembranen
6.3.1 Modifizierung mit PAA und PEMS/PEMSA
6.3.2 Kopplung von bioaktiven Substanzen an modifizierte Flachmembranen
6.4 Modifizierung von Dialysatoren
6.4.1 Modifizierung von Hohlfaserdialysatoren
6.4.2 Kopplung von bioaktiven Substanzen an modifizierte Hohlfaserdialysatoren
6.5 Untersuchung der Polymere
6.5.1 XPS-Messungen
6.5.2 Kontaktwinkelmessungen
6.5.3 1H-und 13C-NMR-Messungen
6.5.4 DSC-Messungen
6.5.5 Zetapotential-Messungen
6.5.6 Elektronenbestrahlung der Polymere
6.5.7 Laser Scanning Mikroskop
6.6 Bestimmung der Leistungsparameter an Hohlfaserdialysatoren
6.7 Biokompatibilitätstests
6.7.1 Proteinadsorption an Flachmembranen
6.7.2 Thrombinadsorption an Flachmembranen
6.7.3 Vollblutversuche an Flachmembranen
6.7.4 Vollblutversuche an Hohlfaserdialysatoren
Zielsetzung & Themen
Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Verbesserung der Blutverträglichkeit von Dialysemembranen durch eine gezielte Modifizierung der Blutkontaktseite mit bioaktiven oder biopassiven Substanzen. Es wird untersucht, ob durch die kovalente Anbindung dieser Moleküle an das Membranmaterial Komplikationen wie Thrombenbildung während einer extrakorporalen Blutreinigung reduziert werden können, ohne die Membranfunktion zu beeinträchtigen.
- Modifizierung von Polysulfon-Membranen zur Verbesserung der Biokompatibilität
- Einsatz von Thrombininhibitoren (z.B. p-Aminobenzamidin) zur aktiven Unterdrückung der Blutgerinnung
- Nutzung von proteinrepulsiven Molekülen (z.B. Jeffamine M-1000) zur Reduktion der Proteinadsorption
- Anwendung strahlenchemischer Verfahren zur Oberflächenmodifizierung
- Untersuchung der Blutverträglichkeit mittels In-vitro-Tests mit humanem Vollblut
Auszug aus dem Buch
4.1.1 Umsetzung von PSU-COOH und p-Aminobenzamidin
Von NAPAP als potentesten Thrombininhibitor abgeleitet, wurden Versuche mit der Anbindung des Thrombininhibitors p-Aminobenzamidin (ABA) an PSU-COOH durchgeführt. Bei PSU-COOH ist ein variierender Teil der Bisphenol A-Komponente durch 4,4-Bis(4-hydroxyphenyl)-pentansäure (DPA) ersetzt. Es entstanden so Polysulfone mit 5, 10, 20, 25 und 100% DPA-Anteil.
Zum Einsatz mit p-Aminobenzamidin kamen PSU-COOH mit 20 und 25 %igen DPA-Anteil. Das Reaktionsschema ist in Abbildung 21 dargestellt. Als Kopplungsreagenzien dienten EDC und DCC.
Zur Bestimmung der Umsätze der verschiedenen Moleküle mit PSU-COOH wurde die Methode der 1H-NMR angewandt. Die charakteristischen Signale für PSU sind in Abbildung 22 dargestellt. Die Auswertung erfolgt über die integralen Intensitäten der einzelnen Signale. Da die Fläche unterhalb des Signals proportional der Anzahl der Wasserstoffkerne ist, die dieses Signal erzeugen, können Rückschlüsse auf das Protonenverhältnis im Molekül gezogen werden.
Zusammenfassung der Kapitel
1. Einführung: Die Arbeit beleuchtet die medizinische Notwendigkeit der Dialyse und die damit verbundenen Herausforderungen hinsichtlich der Blutkompatibilität von künstlichen Membranen.
2. Theoretischer Teil: Es werden die geschichtliche Entwicklung der Dialyse, der Aufbau von Dialysatoren sowie theoretische Grundlagen zur Blutgerinnung und zur Oberflächenmodifizierung von Polymeren beschrieben.
3. Zielstellung: Das Kapitel definiert das Vorhaben, die Blutverträglichkeit von Dialysemembranen durch kovalente Modifizierung mit bioaktiven oder biopassiven Molekülen zu steigern.
4. Ergebnisse und Diskussion: Dieser Hauptteil präsentiert die Synthese und Charakterisierung verschiedener modifizierter Polysulfone, das Spacerkonzept sowie die Ergebnisse der Oberflächenmodifizierung von Flachmembranen und Dialysatoren hinsichtlich ihrer Biokompatibilität.
5. Zusammenfassung und Ausblick: Hier werden die wesentlichen Erkenntnisse der Arbeit resümiert und zukünftige Forschungsmöglichkeiten sowie Anwendungsperspektiven für die entwickelte Modifizierungsmethode aufgezeigt.
6. Experimenteller Teil: Dieser Bereich listet detailliert die verwendeten Chemikalien sowie die spezifischen Synthesevorschriften und Untersuchungsmethoden auf.
Schlüsselwörter
Dialyse, Blutkompatibilität, Polysulfon, Oberflächenmodifizierung, p-Aminobenzamidin, Jeffamine M-1000, Polyacrylsäure, Thrombininhibitoren, Proteinadsorption, Elektronenbestrahlung, Carbodiimidchemie, Hohlfaserdialysatoren, Gerinnungskaskade, Biokompatibilität, Vollblutversuche
Häufig gestellte Fragen
Worum geht es in dieser wissenschaftlichen Arbeit grundsätzlich?
Die Arbeit beschäftigt sich mit der Verbesserung der Blutverträglichkeit von Dialysemembranen durch die kovalente Modifizierung ihrer Oberflächen, um unerwünschte Reaktionen bei Blutkontakt, wie die Thrombenbildung, zu reduzieren.
Was sind die zentralen Themenfelder der Untersuchung?
Zentrale Themen sind die Modifizierung von Polysulfon-Membranen, die Anwendung von Carbodiimidchemie für kovalente Kopplungen, der Einsatz von bioaktiven Inhibitoren und biopassiven Repellern sowie die strahlenchemische Oberflächenverankerung.
Was ist das primäre Ziel der Forschung?
Das Ziel ist die Reduktion von Komplikationen bei der Dialyse, wie Thrombenbildung oder entzündliche Reaktionen, indem die Blutkontaktseite der Membranen so gestaltet wird, dass sie vom Körper als biologisch kompatibler erkannt wird.
Welche wissenschaftlichen Methoden werden verwendet?
Zum Einsatz kommen vor allem NMR-Spektroskopie zur Strukturaufklärung, DSC-Analysen zur Untersuchung des thermischen Verhaltens, XPS zur Oberflächenanalyse sowie diverse Bluttests (wie Vollblut-Inkubationen) zur Bewertung der Biokompatibilität.
Welche Inhalte werden im Hauptteil der Arbeit behandelt?
Der Hauptteil behandelt die Umsetzung von reaktivem Polysulfon mit verschiedenen Molekülen, die Entwicklung eines Spacerkonzepts, die Herstellung funktionalisierter Polymere sowie die erfolgreiche Modifizierung von Flachmembranen und Hohlfaserdialysatoren.
Durch welche Schlüsselwörter lässt sich die Arbeit charakterisieren?
Wichtige Begriffe sind Dialyse, Blutkompatibilität, Polysulfon, p-Aminobenzamidin, Jeffamine, Oberflächenmodifizierung und Elektronenbestrahlung.
Warum ist eine kovalente Bindung der Wirksubstanzen an die Membran erforderlich?
Eine rein adsorptive Bindung wäre instabil, da sich Moleküle lösen und ins Blut übergehen könnten, was zu Komplikationen führen kann. Eine kovalente Verankerung stellt sicher, dass die Substanzen fest auf der Membran bleiben.
Warum wird im Rahmen dieser Arbeit das "Spacerkonzept" verfolgt?
Da aktive Domänen in Proteinen oft in Bindungstaschen liegen, hilft ein Spacer dabei, das Wirkstoffmolekül so zu positionieren, dass es seine Wirkung optimal entfalten kann, anstatt direkt an der Polymeroberfläche gehindert zu werden.
Warum spielt die Modifizierung der inneren Oberfläche bei Hohlfasermembranen eine so große Rolle?
Die innere Oberfläche ist der Teil der Hohlfaser, der direkt mit dem Blut in Kontakt kommt. Durch ihre Modifizierung lässt sich die Blutkompatibilität spezifisch steuern, ohne die mechanischen Eigenschaften der gesamten Membran zu beeinträchtigen.
- Quote paper
- Dr. rer. nat. René Tischer (Author), 2008, Modifizierung von Membranoberflächen zur Verbesserung der Blutkompatibilität, Munich, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/122260
