Die Arbeit beschäftigt sich mit dem 2015 entdeckten Peptidantibiotikum Teixobactin.
Es wurde eine konvergente Kombination aus Lösungs- und Festphasensynthese entwickelt, die benutzt wurde, um das Arginin-Derivat des Teixobactin zu synthetisieren. Bei dem behandelten Derivat wurde die nichtribosomale Aminosäure Enduracididin durch das strukturell verwandte Arginin ersetzt.
Die Arbeit beschäftigt sich fast ausschließlich mit klassischer Fest- beziehungsweise Flüssigphasen-Peptidchemie sowie Schutzgruppenchemie.
Inhaltsverzeichnis
I. Einleitung
1. Antibiotika
2. Teixobactin
II. Allgemeiner Teil
1. Arg-Teixobactin
2. Festphasensynthese
III. Zielsetzung
IV. Retrosynthese
V. Ergebnisse und Diskussion
1. Synthese des Cyclotetradepsipeptids 17
2. Synthese des Heptapeptids 18
3. Synthese des Arginin-Derivats 10
VI. Zusammenfassung und Ausblick
VII. Experimenteller Teil
Zielsetzung und Themen der Arbeit
Ziel dieser Bachelorarbeit ist die effiziente Synthese des Arginin-Derivats des resistenzbrechenden Antibiotikums Teixobactin sowie dessen wesentlicher Bausteine. Die Arbeit fokussiert sich auf die Entwicklung einer konvergenten Syntheseroute, um das Arginin-Derivat in ausreichender Menge für biologische Aktivitätsmessungen in einer Kooperation mit der Firma AiCuris bereitzustellen und dabei den Verbrauch der kostspieligen Aminosäure Enduracididin durch eine alternative Strategie zu minimieren.
- Synthese von Arginin-Teixobactin-Derivaten
- Optimierung der Festphasen- und Flüssigphasensynthese
- Entwicklung und Prüfung von Schutzgruppenstrategien
- Untersuchung von Kupplungsreagenzien für die Macrolactamisierung
- Analytische Charakterisierung der synthetisierten Intermediate und Endprodukte
Auszug aus dem Buch
2. Festphasensynthese
Die Festphasensynthese, auch Merrifield-Synthese genannt, wurde 1963 vom amerikanischen Chemiker Robert Bruce Merrifield entwickelt. Für seine Arbeiten wurde ihm 1984 der Nobelpreis für Chemie verliehen.
Ziel einer Festphasensynthese ist der stufenweise Aufbau eines Peptids, also einer Kette von Aminosäuren. Dazu wird eine Aminosäure auf einer Trägerphase, einem polymeren Harz, kovalent verankert und nacheinander mit den gewünschten Aminosäuren gekuppelt, wodurch die Kette Glied für Glied wächst.
Die meisten Harze bestehen aus Polystyrol und 1-2% Divinylbenzol und werden nach der Polymerisation mit sogenannten Linkern versehen. Der Linker ist das Bindeglied zwischen dem Polymer und der ersten Aminosäure. Der Aufbau des Linkers bestimmt auch die Bedingungen unter denen das Peptid vom Harz abgespalten werden kann. Polystyrol kann, wie z.B. beim Merrifield-Harz, durch eine Blanc-Reaktion funktionalisiert werden, die Chlormethylgruppe erlaubt das Anbringen von Aminosäuren.
Es gibt sowohl wiederverwendbare, als auch nicht wiederverwendbare Harze. Der Unterschied liegt darin, ob der Linker während der Abspaltung des Peptids zerstört wird oder anschließend mit einer neuen Aminosäure beladen werden kann.
Zusammenfassung der Kapitel
I. Einleitung: Dieses Kapitel erläutert die Grundlagen von Antibiotika, deren historische Bedeutung und die wachsende Problematik der Antibiotikaresistenz sowie die Entdeckung von Teixobactin.
II. Allgemeiner Teil: Hier wird die Bedeutung von Arginin-Derivaten als Ersatz für die unnatürliche Aminosäure Enduracididin in der Teixobactin-Synthese beschrieben und die theoretischen Grundlagen der Festphasensynthese dargelegt.
III. Zielsetzung: Dieses Kapitel definiert das Ziel der Arbeit, namentlich die Synthese des Arginin-Derivats 10 zur biologischen Evaluierung in Kooperation mit der Firma AiCuris.
IV. Retrosynthese: Hier wird der theoretische Syntheseplan für das Arginin-Derivat 10 durch konvergente Zerlegung in die Bausteine 17 und 18 sowie die Wahl der entsprechenden Schutzgruppen erläutert.
V. Ergebnisse und Diskussion: Dieses Kapitel präsentiert die praktischen Arbeiten zur Synthese des Cyclotetradepsipeptids und des Heptapeptids, die Optimierung der Reaktionsbedingungen und die Diskussion der erzielten Ergebnisse.
VI. Zusammenfassung und Ausblick: Es erfolgt eine abschließende Bewertung der erfolgreich synthetisierten Bausteine und ein Ausblick auf mögliche Optimierungen der Synthesestrategie.
VII. Experimenteller Teil: Dieser Abschnitt beschreibt detailliert die verwendeten Materialien, Apparaturen und die exakten Durchführungsprotokolle für alle synthetisierten chemischen Verbindungen.
Schlüsselwörter
Teixobactin, Arginin-Derivat, Festphasensynthese, Flüssigphasensynthese, Antibiotikaresistenz, Enduracididin, Schutzgruppenstrategie, Macrolactamisierung, Peptidantibiotikum, Syntheseoptimierung, Kupplungsreagenzien, Strukturaufklärung, NMR-Spektroskopie, LC-MS, Wirkstoffforschung
Häufig gestellte Fragen
Worum geht es in dieser Bachelorarbeit grundsätzlich?
Die Arbeit befasst sich mit der chemischen Synthese eines Arginin-Derivats des Antibiotikums Teixobactin, um Alternativen zur Verwendung der schwer zugänglichen Aminosäure Enduracididin zu entwickeln.
Welche zentralen Themenfelder werden bearbeitet?
Zentrale Themen sind die Festphasen-Peptidsynthese, die Flüssigphasen-Kupplung, Strategien zur Schutzgruppenanwendung sowie die Optimierung von Synthesewegen für komplexe Depsipeptide.
Was ist das primäre Ziel der Untersuchung?
Das primäre Ziel ist die Bereitstellung des Arginin-Derivats von Teixobactin in ausreichender Menge, damit dessen biologische Aktivität im Rahmen einer Kooperation mit der Firma AiCuris gemessen werden kann.
Welche wissenschaftlichen Methoden kommen zum Einsatz?
Verwendet werden klassische organische Synthesemethoden, insbesondere die Festphasensynthese nach Merrifield, verschiedene Kupplungsstrategien mittels Reagenzien wie HATU sowie analytische Techniken wie NMR-Spektroskopie und LC-MS zur Charakterisierung.
Was wird im Hauptteil der Arbeit behandelt?
Der Hauptteil dokumentiert die Retrosynthese, die experimentellen Schritte zur Synthese der Bausteine 17 und 18, die Optimierung von Kupplungs- und Entschützungsreaktionen sowie die Analyse der Nebenprodukte.
Was sind die charakteristischen Schlüsselwörter der Arbeit?
Wichtige Schlüsselwörter sind unter anderem Teixobactin, Festphasensynthese, Arginin-Derivat, Enduracididin-Ersatz und Macrolactamisierung.
Warum wird Enduracididin in der Synthese durch Arginin ersetzt?
Enduracididin ist nicht kommerziell erhältlich und erfordert eine aufwendige mehrstufige Synthese. Arginin dient als strukturell ähnliche, kommerziell verfügbare Aminosäure, um die Synthese effizienter zu gestalten.
Welche Probleme traten bei der Festphasensynthese des Heptapeptids auf?
Die Ausbeuten waren unbefriedigend, was teilweise auf das Fehlen einer Schutzgruppe am Glutamin sowie unerwartete Reaktivitäten bei bestimmten Kupplungsschritten zurückgeführt wird.
Warum musste für die Hydrogenolyse eine spezielle Methode entwickelt werden?
Die Standardmethoden führten zur Zersetzung oder zu unerwünschten Nebenreaktionen, weshalb die Reaktionsbedingungen (Katalysatormenge, Zeit, Temperatur) in Essigsäure optimiert werden mussten.
Was ist das Hauptergebnis bezüglich der angestrebten Synthese?
Es konnten erfolgreich die geschützten Bausteine 18 und 20 hergestellt und charakterisiert werden, wobei die vollständige Synthese des Endprodukts aufgrund von Zeitmangel und noch notwendiger Optimierung der finalen Kupplungsschritte abgeschlossen werden musste.
- Quote paper
- Marvin Kemper (Author), 2016, Das resistenzbrechende Antibiotikum Teixobactin. Synthese eines Arginin-Derivates, Munich, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/344710
