Arzneimittelsicherheit: Der Weg einer neuen Substanz bis zur Zulassung auf dem Markt

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

1 Einleitung

2 Arzneimittelherstellung

3 Arzneimittelzulassung

4 Good Manufacturing Practices

5 Fazit

Literaturverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1) Arzneimittelentwicklung in schematischer Darstellung

1 Einleitung

Erforschung und Entwicklung neuer Arzneimittel werden in Deutschland, ebenso wie in Europa und in den USA, weitgehend von der Industrie geleistet. Die Zulassung erfolgt dagegen durch staatliche Stellen aufgrund umfangreicher Dokumentationen von Studien und Sicherheitsprüfungen.¹ Weiterhin ist in allen westlichen Industrieländern ein Nachweis der Qualität, Sicherheit bzw. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit im klinischen Versuch zu belegen.²

Während früher die Spezialitäten in der Bundesrepublik Deutschland nur registriert werden brauchten, ist mit dem Inkrafttreten des neuen Arzneimittelgesetzes am 01. Januar 1978 eine Zulassung notwendig, die an eine Reihe von Auflagen gebunden ist. Das Gesetz regelt das Verfahren für die Zulassung neuer Medikamente; der Hersteller muss anhand seiner Unterlagen den Nachweis der „Wirksamkeit“ des Arzneimittels, seiner „Unbedenklichkeit“ und seiner pharmazeutischen Qualität führen. Vorher brauchten neue Spezialitäten nur registriert zu werden. Anfangs bestand Hoffnung, dass damit das „In-den-Handel-bringen“ überflüssiger und sinnloser Medikamente oder Kombinationen wesentlich eingeschränkt und so der Arzneimittelmarkt übersichtlicher würde.³

Von der Synthese einer neuen Substanz bis zu ihrem Einsatz als zugelassenes Arzneimittel vergehen oft 7-10 Jahre. Neben dieser großen Zeitspanne sind auch die Kosten erwähnenswert, die heute 500 Millionen Euro betragen können. Im Folgenden soll der lange Weg von einer neuen Substanz, die möglicherweise als Arzneistoff in Frage kommt, bis zu ihrer Zulassung auf den Markt geschildert werden,⁴ bzw. die Qualitätssicherungssysteme, die greifen um die Sicherheit der Substanzen zu gewährleisten.

2 Arzneimittelherstellung

Ziel der Entwicklung neuer Arzneimittel ist es, bessere therapeutische Möglichkeiten zu schaffen. Der günstigste Fall ist dann gegeben, wenn durch das neue Medikament eine noch nicht mit Arzneimitteln behandelbare Erkrankung einer medikamentösen Therapie zugänglich wird. Vielfach muss man sich aber damit abfinden, nur die Therapie bereits behandelbarer Erkrankungen zu vereinfachen oder zu verbessern.⁵

Am Anfang der Entwicklung steht die Synthese neuer chemischer Verbindungen.⁶ Entdeckt werden neue Substanzen mit potentieller pharmakotherapeutischer Bedeutung gelegentlich durch eine Zufallsbeobachtung, die aber eine Offenheit, Flexibilität und auch Phantasie des Forschers voraussetzt.⁷ Die Suche nach neuen Substanzen geschieht teilweise nach einem kontrollierten Zufallsprinzip. Tausende neuer Verbindungen lassen sich mit Methoden der kombinatorischen Chemie synthetisieren und dann mit Verfahren der Hochdurchsatz-Testung auf Kandidaten mit bestimmten, gewünschten Wirkungen hin durchmustern.⁸

Über die Wirkung der neuen Substanzen gibt die präklinische Prüfung Auskunft. Zur ersten Orientierung können biomechanisch-pharmakologische Untersuchungen dienen oder Versuche an Zellkulturen, isolierten Zellen und Organen. Da derartige Modelle aber niemals das komplexe biologische Geschehen in einem lebenden Organismus zu imitieren vermögen, müssen potentielle Arzneistoffe an Tieren getestet werden. Erst Tierversuche zeigen, ob die gewünschte Wirkung tatsächlich eintritt und ob Giftwirkungen ausbleiben.⁹

Die klinische Prüfung beginnt in der Phase 1 bei gesunden Versuchspersonen mit der Überprüfung, ob die im Tierversuch beobachteten Wirkungen auch am Menschen auftreten. Der Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung ist festzuhalten.¹⁰

In der Phase 2 wird an ausgewählten Patienten zum ersten Mal das potentielle Arzneimittel gegen die Krankheit eingesetzt, für deren Therapie es gedacht ist. Zeigt sich eine gute Wirkung und ein vertretbares Ausmaß an Nebenwirkungen, folgt in der Phase 3 an einer größeren Patientengruppe der Vergleich des therapeutischen Erfolgs des neuen Wirkstoffs mit dem der bisherigen Standardtherapie.¹¹ Es existiert noch eine weitere, 4. Phase. In dieser Phase werden alle Erkenntnisse zum Wirkstoff zusammengetragen, die nach der Zulassung während der breiten Anwendung zur Kenntnis kommen. In dieser Nachzulassungsperiode können auch Erfahrungen gesammelt werden, die sich aus der Anwendung der neuen Substanz bei speziellen Kollektiven ergeben, z.B. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln.¹²

Abb.1) Arzneimittelentwicklung in schematischer Darstellung.

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Quelle: Arzneimittelwirkungen (2008), Seite 127.

3 Arzneimittelzulassung

In Deutschland ist der gesetzliche Rahmen der Arzneimittelprüfung im Arzneimittelgesetz (AMG) von 1976, zuletzt geändert durch die 14. Novelle von 2005, niedergelegt. Entscheidende Bedeutung bei der Arzneimittelentwicklung haben ferner in den letzten Jahren die Richtlinien der europäischen Gesundheitsbehörden erlangt. Für eine weltweite Vermarktung des Arzneimittels sind außerdem die Richtlinien anderer Gesundheitsbehörden sowie die Empfehlungen von internationalen Fachgesellschaften zu berücksichtigen.¹³

Die Entscheidung über die Zulassung als Arzneimittel trifft auf einen entsprechenden Antrag des Herstellers hin eine staatliche Behörde, in der Bundesrepublik Deutschland das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Bonn (BfArM) oder die Kommission der Europäischen Union nach vorheriger Prüfung der Unterlagen durch die EMEA (European Medicines Agency). Der Antragssteller hat anhand seiner Untersuchungsergebnisse zu belegen, dass die Darreichungsformen den Qualitätsnormen entsprechen. Nach der Zulassung darf der neue Wirkstoff als Arzneimittel mit einem Handelsnamen auf den Markt gebracht werden und steht damit den Ärzten und Apothekern zur Abgabe an den Patienten zur Verfügung.¹⁴

In der Europäischen Union wird ein Arzneimittel zunächst nur für einen Zeitraum von 5 Jahren zugelassen. In dieser Zeit sind die Kenntnisse über die Wirksamkeit und Sicherheit bei breitem und langfristigem Einsatz zu vertiefen und zu verifizieren. Jeder neue Wirkstoff unterliegt in diesen 5 Jahren auch der automatischen Verschreibungspflicht durch den behandelnden Arzt, wodurch die Arzneimittelsicherheit in dieser besonders kritischen Phase erhöht wird. Aufgrund des aktuellen Wissensstands wird nach Ablauf dieser Frist über eine Verlängerung der Zulassung für weitere 5 Jahre sowie ggf. eine Freistellung von der Verschreibungspflicht entschieden.¹⁵ Nach der Zulassung ist vom Hersteller regelmäßig über neue Erkenntnisse zur Sicherheit zu berichten. Ergibt sich ein Verdacht auf schwerwiegende Risiken, wird ein sog. Stufenplanverfahren eingeleitet, in dem die Aufsichtsbehörde zusammen mit dem Hersteller die Befunde und die zu ergreifenden Maßnahmen erörtert. Bei begründetem Verdacht auf bedenkliche Risiken wird die Zulassung widerrufen.¹⁶

Um diesen Risiken entgegen zu wirken, nimmt bei der Produktherstellung die Qualitätssicherung eine tragende Rolle ein. Nicht zuletzt aufgrund des Verbraucherschutzes weiß man, dass eine nicht gleichbleibende, sich verschlechternde Qualität erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheit der Endverbraucher hat, aber auch das Firmen Image und die Absatzzahlen können darunter stark leiden. Daher wurden Managementsysteme zur Qualitätssicherung erstellt. Diese sog. GMP - Good Manufacturing Practice oder zu Deutsch „gute Herstellungspraxis“ betrifft nicht nur die Erhaltung der guten Produktqualität, sondern auch die Anforderungen, die an die Vermarktung der Gesundheitsprodukte gestellt werden und von den Gesundheitsbehörden ins Leben gerufen worden sind.¹⁷

Denn was nützen einmalig für die Zulassung gesammelte Daten, wenn im Rahmen der Herstellung durch menschliches oder technisches Versagen Fehler auftreten, die die Qualität des Arzneimittels im Nachhinein negativ beeinflussen? Dies wird im folgenden Abschnitt genauer erörtert.

4 Good Manufacturing Practices

Die gewünschte Sicherheit und Zuverlässigkeit lässt sich nur erreichen, wenn zusätzlich zu den etablierten Zulassungsabläufen auch Verfahren und Vorgehensweisen fixiert werden, welche sowohl im Bereich der Entwicklung als auch bei der späteren Produktion die dauerhafte Qualität der Erzeugnisse sicherstellen. Diese in Verfahrens- oder Arbeitsanweisungen zusammengefassten und festgeschriebenen Standards stellen das als Pendant zur Zulassung geforderte Qualitätssicherungssystem dar. Die hierzu heute meist offiziell erlassenen Regeln sind weltweit als „Good-Practices“ bekannt.¹⁸

[...]

¹ Vgl. Arzneimittelsicherheit - Wunsch und Wirklichkeit (2008), Seite 1.

² Vgl. Das Gesundheitswesen im internationalen Vergleich (2010), Seite 149.

³ Vgl. Pharmakologie und Toxikologie (2010), Seite 65.

⁴ Vgl. Pharmakologie und Toxikologie (2010), Seite 67.

⁵ Vgl. Arzneimittelwirkungen (2008), Seite 127.

⁶ Vgl. Taschenatlas Pharmakologie (2008), Seite 8.

⁷ Vgl. Pharmakologie und Toxikologie (2010), Seite 67.

⁸ Vgl. Pharmakologie und Toxikologie (2010), Seite 68.

⁹ Vgl. Taschenatlas Pharmakologie (2008), Seite 8.

¹⁰ Vgl. Taschenatlas Pharmakologie (2008), Seite 8.

¹¹ Vgl. Taschenatlas Pharmakologie (2008), Seite 8.

¹² Vgl. Pharmakologie und Toxikologie (2010), Seite 70.

¹³ Vgl. Arzneimittelwirkungen (2008), Seite 127 f.

¹⁴ Vgl. Taschenatlas Pharmakologie (2008), Seite 8.

¹⁵ Vgl. Arzneimittelwirkungen (2008), Seite 131.

¹⁶ Vgl. Arzneimittelwirkungen (2008), Seite 131.

¹⁷ Vgl. http://www.ciwos.com/glossar/gmp.html, Stand 05.08.2012

¹⁸ Vgl. GMP-Qualifizierung und Validierung von Wirkstoffanlagen (2008), Seite 5.