Apoptose und Nekrose. Funktion, Verlauf und Relevanz zweier pathologischer Prozesse

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung

2 Apoptose
2.1 Verlauf der Apoptose
2.2 Schlüsselmoleküle
2.2.1 Caspasen
2.2.2 Bcl-2-Proteinfamilie
2.3 Mechanismen der Apoptose
2.3.1 Apoptose vom Typ I
2.3.2 Apoptose vom Typ II
2.4 Die physiologische und pathologische Relevanz der Apoptose

3 Nekrose
3.1 Verlauf der Nekrose
3.2 Mechanismus der Nekrose
3.3 Die physiologische und pathologische Relevanz der Nekrose

4 Zusammenfassung

5 Literarturverzeichnis

1. Einleitung

Das Leben der eukaryotischen Zelle beginnt mit einer mitotischen bzw. meiotischen Zellteilung und schließt mit der nächsten Zellteilung ab. Der Zellzyklus, welcher  mit der Mitose-Phase (M-Phase) und der Interphase, bestehend aus G1-, S- und G2-Phase, insgesamt vier Phasen umfasst, lässt auch Zellen ausscheiden und absterben. Das Zusammenspiel von Zelltod, Zellteilung- und Differenzierung ist verantwortlich für die komplexen Um- und Aufbauprozesse, die den menschlichen Körper hervorgebracht haben und fortwährend erneuern. Der Zelltod ist hierbei ein physiologischer Vorgang, der aus zellbiologischer Sicht unerlässlich ist. Hinsichtlich des Zelltods unterscheidet man hauptsächlich zwischen Apoptose und Nekrose, welche jeweils durch eine Vielzahl unterschiedlicher morphologischer sowie biochemischer Faktoren gekennzeichnet sind. Ziel dieser Arbeit ist es, diese zwei pathologischen Prozesse bzgl. Funktion, Verlauf und Relevanz darzulegen.

2. Apoptose

1972 führten WILLEY und KERR den zellbiologischen Begriff „Apoptose“ (griech.: apo = ab oder los; ptosis = Senkung oder Niedergang) als eine Sonderform des programmierten Zelltodes ein, welche durch charakteristische morphologische Eigenschaften gekennzeichnet ist und auch als „programmed cell death“ (PCD) oder „active cell death“ (ACD) bezeichnet wird. Mitte der 1980er Jahre erhielt man aus Untersuchungen an C. elegans den ersten Hinweis darauf, dass die Apoptose auf genetischer Ebene fixiert ist (KLEINIG et al., 1999; SCHMITZ, 2011). So konnte gezeigt werden, dass immer eine gleiche Anzahl von Zellen, nämlich 131 von 1090, im Verlauf der Entwicklung des Nematoden mittels Apoptose eliminiert werden (SULSTON et al., 1977). Bei C. elegans konnten desweiteren die ersten die Apoptose kontrollierenden Gene (ced -Gene) identifiziert werden (KLEINIG et al, 1999).

2.1 Verlauf der Apoptose

Äußere Faktoren wie bspw. UV-Strahlung, chemische Substanzen, Schwermetalle oder Infektionen mit Bakterien oder Viren, können Zellen zur Apoptose veranlassen. Im Verlauf der Apoptose werden definierte Signaltransduktionswege aktiviert, welche zu physiologischen und morphologischen Veränderungen führen. Bisher sind zwei Wege bekannt, über die diverse apoptotische Signale zur Auslösung der Apoptose führen. Man unterscheidet hier den extrinsischen Signalweg (Apoptose vom Typ I) und den intrinsischen Signalweg (Apoptose vom Typ II).

Die charakteristischen strukturellen Veränderungen einer Zelle im Verlauf der Apoptose sind in Abbildung 1 dargestellt. Bei der Apoptose kommt es zu Veränderungen der Plasmamembransymmetrie, wobei zunächst die Zelle schrumpft, Proteine fragmentiert werden, Chromatin kondensiert und DNA degradiert wird (KERR et al., 1972). Letztlich kommt es zu Abschnürungen der Zellmembran („membrane blebbing“), die sog. Zeiose (LEIST et al., 2001), sowie die Bildung von sog.  „Apoptosekörperchen“ („apoptotic bodies“), welche Zellfragmente beinhalten und für den schnellen Abbau durch Makrophagen oder benachbarten nicht professionell phagozytierenden Zellen durch die Markierung negativ geladener Phospholipidmoleküle, welche von der Innen- zur Außenseite der Zellmembran wandern und somit an der Zelloberfläche sog. „eat-me“-Signale auslöst, freigegeben wird (SAVILL et al., 2000), so dass Entzündungsreaktionen vermieden werden (VOLL et al., 1997; HENGARTNER, 2000).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abb. 1.: Charakteristische strukturelle Veränderungen einer Zelle im Verlauf der Apoptose (modifiziert nach KERR et al., 1995).

1) Normale Zelle; 2) Zelle schrumpft, Cytoplasma und Chromatin kondensieren; 3) Zellkern wird fragmentiert und Vesikel werden von der Cytoplasmamembran abgeschnürt; 4-6) „Apoptosekörperchen“ werden von Nachbarzellen oder Makrophagen phagocytiert und durch lysosomale Enzyme verdaut.

2.2 Schlüsselmoleküle

2.2.1 Caspasen

Einen zentralen Baustein stellen bei der Apoptose die Mechanismus vermittelnden Cysteinproteasen, die sog. Caspasen, welche Peptidbindungen am C-Terminus von Aspartat spalten können, dar (SCHMITZ, 2011). Desweiteren werden weitere Substrate wie z. B. weitere Caspasen, zahlreiche Strukturproteine, Inhibitoren und Enzyme umfasst, weshalb die Caspasen entscheidend zur spezifischen Degradation zellulärer Komponenten während der Apoptose beitragen (NICHOLSON et al., 1997). Die Familie der Caspasen umfasst allein bei Säugetieren ca. 14 Homologa (STRASSER et al., 2000). Hinsichtlich ihrer Position im Apoptosesignalweg wird differenziert zwischen den vorgeschalteten Initiatorcaspasen wie Caspase -2, -8, -9 und -10, welche eine verlängerte Prodomäne aufweisen und somit durch die Interaktion mit Adaptermolekülen wie z. B. FADD (s. Abb. 3.) eine wichtige Schaltstelle bzgl. der Weiterleitung des proapoptotischen Signals sind, und den ausführenden Effektorcaspasen wie Caspase -3, -6 und -7, welche für zahlreiche zelluläre Effekte verantwortlich sind, und weiteren Caspasen, die neben apoptotischen Funktionen auch an Entzündungsreaktionen beteiligt sind wie Caspase -1 und -11 (THORNBERRY et al., 1998; LOHMANN, 2011). Die Caspasen werden als inaktive Proenzyme, welche eine geringe basale Enzymaktivität von ca. 1-2 % der vollen Aktivität (GREEN, 1998) aufweisen und aus einer Prodomäne sowie aus zwei weiteren Bereichen bestehen, synthetisiert und werden erst durch Autoproteolyse oder durch andere Caspasen, die in spezifischen Tetrapeptidsequenzmotiven nach einem Aspartatrest schneiden, aktiviert (SCHÖNFELD, 2002) (Abb. 2.). Bei der Aktivierung entstehen aktive Heterotetamere, die aus je zwei 10kD- und zwei 20kD-Untereinheiten bestehen und über zwei katalytische Zentren verfügen (WILSON et al., 1994; SCHÖNFELD, 2002).

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Abb. 2.: Mechanismus der Caspasen-Aktivierung (modifiziert nach SCHÖNFELD, 2002).

2.2.2 Bcl-2-Proteinfamilie

Neben den Caspasen vermitteln Mitglieder der Bcl-2-Proteinfamilie, welche kleine regulatorische Proteine darstellen, die in der Mitochondrienmembran lokalisiert werden, um die Freisetzung apoptogener Faktoren wie bspw. Cytochrom c zu regulieren, den Mechanismus der Apoptose vom Typ II (HENGARTNER, 2000; SCHMITZ, 2011). Differenziert wird zwischen proapoptotischen Proteinen wie z. B. Bax und Bak, sowie antiapoptotischen Proteinen z. B. Bcl-xL und Bcl-W (SCHMITZ, 2011).

2.3 Mechanismen der Apoptose

Die Apoptose ist ein sehr geordneter, ATP-abhängiger Prozess, welcher mittels Caspasen vermittelt wird. Diese aktivieren sich gegenseitig und amplifizieren auf diese Weise das proapoptotische Signal. Darüber hinaus spalten sie zahlreiche Strukturproteine und Enzyme und bedingen so die charakteristischen morphologischen Veränderungen. Es wird zwischen zwei Mechanismen der Apoptose unterschieden.

1.Apoptose vom Typ I
2.Apoptose vom Typ II

2.3.1 Apoptose vom Typ I

Bei der Apoptose vom Typ I handelt es sich um die extrinsisch, Rezeptorvermittelte Apoptoseinduktion, welche durch membranständige Todesrezeptoren der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Rezeptorfamilie wie bspw. TNF-R1 und Fas-R und durch spezifische Liganden wie bspw. TNF-α und FasL initiiert werden.

Der extrinsische Signalweg wird wie in Abbildung 3 dargestellt über die Bindung an die extrazelluläre Domänen von z. B. TNF-R1 oder Fas-R mit spezifischen Liganden wie z. B. TNFα oder FasL aktiviert. Nach Bindung der jeweiligen Liganden folgt die Dimerisierung der intrazellulären Todesdomänen (DD) des jeweiligen Rezeptors mit den entsprechenden Adapterproteinen TRADD oder FADD. Die Todeseffektordomäne (DED) von FADD interagiert mit den Procaspasen 8 oder 10 und bildet somit den sog. DISC-Komplex, welcher die Procaspasen 8 und 10 aktiviert und diese in aktivierter Form dazu veranlasst sich vom den DISC-Komplex zu trennen um zytoplasmatische Effektorcaspasen wie Caspase 3 zu aktivieren (STRASSER et al., 2000; LOHMANN, 2011). Diese Signalkaskade führt zum apoptotischen Abbau der Zelle (OBERHOLZER et al., 2001).

2.3.2 Apoptose vom Typ II

Bei der Apoptose vom Typ II handelt es sich um die intrinsisch bzw. mitochondriale Apoptosinduktion, welche durch bestimmte intrazelluläre Signale, die spezifische mitochondriale Veränderungen hervorrufen und auf diese Weise zur Aktivierung von Caspasen führen.

Der intrinsische Signalweg wird wie in Abbildung 3 dargestellt hauptsächlich durch extra- oder intrazelluläre Faktoren wie bspw. oxidativer Stress oder Beschädigung der DNA ausgelöst (RICH, 2000; RAVAGNAN, 2002). Die Regulierung erfolgt über Bcl-2-Proteine, welche in aktivierter Form von Bax und Bak eine Ausschüttung von Cytochrom c aus den Mitochondrien verursachen. Cytochrom c bindet im Zytosol an das Adapterprotein Apaf-1 und die Procaspase 9 und bildet das Apoptosom, wodurch die Effektorcaspase 3 aktiviert wird (PAPATHANASSOGLOU et al., 2000). Diese Signalkaskade endet wie bei Apoptose vom Typ I im apoptotischen Abbau der Zelle.

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