Effekte von einem mit tDCS kombinierten Arbeitsgedächtnistraining auf die neuronalen Korrelate des Arbeitsgedächtnisses bei Senioren

Inhaltsverzeichnis

Zusammenfassung

Abbildungs- und Tabellenverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

1. Einleitung

2. Fragestellung und Hypothesen

3. Methoden

3.1. Studiendesign
3.2. Studienpopulation
3.3. Studienablauf und Messverfahren
3.4. tDCS
3.5. fNIRS
3.6. Daten und statistische Analyse

4. Ergebnisse
4.1. Verhaltensdaten
4.2. fNIRS Daten

5. Diskussion

Literaturverzeichnis

Abbildungs- und Tabellenverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Beschreibung der Stichprobe

Abbildung 2: Schematische Abbildung des Studienablaufs

Abbildung 3: Beispielhafter Ablauf der 1-back, 2-back und 0-back Bedingungen

Abbildung 4: Elektrodenpositionen nach dem 10-20-System

Abbildung 5: Definierte ROI nach Kopf et al. (2011)

Abbildung 6: Vergleich der Hits (Gesamtmittelwerte mit Standardfehler) in den drei Aufgabenbedingungen

Abbildung 7: Stimulations-Gruppenvergleich der Hits (Mittelwerte mit Standardfehler)

Abbildung 8: Akt-prä-Gruppenvergleich der Hits (Mittelwerte mit Standardfehler)

Abbildung 9: Vergleich der Incorrects und Misses (Gesamtmittelwerte mit Standardfehler) in den drei Aufgabenbedingungen

Abbildung 10: Gruppen-Vergleich der Mittelwerte für die Misses (Mittelwerte mit Standardfehler)

Abbildung 11: Vergleich der mittleren Reaktionszeiten für die Hits (Gesamtmittelwerte mit Standardfehler) in den drei Aufgabenbedingungen

Abbildung 12: Vergleich der mittleren Reaktionszeiten für die Hits (Gesamtmittelwerte mit Standardfehler) zwischen den Untergruppen

Abbildung 13: Akt-prä-Vergleich der mittleren Aktivität im VLPFC zwischen den Aufgabenbedingungen (Mittelwerte und Standardfehler)

Abbildung 14: Vergleich der mittleren Aktivität (Gesamtmittelwerte mit Standardfehler) zwischen den Untergruppen

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Geschlechterverteilung innerhalb der Gruppen

Tabelle 2: Mittelwerte und Standardabweichungen: Alters (in Jahren), BDI-2 Summenscores (in Punkten) und Schuljahre (in Jahren) im Gruppenvergleich

Tabelle 3: Vergleich der mittleren Aktivität im VLPFC zwischen den Aufgabenbedingungen

Abkürzungsverzeichnis

AG Arbeitsgedächtnis

Abbildung in dieser eseprobe nicht enthalten

Zusammenfassung

Das Arbeitsgedächtnis (AG) ist eine der kognitiven Funktionen, die mit dem Alter am meisten abnimmt und deshalb schon lange ein wichtiger Gegenstand kognitiver Trainings für ältere Erwachsene ist. Um die AG-Trainings noch effektiver zu gestalten, wurden sie in neueren Studien durch eine transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) unterstützt.

In dieser Arbeit soll untersucht werden, ob die Leistungsverbesserung durch ein AG- Training mittels einer parallel durchgeführten tDCS verstärkt werden kann. Es soll zusätzlich untersucht werden, ob sich die positiven Trainings-Effekte auch in einer veränderten neuronalen Aktivität des Präfrontalcortexes (PFC) nach dem Training zeigen und ob diese Effekte durch die neuronale Ausgangsaktivität (high vs. low activation) vor dem Training moduliert werden.

39 ProbandInnen im Alter von 60 bis 70 Jahren absolvierten sechs Sitzungen mit einem jeweils 30 minütigen adaptiven AG-Training und erhielten parallel eine anodale verum- bzw. sham-tDCS (2mA) über dem linken dorsolateralen Präfrontalcortex. Zu Beginn und am Ende des Trainings wurde die neuronale Aktivität des PFC mittels funktioneller NahinfrarotSpektroskopie (fNIRS) während einer n-back AG-Aufgabe gemessen.

Die Auswertung der Verhaltens- und fNIRS-Daten der n-back Aufgabe zeigte, dass das Training unabhängig von der tDCS zu einer signifikanten Leistungsverbesserung des AG führte, die sich nicht in einer Veränderung der mittleren neuronalen Aktivität des PFC wiederspiegelte. Die neuronale Ausgangsaktivität modulierte die Leistungsverbesserung nur in der 2-back Bedingung, wobei die Gruppe high activation im Gegensatz zur Gruppe low activation bei T3 eine signifikant höhere Genauigkeit mit signifikant geringeren Fehlerzahlen aufwies. Zusätzlich zeigte sich eine überraschende Tendenz dazu, dass die Untergruppe mit einer verum-tDCS und einer niedrigen Ausgangsaktivität als einzige Gruppe nicht vom Training profitierte.

1. Einleitung

Im Jahr 2050 werden weltweit fast 2,1 Milliarden Menschen ihr 60. Lebensjahr erreicht oder überschritten haben, wodurch sich die Anzahl der über 60 Jährigen im Vergleich zum Jahr 2015 (901 Mio.) mehr als verdoppeln wird (United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division, 2015). Mit der steigenden Zahl der Senioren wird auch die Anzahl der Menschen mit Demenz in den nächsten Jahrzehnten stark ansteigen. So wird erwartet, dass die Zahl der Menschen, die mit Demenz leben, sich weltweit bis zum Jahr 2050 fast verdreifachen wird. Nach dieser Schätzung steigt die Anzahl von 46 Millionen Menschen mit Demenz im Jahr 2015 auf ungefähr 131,5 Millionen im Jahr 2050 an (Prince et al., 2015). Durch diese Entwicklung tritt auch die Notwendigkeit der Altersforschung immer weiter in den Vordergrund, vor allem bezogen auf Senioren mit einer milden kognitiven Einschränkung (MCI), da diese eine Vorstufe der frühen Demenz darstellen kann.

Das Hauptmerkmal der MCI besteht in einer kognitiven Leistungsverschlechterung, deren Ausprägung jedoch noch nicht stark genug für die Diagnose einer Demenz ist und die Alltagskompetenz noch nicht einschränkt (Petersen et al., 1999; Petersen, 2004). Die Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit im Alter ist bis zu einem gewissen Grad ein ganz natürlicher Prozess, der jedoch gleichzeitig einen großen Risikofaktor für die Entwicklung einer MCI oder Demenz darstellt. Aus diesem Grund befasste sich die Altersforschung in den letzten Jahren vermehrt mit den im Alter schlechter werdenden kognitiven Funktionen und möglichen Therapieansätzen, wobei ein Fokus auf nicht- pharmakologische Therapien gesetzt wurde (Cotelli, Manenti, Zanetti, & Miniussi, 2012).

Eine sehr wichtige kognitive Funktion, die sich im Alter verschlechtert, ist das Arbeitsgedächtnis (AG) (Craik & Salthouse, 2008; Hultsch, Hertzog, Small, McDonald- Miszczak, & Dixon, 1992). Nach A. Baddeley (1992; 2010; Baddeley, A., & Hitch, G., 1974 ist das AG das System, welches uns mit begrenzter Kapazität erlaubt, verbale und visuospatiale Informationen während einer komplexen Aufgabe im Gedächtnis zu behalten und für den sofortigen Gebrauch zu manipulieren. Es spielt somit vor allem beim logischen Denken, Verstehen und Lernen eine wichtige Rolle. Der Bildungsgrad einer Person korreliert positiv mit der Leistung des AG, das Alter dagegen negativ (Fournet et al., 2012). Der Leistungsabbau des AG beginnt bereits Mitte zwanzig und generalisiert sich über verbale und visuospatiale Aufgaben (Park et al., 2002).

Gründe für die altersbezogene Verschlechterung des AG sind die altersbedingten strukturellen und physiologischen Veränderungen des Präfrontalcortex (PFC), mit dem das AG assoziiert wird (Cohen et al., 1994; D'Esposito, Postle, Ballard, & Lease, 1999; Smith, 1999). Die neuronalen Korrelate des AG liegen vor allem in den beiden Brodmann-Arealen 9 und 46 des linken dorsolateralen Präfrontalcortex (DLPFC) (Courtney, 2004; Karakas et al., 2013). Zu den altersbedingten Veränderungen des PFC zählen der Abbau des Volumens der grauen und weißen Substanz, sowie die Reduktion der metabolischen Aktivität und der neuronalen Dichte (Craik & Salthouse, 2008). Es konnte außerdem mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (Logan, Sanders, Snyder, Morris, & Buckner, 2002; Rypma & D'Esposito, 2000; Stebbins et al., 2002) und Nahinfrarot-Spektroskopie (Hock et al., 1995; Mehagnoul-Schipper et al., 2002; Schroeter, Zysset, Kruggel, & Cramon, 2003) gezeigt werden, dass ältere Menschen bei der Verwendung exekutiver Funktionen, wie dem AG, eine geringere neuronale Aktivität im PFC zeigen als junge Menschen. Zudem kommt es mit zunehmendem Alter zur Abnahme der funktionellen Konnektivität zwischen dem lateralen PFC und dem nigro-striatalen Dopamin-System, was zu einem dopaminergen Rückgang führt und sich ebenfalls negativ auf die Leistung des AG auswirkt (Dreher, Meyer-Lindenberg, Kohn, & Berman, 2008; Erixon-Lindroth et al., 2005; Klostermann, Braskie, Landau, O'Neil, & Jagust, 2012).

Durch die Verschlechterung der Leistung des AG wird auch die effiziente Planung und Durchführung von Alltagsaufgaben immer mehr eingeschränkt. So treten beispielsweise Probleme beim Kopfrechnen oder beim Lese- und Sprachverständnis auf. Letzteres kann eine normale Unterhaltung stark erschweren, da man sich einerseits die Aussage des Gegenübers nicht mehr vollständig einprägen bzw. verarbeiten kann und andererseits den roten Faden in der eigenen Aussage verliert bzw. komplett vergisst. Um diesen negativen Folgen entgegenzuwirken und die Kapazität des AG zu verbessern, wurde inzwischen eine Vielzahl verschiedener kognitiver Trainings entwickelt und getestet (zur Übersicht siehe: Morrison & Chein, 2011). Eine in der Literatur bereits gut etablierte Trainingsaufgabe zur Verbesserung der AG-Kapazität ist die n-back Aufgabe (Cohen et al., 1994). Der positive Effekt der n-back Aufgabe auf das AG wurde für gesunde junge und ältere Erwachsene (Callicott, 1999; Dahlin, Nyberg, Backman, & Neely, 2008; Li et al., 2008; Schmiedek, Lovden, & Lindenberger, 2010) sowie z.B. für Patienten mit Schizophrenie (Diaz-Asper et al., 2008; Egan et al., 2001; Goldberg et al., 2003) mehrfach belegt.

Die Probanden werden bei der Durchführung der n-back Aufgabe angewiesen, auf die Identität oder die Lokalisierung einer Reihe von (non-)verbalen (z.B. Ziffern, Bilder) Stimuli zu achten und anzugeben, ob der aktuell gezeigte Stimulus dem n zuvor gezeigten Stimulus entspricht. Während der Durchführung dieser Aufgabe sind der dorso- und ventrolaterale PFC, der laterale, dorsale cingulate und mediale prämotorische Cortex, der Frontalpol und der mediale und laterale posteriore parietale Cortex stark aktiviert (Cohen et al., 1994; Owen, McMillan, Laird, & Bullmore, 2005). Nach dem n-back Training zeigen sich kurz- und langfristige Leistungsverbesserungen des AG sowie Transfereffekte auf andere AG-Aufgaben (Dahlin et al., 2008; Li et al., 2008; Schmiedek et al., 2010).

In neueren Studien wurde das AG-Training mittels n-back Aufgabe zusätzlich durch eine parallel durchgeführte transkranielle Gleichstromstimulation (transcraniell direct current 10 stimulation, tDCS) unterstützt. tDCS ist ein schmerzfreies, nicht-invasives Hirnstimulationsverfahren, bei dem durch ein nicht-invasives Elektrodenpaar mit einer konstanten Gleichstromstimulation geringer Intensität (1-2 mA) die spontane neuronale Aktivität und die Erregbarkeit moduliert werden. Hierbei führt eine anodale Stimulation (positive Ladung) zu einer Verschiebung des Ruhemembranpotentials in Richtung einer Depolarisation und somit zu einer Steigerung der spontanen neuronalen Feuerungsrate und einer Erregung der Neurone. Eine kathodale Stimulation (negative Ladung) hat den gegenteiligen Effekt und führt zu einer Verschiebung des Ruhemembranpotentials in Richtung einer Hyperpolarisation mit einer reduzierten neuronalen Feuerungsrate und einer Hemmung der Neurone (Arul-Anandam & Loo, 2009; George & Aston-Jones, 2010; Miniussi et al., 2008). Durch dieses Vorgehen kann mittels tDCS auch Einfluss auf die Neuroplastizität genommen werden. Die Neuroplastizität stellt eine wichtige physiologische Basis für die Adaption von Verhalten und Kognitionen dar. Sie wird von Kuo, Paulus & Nitsche (2014) als dynamische, strukturelle und funktionale Reorganisation der zentralen Nervensystem- Konnektivität aufgrund von umweltbedingten und internalen Anforderungen definiert. Durch tDCS kann Neuroplastizität induziert und moduliert werden, um pathologische Plastizität zu reduzieren und physiologische Plastizität zu fördern. Dies kann altersbedingte kognitive Leistungsverschlechterungen reduzieren und die kognitive Rehabilitation fördern (Kuo et al., 2014). Ein großer Vorteil der tDCS sind die vergleichsweise geringen Nebenwirkungen. In einer Studie von Poreisz, Boros, Antal, & Paulus (2007) berichteten die 102 befragten ProbandInnen vor allem ein Kribbeln (70% der ProbandInnen) oder ein leichtes Jucken (30%) unter der Stimulationselektrode sowie eine moderater Ermüdung (35%). Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen (12%), Übelkeit (3%) und Schlafstörungen (1%) traten dagegen nur selten auf.

In den letzten Jahren wurde mehrfach bestätigt, dass schon eine einzelne Sitzung mit anodaler tDCS (15-20 Min., 1-2 mA) über dem linken DLPFC zu einer signifikanten Verbesserung des AG führen kann. Dieser Befund wurde bereits für gesunde junge Erwachsene (Jeon & Han, 2012), für Patienten mit Schizophrenie (Hoy, Arnold, Emonson, Daskalakis, & Fitzgerald, 2014) und mit Depressionen (Oliveira et al., 2013) belegt.

Kombiniert man ein AG-Training mit einer parallel durchgeführten anodalen tDCS über dem DLPFC, kann man ebenfalls eine größere Leistungsverbesserung erzielen und diese gleichzeitig länger aufrechterhalten (zur Übersicht siehe: Berryhill, Peterson, Jones, & Stephens, 2014; Bartrés-Faz & Vidal-Piñeiro, 2016). Diese Befunde konnten bereits mehrfach an gesunden jungen Erwachsenen bestätigt werden (Andrews, Hoy, Enticott, Daskalakis, & Fitzgerald, 2011; Fregni et al., 2005; Mulquiney, Hoy, Daskalakis, & Fitzgerald, 2011; Nikolin, Loo, Bai, Dokos, & Martin, 2015). Auch bei gesunden älteren Erwachsenen (Park, Seo, Kim, & Ko, 2014) und Patienten mit Parkinson (Boggio et al., 2006) ließen sich die oben genannten Effekte eines mit tDCS kombinierten AG-Trainings nachweisen. Dennoch konnten diese Befunde nicht in allen Studien vollständig repliziert werden (Berryhill et al., 2014) und es gibt Hinweise darauf, dass ein mit tDCS kombiniertes AG-Training bei älteren Menschen nur zu positiven Effekten führt, wenn diese einen höheren Bildungsgrad haben (Berryhill & Jones, 2012).

Eine Methode, um die erwünschten Leistungsverbesserungen des AG zu überprüfen, besteht darin, die spezifische Aktivität der mit dem AG assoziierten Hirnareale während einer n-back Aufgabe vor und nach dem AG-Training zu messen. Da die funktionelle Nahinfrarot- Spektroskopie (fNIRS) eine reliable Messung der neuronalen Aktivität erlaubt (Plichta, Herrmann, Baehne et al., 2006; Plichta, Herrmann, Ehlis et al., 2006), wurde sie bereits mehrfach eingesetzt, um die neuronale Aktivität des PFC während der AG-Aufgabe n-back zu messen (Ehlis, Bahne, Jacob, Herrmann, & Fallgatter, 2008; Koike et al., 2013; Li, C., Gong, H., Gan, Z., & Luo, Q., 2005; McKendrick, Ayaz, Olmstead, & Parasuraman, 2014). In einer Studie von Vermeij et al. (2012) wurde beispielsweise die kortikale Aktivität von gesunden jungen (21-32 J.) und älteren (64-81 J.) Erwachsenen während einer verbalen n-back Aufgabe verglichen. Hierbei führte eine erhöhte kognitive Belastung durch eine erhöhte Aufgabenschwierigkeit mit einem höheren n bei beiden Versuchsgruppen zu einer erhöhten Aktivität des PFC.

fNIRS ist eine Technik, die genutzt wird, um die Veränderungen im Blutvolumen und der cerebralen Oxygenierung durch die Analyse der Anteile von emittiertem und reflektiertem Licht zu messen. Die cerebrale Oxygenierung verändert sich, wenn durch regionale neuronale Aktivität der Metabolismus und dadurch der regionale cerebrale Blutfluss (rCBF) erhöht werden. Der gesteigerte rCBF führt zu einer erhöhten Sauerstoffsättigung, wodurch sich die Konzentration des Oxyhämoglobins (O2Hb) erhöht und die Konzentration des Desoxyhämoglobins (HHb) verringert. Durch die fNIRS können hierbei sowohl die Veränderungen im Oxy- als auch im Desoxyhämoglobin gemessen werden. Eine Messung mittels fNIRS hat die Vorteile, dass sie leise, schnell und kostengünstig durchgeführt werden kann. Zusätzlich hat das fNIRS-Gerät ein nur geringes Gewicht und ist während der Messung portabel. Ein weiterer Vorteil der fNIRS sind die vergleichsweise niedrigen gesundheitlichen Risiken, da keine radioaktiven Materialien verwendet werden und auch die Haut nicht beschädigt wird (Cui, Bray, Bryant, Glover, & Reiss, 2011; Goldstein & Naglieri, 2011; Strangman, Culver, Thompson, & Boas, 2002).

2. Fragestellung und Hypothesen

In der aktuellen Literatur bleibt unklar, ob eine tDCS, die parallel zu einem AG- Training durchgeführt wird, tatsächlich zu einer stärkeren Leistungsverbesserung führt als ein AG-Training ohne tDCS. In dieser Arbeit soll deshalb überprüft werden, wie sich ein mit tDCS kombiniertes zweiwöchiges AG-Training auf die AG-Leistung und die neuronalen Korrelate des AG bei gesunden älteren Erwachsenen auswirkt. Hierfür wird anhand der Verhaltens- und fNIRS-Daten aus der prospektiven Längsschnittstudie CATS (Cognitive Ability Training for Seniors) die Verhaltensleistung und die neuronale Aktivität des PFC während einer n-back Aufgabe vor und nach dem AG-Training verglichen. Dies geschieht in Abhängigkeit von der neuronalen Ausgangsaktivität der ProbandInnen zu Beginn des Trainings.

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die positiven Effekte des Trainings durch eine verum-tDCS verstärkt werden können und sich dieser Effekt auch in einer veränderten neuronalen Aktivität des PFC nach dem Training zeigt. Zusätzlich wird die Hypothese aufgestellt, dass die Stärke der Leistungsverbesserung durch die neuronale Ausgangsaktivität der ProbandInnen moduliert wird.

3. Methoden

3.1. Studiendesign

Diese Arbeit verwendet Daten aus der prospektiven Längsschnittstudie Cognitive Ability Training for Seniors (CATS), welche im Labor für Psychophysiologie und funktionelle Bildgebung des Universitätsklinikums Würzburg durchgeführt worden ist. Das Ziel der Studie war die Evaluation der Effekte einer mit tDCS kombinierten neuropsychologischen Übungstherapie bei gesunden, älteren ProbandInnen. Randomisiert und doppelt-verblindet wurden die ProbandInnen entweder der Experimentalgruppe mit einer verum-tDCS (echte Stimulation) oder der Kontrollgruppe mit einer sham-tDCS (Schein- Stimulation) zugeordnet. Es wurde ein gemischtes Studiendesign gewählt, wodurch sowohl intraindividuelle (Prä-Diagnostik vs. Post-Diagnostik) als auch interindividuelle (verum-tDCS vs. sham-tDCS) Unterschiede erfasst werden konnten. Hierfür wurden einerseits die neuropsychologische Leistung vor und nach der Übungstherapie und andererseits die neuronale Aktivität des PFC mittels fNIRS gemessen. Die Studie ist von der Ethikkommission an der Medizinischen Fakultät des Universitätsklinikums genehmigt worden (Aktenzeichen 22/15).

3.2. Studienpopulation

Die Probanden erfuhren durch Flyer und Zeitungsanzeigen von der Studie, woraufhin sie sich frei entscheiden konnten, an dem anonymen und kostenfreien Gedächtnistraining der CATS-Studie teilzunehmen. Auf diese Weise wurden insgesamt 55 gesunde ProbandInnen akquiriert, die allen folgenden Ein- und Ausschlusskriterien entsprachen.

Einschlusskriterien

(1) Schriftliche Einverständniserklärung
(2) Männliche und weibliche ProbandInnen
(3) Alter zwischen 60 und 70 Jahre
(4) Rechtshändigkeit
(5) Deutsche Muttersprache
(6) Klagen und/oder Sorgen über subjektive Gedächtnisstörungen
(7) Keine Auswirkungen der kognitiven Defizite auf den Alltag (ausgenommen: komplexe Aktivitäten des alltäglichen Lebens)

Ausschlusskriterien

(1) Gegenwärtige oder bis zu einem Jahr zurückliegende Manifestation einer schwerwiegenden psychiatrischen (z.B. schizophrene Psychose), neurologischen (z.B. Parkinson-Syndrom, Hirninfarkt oder -blutung) oder internistischen (z.B. Tumor) Erkrankung
(2) Schwere, unkorrigierte Seh- oder Hörstörung, die mit der kognitiven Testung interferiert
(3) Aktuelle Einnahme von Psychopharmaka
(4) Metallteile im Kopf (ausgenommen: im Mund)
(5) Medizinische Implantate wie Herzschrittmacher, Cochlea-Implantate, Infusions- pumpen
(6) Erfüllung der Kriterien einer Demenz in Anlehnung an NINCDS-ADRDA (McKhann et al., 1984), DSM-5 (American Psychiatric Association, 2013) oder ICD-10 (World Health Organization, 1992)

3. Methoden

Bei Erfüllung der Demenz-Kriterien wurden die ProbandInnen über ihre Testergebnisse aufgeklärt und in der Gedächtnisambulanz des Universitätsklinikums Würzburg weiter betreut. Von den 55 ProbandInnen, die alle Ein- und Ausschlusskriterien erfüllten, führten 53 ProbandInnen das Gedächtnistraining vollständig durch. Im Rahmen dieser Arbeit wurden nach weiteren in Abbildung 1 dargestellten Ausschlüssen die Daten von insgesamt 39 ProbandInnen ausgewertet.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

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