Einleitung
1 Naturstoffchemie - woher, wohin, wozu ?
Ähnlich der Artenvielfalt in Flora und Fauna hat die Natur auch auf molekularar Ebene eine unübersehbare Vielzahl von Verbindungen hervorgebracht. Besonders "artenreich" ist dabei die Klasse der Sekundärmetabolite im nichttierischen Bereich. Diese Substanzen sind zwar für die Lebensfunktionen des Organismus nicht essentiell, haben jedoch vielfach bemerkenswerte Eigenschaften. So verleihen etwa Farbstoffe den Blumen ihre ästhetische Schönheit, schützen
sich Schierlingspflanzen durch Alkaloide vor Fraß oder verschaffen sich Schimmelpilze durch ihre Antibiotika Wachstumsvorteile gegenüber Bakterien. Auch Sekundärmetabolite ohne erkennbare
Funktion haben sich für den Menschen als nützlich erwiesen, der diese Schatzkammer für seine Gesundheit und zur Verbesserung seiner Lebensqualität nutzt.
Schon vor ca. 4.500 Jahren verwendeten die Ägypter den Indigo zur Blaufärbung von Textilien, den sie aus dem Schmetterlingsblütler Indigofera tinctoria gewannen.[1] Dies geschah freilich noch ohne Verständnis der chemischen Vorgänge beim Herstellen des Pigments über
mehrere Schritte. Ebenso gebrauchten die Spanier seit 1513 die peruanische Chinarinde zur Schmerz- und Fieberbekämpfung, ohne das Chinin als wirksame Substanz erkannt zu haben.[2]
Die natürlichen Farbstoffe waren die ersten Syntheseziele der organischen Chemie am Ende des 19. Jahrhunderts (Baeyer patentierte 1880 die erste Indigosynthese). Die Motivation dieser Forschung war nicht zuletzt eine erfolgreiche Vermarktung des Farbstoffs.[3] Im Gegensatz dazu diente die Darstellung des Chinins 1945 durch Woodward et al.[4] vor allem der endgültigen Klärung seiner ungleich komplexeren Struktur.[5]
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[1] Der Große Brockhaus, 18. Aufl., F. A. Brockhaus, Wiesbaden, 1979.
[2] H. Wagner in Pharmazeutische Biologie: Drogen und ihre Inhaltsstoffe, Vol. 2 [...]
[3] E. Bäumler, Farben Formeln Forscher, Piper Verlag, München, Zürich, 1989.
[4] R. B. Woodward, W. v. E. Döring, J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 860-874.
[5] Als Ersatz für Chinin und Indigo sind inzwischen wirksamere bzw. licht- und waschechtere Präparate synthetisiert worden. [...]
Inhaltsverzeichnis
Zusammenfassung
Einleitung
1 Naturstoffchemie - woher, wohin, wozu ?
2 Stellung und Bedeutung von Pilzen in der Natur
2.1 Standortbestimmung: Pilze zwischen Pflanzen und Tieren
2.2 Unterteilung innerhalb der Pilze in einzelne Klassen
2.3 Myxomyceten (echte Schleimpilze)
Teil A: Naturstoffe aus Myxomyceten
3 Bisindolylmaleinimide - Inhaltsstoffe aus Schleimpilzen
3.1 Allgemeine Übersicht
3.2 Biochemische Vernetzung der Bisindolylmaleinimide untereinander
3.3 Biomimetische Synthesen von Maleinimiden ausgehend von Lycogalsäure
3.4 Ganz besondere Stoffe: Staurosporin, Rebeccamycin und K-252a
3.5 Totalsynthetische Bearbeitung der Materie
3.5.1 Zugänge zu Arcyriarubin und Arcyriaflavin
3.5.2 Totalsynthese von Arcyroxocin A und N-Methylarcyriacyanin
4 Naturstoffe mit Bisindolylstruktur ohne Maleinimid
4.1 Indolocarbazole - Herkunft und Nachweis im Organismus
4.1.1 Funktion des Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptors (AHR)
4.1.2 Interaktion von Indolocarbazolen und anderen Substraten mit dem AHR
4.2 Allgemeines zu Violacein und Desoxyviolacein
5 Untersuchungen zu Bisindolylmaleinimiden aus Schleimpilzen
5.1 Themenstellung
5.2 Bearbeitete Strukturen
5.2.1 Synthesen zu Arcyroxocin A und B
5.2.2 1-Hydroxyarcyroxocin
5.2.3 Arcyroxindol
5.2.4 Staurosporinon
5.2.4.1 Syntheseversuche zu Staurosporinon
5.2.5 Violacein und Desoxyviolacein
5.2.5.1 Synthese von N-Benzyldesoxyviolacein
5.2.5.2 Synthese von Violacein und Desoxyviolacein
5.4 Einordnung der Ergebnisse
Teil B: Stoffwechsel von lipophilen Hefen
6 Biologische und methodische Grundlagen zu den Hefen
6.1 Klassifizierung der Hefen
6.2 Nähere Betrachtung der Malassezia-Hefen
6.3 Besondere Bedeutung von Hefen für die Medizin (spez. Dermatologie)
6.4 Strategien zur Behandlung von Mykosen
7 Medizinische Grundlagen der Hautkrankheit Pityriasis versicolor
7.1 Wie hängen Pityriasis versicolor und Malassezia furfur zusammen ?
7.2 Bisherige Deutungsversuche der Erscheinungsformen von Pityriasis versicolor
7.3 Das Hautpigment Melanin - Biosynthese und ihre Inhibierung
7.4 Themenstellung
8 Untersuchungen zu Metaboliten aus Malassezia-Hefen
8 Neuartige Kulturbedingungen ermöglichen einen neuen Forschungsansatz
8.2 Nachweis einfacher Indolderivate aus dem Rohextrakt
8.3 Strukturaufklärung von Malassezin
8.4 Synthetischer Zugang zu Malassezin
8.4.1 Syntheseplanung
8.4.2 Synthese von Malassezin
8.5 Evaluierung der biologischen Aktivität von synthetischem Malassezin
8.5.1 Untersuchung der inhibitorischen Wirkung von Malassezin auf Tyrosinase
8.5.2 Untersuchung der inhibitorischen Wirkung von Malassezin auf Tyrosinkinasen
8.5.3 Wechselwirkung von Malassezin mit dem AHR
8.6 Untersuchung von weiteren Metaboliten aus Malassezia furfur
8.6 Einordnung der Ergebnisse und Ausblick
Experimenteller Teil
9 Verwendete Geräte, Chromatographie und allgemeine Arbeitsmethoden
1 0 Synthesevorschriften für Arcyroxocin B
1 1 Synthesevorschriften zu Arcyroxindol
1 2 Synthesevorschriften für Violacein und Desoxyviolacein
1 3 Isolierung von Naturstoffen aus Malassezia furfur
1 4 Synthesevorschriften für Malassezin
1 5 NMR- und HPLC-Spektren
1 6 Daten zu den Röntgenstrukturanalysen
Abkürzungen
Literatur
Zielsetzung & Themen
Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Strukturaufklärung und Synthese von Sekundärmetaboliten, die aus Myxomyceten (Schleimpilzen) sowie lipophilen Hefen der Gattung Malassezia gewonnen wurden. Das zentrale Ziel besteht darin, durch präparative organische Synthese diese Naturstoffe in ausreichenden Mengen für biologische Tests bereitzustellen, um deren Struktur, chemische Eigenschaften und biologische Wirkmechanismen – insbesondere als Inhibitoren von Enzymen oder als Agonisten am Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor – fundiert zu untersuchen.
- Synthese und Strukturaufklärung von Bisindolylmaleinimiden aus Schleimpilzen
- Untersuchung des Stoffwechsels und der Metaboliten von Malassezia-Hefen
- Entwicklung neuer Synthesewege für biologisch aktive Naturstoffe (z.B. Malassezin, Arcyroxocin B)
- Analyse der biologischen Aktivität hinsichtlich Tyrosinase-Inhibierung und Rezeptor-Interaktionen
Auszug aus dem Buch
3 Bisindolylmaleinimide - Inhaltsstoffe aus Schleimpilzen
Die Erforschung des Sekundärstoffwechsels der Schleimpilze (allg. Lit.[18-20]) begann Anfang der 80er Jahre mit der Charakterisierung der roten Arcyriarubine und der gelben Arcyriaflavine aus Organismen der Gattung Arcyria durch Steglich et al.[21-23] Die hydroxylierten Verbindungen bilden hierbei die Hauptpigmente (Abb. 3.1). Aufgrund der geringen Größe der Arcyria-Fruchtkörper erfolgte die Strukturaufklärung der ersten Arcyriarubine aus 2 Gramm (!) Biomasse. Das doppelt hydroxylierte Arcyriaflavin D und B1 wurden von Casser[17] bzw. Schmidt[22] aus Dictydiaethalium plumbeum isoliert.
Bei der 2,2'-Verknüpfung von Arcyriarubin zum Arcyriaflavin beobachtet man eine hypsochrome Verschiebung der Lichtabsorption nach gelb. Im Gegensatz dazu tritt bei einer 2,4'-Verknüpfung der Indolsysteme ein bathochromer Shift auf. Der entsprechende Naturstoff ist das blaugrüne Arcyriacyanin 9, das aus Arcyria obvelata isoliert wurde (Abb. 3.2).[19]
Zusammenfassung der Kapitel
1 Naturstoffchemie - woher, wohin, wozu ?: Einführung in die Bedeutung und Funktion von Sekundärmetaboliten in der Natur sowie deren Relevanz für die präparative organische Synthese.
2 Stellung und Bedeutung von Pilzen in der Natur: Systematische Einordnung und Charakterisierung von Pilzen, insbesondere Schleimpilzen und deren Rolle im Ökosystem.
3 Bisindolylmaleinimide - Inhaltsstoffe aus Schleimpilzen: Übersicht über die Klasse der Bisindolylmaleinimide, ihre Biosynthese und die Totalsynthese wichtiger Vertreter wie Arcyriarubin und Arcyriaflavin.
4 Naturstoffe mit Bisindolylstruktur ohne Maleinimid: Behandlung von Indolocarbazolen und verwandten Pigmenten sowie deren physiologische Wirkung, unter anderem auf den Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor.
5 Untersuchungen zu Bisindolylmaleinimiden aus Schleimpilzen: Detaillierte Darstellung der durchgeführten Synthesen und Strukturaufklärungen von spezifischen Naturstoffen wie Arcyroxocin und Staurosporinon.
6 Biologische und methodische Grundlagen zu den Hefen: Grundlagen der Hefeklassifizierung mit Fokus auf die medizinisch relevanten Malassezia-Spezies.
7 Medizinische Grundlagen der Hautkrankheit Pityriasis versicolor: Medizinische Aspekte, Biosynthese des Melanins und Hypothesen zur Rolle von Malassezia furfur bei der Depigmentierung der Haut.
8 Untersuchungen zu Metaboliten aus Malassezia-Hefen: Etablierung neuer Kulturbedingungen und Isolierung sowie Strukturaufklärung von Malassezin als neuem AHR-Agonisten.
Schlüsselwörter
Naturstoffsynthese, Bisindolylmaleinimide, Myxomyceten, Malassezia furfur, Pityriasis versicolor, Malassezin, Indolocarbazole, Totalsynthese, Tyrosinase-Inhibitoren, Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor, Strukturaufklärung, Sekundärmetabolite, Indolderivate.
Häufig gestellte Fragen
Worum geht es in der Arbeit grundlegend?
Die Arbeit beschäftigt sich mit der Isolierung, Strukturaufklärung und Totalsynthese von Sekundärmetaboliten, die aus Schleimpilzen und lipophilen Hefen gewonnen werden.
Welche sind die zentralen Themenfelder?
Die Arbeit gliedert sich in zwei Teile: die Naturstoffe aus Myxomyceten (speziell Bisindolylmaleinimide) und den Stoffwechsel von lipophilen Hefen der Gattung Malassezia.
Was ist das primäre Ziel der Forschungsarbeit?
Das Hauptziel ist die Entwicklung effizienter Synthesewege für die isolierten Naturstoffe, um diese für biologische Untersuchungen in größeren Mengen verfügbar zu machen.
Welche wissenschaftlichen Methoden werden primär verwendet?
Es werden klassische organische Synthesemethoden, moderne spektroskopische Verfahren wie NMR- und Massenspektroskopie zur Strukturaufklärung sowie biotechnologische Kultivierungstechniken eingesetzt.
Was wird im Hauptteil der Arbeit behandelt?
Der Hauptteil beschreibt detailliert die Totalsynthesen komplexer Moleküle, Reaktivitätsstudien und die Untersuchung der biologischen Wirksamkeit, insbesondere als Enzym-Inhibitoren.
Welche Schlüsselbegriffe charakterisieren die Forschung?
Wichtige Begriffe sind Totalsynthese, Indolocarbazole, Myxomyceten, Malassezia furfur, AHR-Agonisten und Pityriasis versicolor.
Welche Bedeutung hat das Molekül Malassezin?
Malassezin wurde aus Kulturen von Malassezia furfur als neuer Naturstoff identifiziert und als erster offenkettiger Agonist am Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor charakterisiert.
Welche Rolle spielen Indolocarbazole bei der Pityriasis versicolor?
Es wird untersucht, ob die durch den Hefepilz Malassezia furfur gebildeten Indolocarbazole für die bei der Krankheit Pityriasis versicolor beobachteten Depigmentierungseffekte auf der Haut verantwortlich sind.
- Quote paper
- Gregor Wille, Dr. (Author), 1999, Synthese und Strukturaufklärung von Sekundärmetaboliten aus Schleimpilzen und lipophilen Hefen, Munich, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/320
