Actualmente la incidencia de tumores ha aumentado en la última década de manera exponencial, convirtiéndose desde 2007 en la segunda causa de muerte, de entre los diferentes tipos de tumores en que afectan a células hematológicas, en concreto a células B maduras ocupa un 8,4% del total de las causas de muerte en España. Entre las causas achacables a este suceso esta el aumento de exposición a contaminantes ambientales xenobióticos (hidrocarburos aromáticos policíclicos, pesticidas organoclorados y organofosforados, piretroides,) y los propios fármacos policlorinados bifenílicos y dioxinas, entre otros. Debido al gran desarrollo industrial en concreto en algunas zonas especificas. Este hecho puede explicar, en parte, la asociación entre el grado de desarrollo de un país y la mayor incidencia de ciertas enfermedades como el cáncer.
El mayor grado de exposición a tóxicos ambientales derivados de estas industrias en los seres humanos exigen un aumento las capacidades de detoxificación y reparación de posibles daños de los sistemas enzimáticos encargados de contrarrestar o frenar los procesos nocivos para nuestro organismo, observándose que entre la población existen diferentes capacidades de metabolización en función de pequeñas variaciones genéticas puntuales conocidas como polimorfismos genéticos. Por tanto, la interrelación entre susceptibilidad genética y exposición a sustancias con potencial carcinógeno está relacionado con el desarrollo de enfermedades hematológicas; ambos factores han de ser considerados juntos a fin de evaluar el riesgo de linfoma asociado a un individuo en virtud de ciertas condiciones ambientales , de tal forma que en el desarrollo de neoplasias de células B Maduras (MBCN), que incluye a los linfomas Hodgkin (HL), a los linfomas No-Hodgkin, asi como a las Ganmapatías Monoclonales (MG), son en gran medida debidos a la combinación de la susceptibilidad genética y determinantes ambientales.
Esta susceptibilidad genética se pone de manifiesto en los polimorfismos genéticos que modifican la estructura y función de las proteínas (=enzimas) encargadas de metabolizar o reparar los daños, a las que codifican dichos genes, la repercusión de esta alteración en la función en la función enzimática sistemas de metabolización de xenobióticos y/o reparación del DNA en presencia de sustancias con potencial carcinogénico, puedan estar relacionados tanto con una mayor susceptibilidad a desarrollar enfermedades neoplásicas de Células B.
Inhaltsverzeichnis (Tabla de contenidos)
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Introducción
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Epidemiología del Linfoma
- Epidemiología de Linfomas en España
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Patogénesis del Cáncer
- Factores genéticos
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Polimorfismos: definición y conceptos
- Polimorfismos en el número de repetición en tándem
- Polimorfismo de nucleótido simple (SNPs)
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Factores medioambientales en el desarrollo del cáncer
- Sustancias químicas con poder carcinogénico.
- Mecanismos de daño en el ADN
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Exposición a tóxicos
- Agentes biológicos.- Infecciones
- Radiaciones
- Sustancias Químicas
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Carcinógenos ocupacionales
- Arsénico y derivados
- Asbestos
- Oxido de Etileno
- Hidrocarburos aromáticos policíclicos (PHAs)
- Aminas aromáticas
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Defensa frente a tóxicos.-Metabolismo de xenobióticos
- Reacciones de Biotransformación
- Factores que modifican la Biotransformación:
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Enzimas de metabolización de tóxicos
- Glutatión trasferasas (GST).
- Quinona Oxidoreductasa 1 (NQO1).
- Paraoxonasa 1 (PON1)
- Epóxido hidrolasa microsomal 1 (EPHX1 ó mEH1)
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Mecanismos de reparación y síntesis del ADN
- Reparación directa
- Reparación por escisión de base (BER)
- Reparación por escisión de nucleótido (NER).
- Reparación de desapareamiento de bases (MMR)
- Reparación sobre la marcha
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Polimorfismos en genes de metabolismo de xenobióticos.- Riesgo de cáncer
- Polimorfismos de las Enzimas Glutatión Transferasas (GST)
- Polimorfismos de la Enzima Quinona Oxidoreductasa 1 (NQO1)
- Polimorfismos de la Enzima Paraoxonasa sérica/arilesterasa 1 (PON1)
- Polimorfismos de Enzima Epóxido Hidroxilasa Microsomal 1 (EPHX1).
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Polimorfismos en genes de reparación y síntesis del ADN.- Riesgo de cáncer
- Polimorfismo enzima Xeroderma Pigmentosum grupo A (XPA)
- Polimorfismo enzima Excision Repair Cross-Complementing (ERCC5)
- Polimorfismos de la enzima Metionina Sintasa o Sintetasa (MS)
- Objetivos
- Materiales y Métodos
- Procedencia de las muestras
- Zona geográfica elegida de estudio
- Definición de Exposiciones
- Selección y caracterización de los polimorfismos más significativos
- Preparación de las muestras
- Genotipado de las muestras
- Genotipado con PCR Multiplex del polimorfismo GSTT1 y GSTM1
- Genotipado de las muestras mediantes sondas Taqman.
- Genotipado EPHX1 rs1051740 mediante técnica Amplifluor.
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- Análisis Estadístico en el estudio
- Resultados del SNP GSTT1 y GSTM1
- Resultados de los SNP de enzimas de metabolización.
- Resultados de los SNP de enzimas de reparación y síntesis de ADN (ERCC5, XPA y MTR.)
- Polimorfismo de Metabolización GSTs
- Polimorfismos de enzimas de metabolización: EPHX1, NQO1 y PON1.
- Polimorfismos de enzimas de metabolización: XPA, ERCC5 y MS.
Zielsetzung und Themenschwerpunkte (Objetivos y temas clave)
Este estudio se centra en el análisis de la asociación entre los polimorfismos genéticos en enzimas de metabolización y reparación del ADN y el riesgo de desarrollar linfomas de células B maduras. Se busca determinar si la presencia de estos polimorfismos, particularmente en individuos expuestos a sustancias químicas o tabaquismo, influye en la susceptibilidad a esta enfermedad. Además, se analizan los polimorfismos en genes de reparación y síntesis del ADN para determinar su posible rol en el desarrollo de cáncer.
- Determinar si la presencia de genotipos de GSTT1 constituye un factor de riesgo para el desarrollo de neoplasias maduras de células B en individuos expuestos.
- Conocer la asociación entre los polimorfismos asociados a PON1 y el riesgo de linfoma en individuos expuestos.
- Comprobar el efecto de los polimorfismos en genes de reparación y síntesis del ADN en el riesgo de padecer cáncer.
- Investigar la interacción entre factores genéticos y ambientales en la predisposición a linfomas de células B maduras.
- Contribuir a la comprensión de la multifactorialidad del desarrollo de linfomas de células B maduras.
Zusammenfassung der Kapitel (Resumen de capítulos)
La introducción aborda la epidemiología del linfoma y la patogénesis del cáncer, describiendo la importancia de los factores genéticos y medioambientales en su desarrollo. Se profundiza en la definición de polimorfismos y se explican los diferentes tipos, con especial énfasis en los SNPs. Se describen los mecanismos de daño al ADN causados por agentes químicos y radiaciones, incluyendo la formación de aductos con el ADN y la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS).
A continuación, se exploran los diferentes tipos de tóxicos que pueden afectar al organismo, como agentes biológicos, radiaciones y sustancias químicas, destacando los carcinógenos ocupacionales como el arsénico, el asbesto, el óxido de etileno, los hidrocarburos aromáticos policíclicos (PHAs) y las aminas aromáticas.
El capítulo dedicado al metabolismo de xenobióticos explica los diferentes procesos de detoxificación del organismo, divididos en tres fases: fase I, fase II y fase III. Se describen las enzimas que participan en cada fase, con especial énfasis en las glutatión transferasas (GSTs), la quinona oxidoreductasa 1 (NQO1), la paraoxonasa 1 (PON1) y la epóxido hidrolasa microsomal 1 (EPHX1).
Posteriormente, se analizan los diferentes mecanismos de reparación del ADN, incluyendo la reparación directa, la reparación por escisión de base (BER), la reparación por escisión de nucleótidos (NER) y la reparación de desapareamiento de bases (MMR). Se describen las enzimas implicadas en cada mecanismo, como XPA y ERCC5. Se estudia también la enzima metionina sintetasa (MS), crucial para la síntesis de metionina, un sustrato esencial para la replicación del ADN.
Schlüsselwörter (Palabras clave)
Linfoma de células B maduras, polimorfismos genéticos, enzimas de metabolización, glutatión transferasas, quinona oxidoreductasa, paraoxonasa, epóxido hidrolasa, reparación del ADN, Xeroderma Pigmentosum, Excision Repair Cross-Complementing, metionina sintetasa, exposición a tóxicos, carcinógenos, estrés oxidativo, factores ambientales, riesgo de cáncer, interacción genes-ambiente.
- Citar trabajo
- Javier Ruiz Cosano (Autor), 2014, Estudio Múltiple de Polimorfismos Genéticos en pacientes de Linfomas de Células B Maduras, Múnich, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/309408
