Ist die zusätzliche HPV-Impfung von jungen Männern eine Bereicherung?

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

1 Hinführung und Zielsetzung

2 Grundlagen
2.1 Humanes Papillomavirus (HPV)
2.1.1 Epidemiologie
2.1.2 Klassifizierung und Aufbau
2.1.3 Pathogenese
2.1.4 Klinik
2.1.5 Diagnostik
2.1.6 Therapie
2.2 Impfung
2.2.1 Impfstoffe
2.2.2 Impfempfehlung und Impfprävalenz
2.2.3 Nebenwirkungen und Kontraindikationen
2.2.4 Präventive Wirksamkeit

3 Ergebnisse
3.1 Übersicht
3.2 QALY-Ansatz
3.3 Impfpreis
3.4 Impfprävalenz
3.5 Homosexualität
3.6 Klinische Endpunkte
3.7 Impfstoffwirksamkeit
3.8 Transmission

4 Diskussion
4.1 QALY-Ansatz
4.1.1 Vor- und Nachteile
4.1.2 Ethik
4.2 Impfpreis
4.3 Impfprävalenz
4.4 Homosexualität
4.5 Klinische Endpunkte
4.6 Neuer Impfstoff

5 Zusammenfassung und Ausblick

6 Anhang

7 Abbildungsverzeichnis

8 Literaturverzeichnis

Abstract

Title. Is the additional HPV (Human papillomavirus) vaccination for boys a benefit?

Background. Not only women, but also men suffer from HPV associated diseases. However, Australia is the only country that finances HPV vaccination for boys. Cost-effectiveness of vaccinating boys along with girls (genderneutral vaccination) has been analysed several times. The studies come to different conclusions concerning the cost-effectiveness of including boys in a HPV vaccination program.

Objective. To point out different assumptions, which lead to different conclusions among Costeffectiveness studies. To assess how changing these assumptions affects cost-effectiveness of vaccinating boys along with girls.

Methods. Cost-effectiveness studies were scanned for assumptions which had an effect on the studies’ evaluation.

Results. Several assumptions have a direct influence on the studies’ evaluation, such as presumed prevalence efficacy or price of vaccine, clinical outcomes, quality of life and consideration of homosexuality. Whether vaccinating boys along with girls is considered as cost-effective depends on the assumptions’ values. For example, when presuming a high vaccine efficacy in girls, vaccinating boys was considered as less cost-effective, when presuming a low vaccine efficacy in girls.

Conclusion. As the assumption’s values differ internationally, an evaluation for genderneutral vaccination should be performed for each nation, respectively. Due to medical progress, such as new vaccinations, the evaluation should be performed also periodically.

Abkürzungsverzeichnis

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1 Hinführung und Zielsetzung

Das humane Papillomavirus (HPV) wird in erster Linie mit dem Zervixkarzinom assoziiert. Mindestens 99 Prozent der Gebärmutterhalskrebse sind auf den Virus zurückzuführen, sodass die durch Harald zur Hausen vorangetriebene Entwicklung des HPV-Impfstoffes und dessen Vermarktung 2006 einen großen Meilenstein in der Medizin darstellte. Das Leben vieler Frauen weltweit wird durch diese Impfung gerettet. (Suerbaum et al. 2012)

Dass das humane Papillomavirus auch verheerende Folgen für den Mann haben kann, ist allerdings nur wenigen bekannt. Neben Genitalwarzen kann HPV Auslöser von Karzinomen wie beispielsweise des Penis und des Anus sein. (Hartwig et al. 2012a)

Es ist inzwischen wissenschaftlich gesichert, dass die Infektion mit dem HP-Virus aufgrund ihrer Kanzerogenität tödliche Folgen für den Mann haben kann. Immer mehr Länder, in welchen die HPV-Impfung für Frauen verfügbar ist, empfehlen die HPV-Impfung auch für Männer. (ACIP 2011) Allerdings ist Australien zur das einzige Land, in welchem Männern die Impfung durch Finanzierung über öffentliche Mittel zur Verfügung gestellt wird. (Kirby T 2012) In Deutschland beispielsweise müssen Männer aktuell für die HPV-Impfung selbst aufkommen, wenn sie diese wünschen. (Krebsinformationsdienst u. Krebsforschungszentrum 01.09.2014)

Die Hauptursache für die Diskrepanz zwischen den Ländern ist die Uneinigkeit über die Kosten und dem Nutzen der zusätzlichen HPV-Impfung der Männer. Mehrere Wissenschaftler haben diesen Sachverhalt bereits analysiert und die geschlechtsspezifische HPV-Impfung (Impfung der Frauen) gegen die geschlechterneutrale HPV-Impfung (Impfung der Frauen und Männer) abgewogen. Die Wissenschaftler kommen in ihren Studien beziehungsweise Evaluationen allerdings zu unterschiedlichen Schlüssen. Sie sind sich uneins über die Frage, ob beziehungsweise in wie fern eine zusätzliche Impfung der männlichen Bevölkerung für das Gesundheitssystem attraktiv ist.

Die vorliegende Arbeit beleuchtet, warum die Evaluationen zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen, indem sie eine Übersicht über bisherige Evaluationen zur HPV-Impfung beim Mann liefert. Hierbei wird untersucht, welche unterschiedlichen Annahmen (beispielsweise der Impfpreis) bei den Evaluationen zur geschlechtsneutralen Impfung eine Rolle spielen. Zudem wird aufgezeigt, wie die Ausprägung (beispielsweise die Höhe des Impfpreises) dieser jeweiligen Annahmen die Evaluationen beeinflusst beziehungsweise beeinflussen kann. Durch diese Betrachtung wird klar, warum die Evaluationen zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen. Die Diskussion geht darauf ein, welche Ausprägung der jeweiligen Annahmen sinnvoll sein könnte, um sicher entscheiden zu können, ob Männer gegen HPV geimpft werden sollten.

2 Grundlagen

2.1 Humanes Papillomavirus (HPV)

2.1.1 Epidemiologie

Das Humane Papillomavirus (HPV) ist als Auslöser des Zervixkarzinoms bekannt. Im Jahre 2006 erkrankten in Deutschland 5400 Frauen an einem Zervixkarzinom, von denen 1500 dem Krebs erlagen. Weltweit erkranken jährlich 500.000 Frauen am Zervixkarzinom, von welchen über 200.000 daran sterben. (Suerbaum et al. 2012) Aufgrund der hohen Prominenz des HP-Virus im Zusammenhang mit dem Zervixkarzinom wurde lange Zeit die Bürde, die Männer in Zusammenhang mit HPV-Infektionen tragen, übergangen. Etwa 30 % aller neuen Krebsfälle in Europa, welche auf den Virus zurückzuführen sind, tauchen bei Männern auf. Dies entspricht einer Anzahl von über 17.000 Männern in Europa, welche jährlich ein Karzinom aufgrund einer HPV-Infektion entwickeln. (Hartwig et al. 2012b)

2.1.2 Klassifizierung und Aufbau

HP-Viren gehören zu der Familie der Papillomaviridae. Sie haben einen Durchmesser von circa 50 nm, ihre Form gleicht einem Isokaeder. Sie zählen zu den unbehüllten Viren, sind also nicht von einer Lipidhülle umgeben, was sie beständiger gegenüber Desinfektionsmitteln macht. (Suerbaum et al. 2012; Doerr 2008, 29) Die DNA Abschnitte des HPV teilt man in die frühen Gene (engl. „early genes“; E1, E2, E6, E7), welche eine regulatorische Funktion haben, und in die späten Gene (engl. „late genese“; L1 und L2), welche Strukturproteine synthetisieren, ein. (Suerbaum et al. 2012)

Bis dato sind 124 HPV-Typen bekannt. Für diese einigte man sich Ender der 70er Jahre für eine nummerische Nomenklatur. (CDC/NCIRD; Villiers et al. 2004) Das späte Gen L1 ist das meist konservierte Gen des HPV-Genoms und wird daher zur Identifikation neuer HPV-Typen verwendet. Um als neuer HPV-Typ erfasst zu werden, muss die DNA-Sequenz von L1 um mindestens zehn Prozent von dem nächsten verwandten HPV-Typen abweichen. Bei einer Abweichung von zwei bis zehn Prozent spricht man von einem Subtypen, bei einer Abweichung von weniger als zwei Prozent von einer Variante. Eventuell neu entdeckte HPV-Typen werden durch das Referenzzentrum für Papillom- und Polyomaviren der Uniklinik Köln verifiziert. (Villiers et al. 2004)

Die im Genitaltrakt auftretenden HPV-Typen lassen sich in Niedrigrisiko-HPV-Typen und in Hochrisiko-HPV-Typen einteilen. Die am häufigsten auftretenden Niedrigrisiko-HPV-Typen sind Typ 6 und Typ 11. Diese sind häufig Verursacher von Genitalwarzen und niedriggradigen Plattenepithelläsionen im Genitalbereich. Die Hochrisiko-Typen sind häufig Ursache für hochgradige Plattenepithelläsionen und invasive Karzinome im Genitalbereich. 15 HPV-Typen zählen zu den Hochrisiko-HPV-Typen, von welchen die Typen 16, 18, 33, 35, 45, 52 und 58 am häufigsten nachgewiesen werden. (Sweet u. Gibbs 2012, 80)

2.1.3 Pathogenese

2.1.3.1 Übertragung

Die HP-Viren weisen einen strengen Epitheliotropismus auf. (Doerr 2008, 252) Das heißt die Vermehrung erfolgt ausschließlich im differenzierten Plattenepithel von Haut und Schleimhaut. Die Übertragung erfolgt über Mikrotraumen und in aller Regel auf sexuellem Wege. Auch indirekte Übertragungswege wie beispielsweise über infizierte Gegenständige oder den Fußboden werden diskutiert, stellen jedoch allenfalls nur die Ausnahme dar. (Suerbaum et al. 2012) Aufgrund der hohen Durchseuchungsrate innerhalb der Bevölkerung geht man davon aus, dass eine sexuelle Übertragung der HP-Viren nicht nur bei einer akuten Infektion, sondern auch im Rahmen einer persistierenden Infektion möglich ist. Entsprechende Nachweise konnten noch nicht geliefert werden, da das Virus nicht kultivierbar ist. Das Risiko einer Übertragung des Virus kann durch den Einsatz eines Kondoms deutlich gesenkt allerdings nicht gänzlich verhindert werden. (CDC/NCIRD) Neben der sexuellen Übertragung ist die vertikale Übertragung von klinischer Bedeutung. Unter der Geburt können HPV-positive Mütter ihr Neugeborenes infizieren. (Suerbaum et al. 2012)

2.1.3.2 Vermehrung

Die HP-Viren befallen zunächst die Basalzellen des Plattenepithels. Wenige Kopien der viralen episomalen DNA exprimieren hier sogenannte Frühproteine. Diese Frühproteine steuern die Replikation des episomalen Genoms und regen die Zellteilung an. Hierdurch kommt es zu einer Proliferation des Epithels, welche zu unterschiedlichen histologischen Erscheinungsbildern führen können:

- Akanthose: Durch die vermehrte Anzahl an Zellen kommt es zu einer (Verdickung) des Epitels.
- Parakeratose: In der stratum granulosum sind irregulärerweise noch Zellkerne enthalten.
- Hyperkeratose: Schleimhäute (mehrschichtiges unverhorntes Plattenepithel) weisen eine Verhornung auf. Die Haut (Mehrschichtiges verhorntes Plattenepithel) weist eine vermehrte Verhornung auf.
- Hyperparakeratose: Das Plattenepithel weißt sowohl eine Parakeratose, als auch eine

Hyperkeratose auf.

Durch die Infektion der Haut mit HPV kann es sowohl zu benignen Veränderungen wie beispielsweise Genitalwarzen oder zu malignen Veränderungen führen. Dies ist in erster Linie davon abhängig, ob die HPV-DNA in die DNA der Wirtszelle integriert wird, wie es vor allem bei den Hochrisiko-HPV-Typen der Fall ist.

Bei der Warzenbildung wird die Virus-DNA nicht in das Genom der Wirtszelle integriert. Die Frühproteine E6 und E7 binden p53 und pRb und greifen somit in die Regulation des Zellzyklus ein. Die Frühproteine E1 und E2 regen zwar die Replikation der DNA an, zügeln allerdings die Aktivität von E6 und E7. Somit wird die Proliferation nur im geringen Maße durch das Virus verstärkt. Durch die zu schnell ablaufende Proliferation entstehen weniger differenzierte Epithelzellen. Erst in den oberen Schichten werden die späten Gene L1 und L2 gebildet. Es kommt zur Warzenbildung, aus denen komplette und infektiöse Viren frei werden können.

Bei kanzerogenen Geschehen ist die DNA der Hochrisiko-HPV-Typen in der Regel integriert. Dies führt zum einen zu der Zerstörung von dem viruseigenen E2, welches zusammen mit E1 die Aktivität von E6 und E7 regulieren würde. Zum anderen führt die Integration zur Mutagenisierung der zelleigenen teilungsregulatorischen Gene (p53, pRb). (Suerbaum et al. 2012) Die HPV-Infektion alleine ist für eine Tumorentstehung nicht ausreichend. Es werden zusätzliche exogene Faktoren benötigt, was sich in der langen Inkubationszeit von 10 - 20 Jahren niederschlägt. (Hof et al. 2005)

Auch wenn es die hohe Inzidenz nicht vermuten lässt, heilt ein Großteil der HPV-Infektionen spontan ab. Eine geringe Zahl infizierter Personen weisen eine persistierende Infektion auf, welche den größten Risikofaktor für die Entstehung eines Tumors darstellt. (CDC/NCIRD)

2.1.3.3 Immunität

Die Vermehrung des Virus findet innerhalb der Epithelzelle statt ohne diese dabei zu lysieren. Aus diesem Grund fällt die Immunantwort des befallenen Organismus gering aus. Zudem führen die Frühproteine E6 und E7 zu einer Verzögerung der adaptiven Immunantwort. Die Frühproteine stören die Aktivierung der Typ-I-Interferon Expression sowie die Interferon- Signaltransduktion. Dennoch werden die meisten HPV-Infektionen innerhalb von ein bis zwei Jahren eliminiert. (Doerr 2008) Die Infektion mit einem der HPV-Typen schützt nicht vor der Infektion mit anderen Typen. 3 - 43 % der mit HPV Infizierten weisen eine multiple Infektion mit mehreren HPV-Typen auf. (CDC/NCIRD) (Chaturvedi et al. 2011; Cuschieri et al. 2004)

2.1.4 Klinik

2.1.4.1 Übersicht

Das HP-Virus ist nicht nur Verursacher des Zervixkarzinoms sondern vieler weiterer Karzinome. Die Verteilung HPV-assoziierter Malignome in Norwegen gibt einen Eindruck über die prozentuale Verteilung der betroffenen Körperregionen und der Geschlechter spezifischen Erkrankungen. Mindestens jedes fünfte HPV-assoziierte Malignom tritt beim Mann auf. (Abbildung 1)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 1: Prozentuale Verteilung HPV-assoziierter Malignome in Norwegen. Abbildung berücksichtig ausschließlich maligne Neoplasien, keine benigne wie beispielsweise Genitalwarzen; Stand: März 2014. (Burger E, Sy S, Nygard M, Kristiansen I, Kim J, 2)

2.1.4.2 Benigne und Maligne Tumore der Haut

HPV ist als Auslöser für verschiedene Warzenarten bekannt.

Vulgäre Warzen (Verrucae vulgares) treten vor allem an Extremitäten wie Nase und Kinn auf und werden meist durch den HPV-Typen 27 hervorgerufen. Es handelt sich um scharf umschriebene hyperkeratotische Papeln, wobei die Morphologie von der Lokalisation beeinflusst sein kann. So findet man an Handinnenflächen und Fußsohlen aufgrund der mechanischen Beanspruchung meist so genannte Mosaikwarzen.

Plantarwarzen (Verrucae plantares) bohren sich durch den Druck oft dornenartig in die Fußsohlen und werden vornehmlich durch den HPV-Typen 1 hervorgerufen. Plane juvenile Warzen (Verrucae planae juveniles) treten vor allem bei Kindern und Jugendlichen in großen Mengen auf. Es handelt sich um kleine flache rundliche bis ovale Warzen mit stumpfer Oberfläche, die vor allem durch die HPV-Typen 3 und 10 ausgelöst werden. (Doerr 2008)

Die Genitalwarzen, auch Kondylome oder Condylomata acuminata, gehören neben dem Gebärmutterhalskrebs zu den bedeutensten HPV-assoziierten Erkrankungen. In Europa sind jährlich circa 380.000 Männer von Genitalwarzen betroffen. Etwa 85 % davon sind mit den Niedrigrisiko-HPV-Typen 6 und 11 assoziiert. (Hartwig et al. 2012a) Die multiplen papillomatösen Tumore findet man an der Schleimhaut oder der feuchten Haut der äußeren Geschlechtsorgane. Nur sehr selten kommt es zu einer Entartung. (Doerr 2008) Die Genitalwarzen zeigen sich drei Wochen bis maximal acht Monate nach der Infektion und bilden sich im Durchschnitt nach 95 Tagen (Frauen 70 Tage; Männer 116 Tage) zurück. (Hoy et al. 2009)

Generell haben Hautwarzen eine hohe Tendenz zur Selbstheilung. Auch bei sehr langer Persistenz und Exposition gegenüber Sonnenlicht kommt es selten zu malignen Veränderungen. (Doerr 2008)

Die sehr seltenen Warzen Epidermodysplasia verruciformis (EV) werden autosomal-rezessiv vererbt und mit einem hohen Risiko zur Hautkrebsentstehung in Zusammenhang gebracht. Die flachen Warzen persistieren chronisch. Es kommt zu EV-spezifischen makolösen, rötlichbraunen Hautläsionen oder schuppigen Läsionen, meist über den ganzen Körper verteilt. Diese seltene Erkrankung kann durch viele verschiedene HPV-Typen verursacht werden. (Doerr 2008)

2.1.4.3 Anogenitale Tumore

2.1.4.3.1 Gebärmutterhalskarzinom

Mit 270.000 Toten pro Jahr ist das Gebärmutterhalskarzinom die bedeutenste HPV-assoziierte Erkrankung. (World Health Organization) Zudem besteht bei dieser Erkrankung der größte Zusammenhang mit dem HP-Virus. Nahezu alle Gebärmutterhalskarzinome sind Folge einer HPV-Infektion. (Bosch et al. 2002) Der HPV-Typ 16 ist hierbei für über 50 % der Gebärmutterhalskarzinome verantwortlich. (Dillner J and Brown DR 2004 Apr 20) Neben der HPV-Infektion selbst sind Rauchen, weitere Infektionen im Genitalbereich, viele Geburten sowie die langfristige Einnahme von oralen Kontrazeptiva zusätzliche Risikofaktoren für die Entstehung eines Gebärmutterhalskarzinoms. (Robert-Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. Berlin, 2013) Abbildung 2 zeigt die Gebärmutterhalskrebs-Inzidenz sowie -Mortalität in unterschiedlichen Industrieländern. Die Entwicklungsländer finden in dieser Abbildung keine Berücksichtigung. Diese sind von 85 % der durch Gebärmutterhalskrebskarzinom verursachten Todesfälle betroffen. (World Health Organization)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 2 Gebärmutterhalskarzinom Neuerkrankungs- und Sterberaten je 100.000 (Europastandard) im internationalen Vergleich ; 2009 - 2010 (Robert-Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. Berlin, 2013)

2.1.4.3.2 Analkarzinom

In Europa erkranken jährlich über 2000 Männer am Analkarzinom. In 85 % der Analkarzinome liegt eine HPV-Infektion zugrunde. (Hartwig et al. 2012a, 6; Franceschi u. Vuyst 2009) Abbildung

3 zeigt am Beispiel von Großbritannien die Entwicklung der Analkarzinomfälle seit 1975. Frauen sind häufiger vom Analkarzinom betroffen als Männer. Bei Frauen ist die HPV-Prävalenz bei Analkrebs erhöht (Frauen 90,8 %; Männer 74,9 %). (Vuyst et al. 2009) Die Graphik zeigt zudem einen Anstieg der Analkrebsfälle. Dieser Anstieg wird aktuell auf 4,6 % beziehungsweise 3 % jährlich in Europa beziehungsweise in den USA geschätzt. (Hartwig et al. 2012a, 6; Saraiya M. February 24, 2011) 80 % der Analkrebskarzinome könnten durch eine HPV-Impfung verhindert werden. (Vuyst et al. 2009) Wie auch bei dem Gebärmutterhalskrebs sind bei dem Analkrebs die HPV-Typen 16 und 18 vorherrschend. (Vuyst et al. 2009; Hoots et al. 2009; Hartwig et al. 2012a, 6)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 3 Analkarzinom 1975-2011 europäische altersstandardisierte Inzidenzrate je 100.000 Einwohner in Großbritannien; Aufteilung nach Geschlecht. (www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer- statistic/statistics-by-cancer-type/anal-cancer/incidence#heading-Two)

2.1.4.3.3 Vulva- und Peniskarzinome

Bei Vulva- und Peniskarzinomen unterscheidet man verhornende und undifferenzierte Tumore. Vor allem undifferenzierte Tumore werden mit über 50 Prozent maßgäblich durch HPV hervorgerufen.

Über 3000 Männer sind jährlich in Europa vom Peniskarzinom betroffen. Etwa die Hälfte dieser Karzinome werden mit dem HP-Virus in Verbindung gebracht. (Hartwig et al. 2012a) Wobei der HPV-Typ 16 der mit über 60 Prozent am stärksten vertretene HPV-Typ ist. (Miralles-Guri et al. 2009; Heideman, Daniëlle A M et al. 2007)

2.1.4.6 Tumore des Kopfes und des Halses

Zu den Tumoren des Kopfes und des Halses zählen das Mundhöhl-, das Rachen- und das Kehlkopfkarzinom. Von diesem Karzinomarten sind vor allem Männer betroffen. Am Mundhöhlen- und Rachenkarzinom erkranken Männer dreimal so häufig wie Frauen. 2010 erkrankten in Deutschland 3500 Frauen und 9300 Männer am Mundhöhlen- und Rachenkarzinom. Vom Kehlkopfkarzinom sind Männer sogar siebenmal häufiger betroffen als Frauen: In Deutschland entwickelt jede 1200. Frau beziehungswiese jeder 170. Mann ein Kehlkopfkarzinom. Bei der Entstehung von Tumoren des Kopfes und des Halses wird vor allem dem hohen Tabak- und Alkoholkonsum eine hohe Bedeutung zugerechnet. (Robert-Koch- Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. Berlin, 2013) Allerdings werden von den 67.000 jährlichen Kopf- und Halskarzinomfällen bei europäischen Männern etwa 13.000 also 19 Prozent dem HP-Virus zugeschrieben. (Hartwig et al. 2012a) Die höchste ätiologische Assoziation mit HPV nimmt man bei dem Rachenkarzinom an. Gerade bei diesem Karzinom sind HIV-infizierte Homosexuelle signifikant häufiger betroffen als HIV- negative. Das macht den Zusammenhang von Rachenkarzinomen mit HPV wahrscheinlich, da es sich ebenfalls um eine Geschlechtskrankheit handelt. (Mooij et al. 2013) Bei den HPV-positiven Rachenkarzinomen wurde in 87 Prozent der Fälle der Hochrisiko-HPV-Typ 16 nachgewiesen. (Kreimer et al. 2005)

2.1.5 Diagnostik

Um das Vorliegen einer Infektion mit HPV zu diagnostizieren, wird die HPV-DNA in der Regel über PCR oder Hybridisierungstechniken nachgewiesen. Immunoassays wie beispielsweise ELISA konnten sich nicht durchsetzen. (Suerbaum et al. 2012; Hesselink et al. 2005) Die Sensitivität und Spezifität des Nachweisverfahrens ist vor allem von der Körperstelle, von welcher die Probe entnommen wurde, sowie der Art der Probenentnahme (beispielsweise Abstrich oder Gewebsentnahme) abhängig. (CDC/NCIRD)

Der Nachweis von Antikörpern gegen das späte Gen L1 ist vor allem für epidemiologische Studien und Impfstudien hilfreich. Die Antikörper werden nach der Infektion synthetisiert und sind für gewöhnlich noch viele Jahre selbst nach vollständiger Bekämpfung des Virus nachweisbar. (Dillner J and Brown DR 2004 Apr 20)

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