Evidenz zur Wirksamkeit von Adhärenz-Interventionen bei HIV-positiven Erwachsenen in der Europäischen Union

Inhaltsverzeichnis

Tabellenverzeichnis

Abbildungsverzeichnis

1 Einleitung
1.1 Problemdarstellung
1.2 Zielsetzung
1.3 Fragestellung

2 Methodik in der Datenerhebung bzw. -auswertung
2.1 Rapid Review
2.2 Qualitätsbewertung

3 Definitionen
3.1 HIV/AIDS
3.1.1 Epidemiologie
3.1.2 Prävalenz/Inzidenz
3.1.3 Übertragungswege
3.1.4 Therapie
3.1.5 Häufige Nebenwirkungen der ART
3.2 Chronische Krankheit
3.3 Adhärenz
3.4 Patientenedukation
3.5 Evidenz

4 Zusammenfassung der Ergebnisse der systematischen Übersichtsarbeiten zur Verbesserung der Adhärenz
4.1 Möglichkeiten der Messung von Adhärenz
4.2 Beratung bzw. Adhärenz bei therapeutischen ART-Einnahme bei HIV-Infektion
4.3 Detaillierte Ergebnisse der Studien aus der EU
4.4 Best practice Empfehlungen für die Praxis

5 Limitationen

6 Diskussion

7 Schluss

Literaturverzeichnis

Anhang

kurzfassung

Hintergrund: Die HIV Epidemie ist mit etwa 36,7 Millionen infizierten Menschen eine der großen Public Health Herausforderungen. Durch regemäßige konsequente Einnahme von Kombinationswirkstoffen ist HIV gut therapierbar. Individuelle Patientenberatung kann zur Verbesserung der Therapieeinnahme und dadurch zur Reduzierung der Weiterübertragung von HIV auf andere Personen beitragen. In dieser Arbeit wird untersucht, welche Adhärenz-Interventionen bei HIV-positiven Personen in der Europäischen Union angeboten werden. Aus der Evidenz zu deren Wirksamkeit werden „best-practice“-Empfehlungen zusammengefasst.

Methode: Ein Rapid Review über Adhärenz-Interventionen bei HIV-positiven Erwachsenen aus der Europäischen Union wurde durchgeführt. In den Online Datenbanken BioMedCentral, BMJ, Cinhal, Cochrane Library, Livivo, Ovid, PsycInfo, Pubmed und Springer wurde nach systematischen Übersichtsarbeiten, publiziert zwischen 2012 – 2017, gesucht.

Ergebnisse: Acht systematische Übersichtsarbeiten erfüllten die Einschlusskriterien. Aus diesen wurden 17 in der EU durchgeführte Einzelstudien extrahiert, analysiert und zusammengefasst. Statistisch signifikante Ergebnisse wurden durch einmal nächtliche Dosierung, Selbstmanagementstrategien, individualisierte Beratung und der Gewährleistung von Ernährung erreicht. Elf Studien berichten positive Adhärenz und/oder positive klinische Ergebnisse durch kognitive Verhaltensstressmanagement, Telefonanrufe, Informations-Motivations-Verhaltens-Skill Modell und patientenbezogene Beratung. Für die Praxis kann die Wichtigkeit der individuellen Patientenberatung abgeleitet werden. Dadurch kann auf psychosoziale, finanzielle, ernährungsbedingte Faktoren, oder Umstände, welche zur Nicht-Adhärenz führen eingegangen werden.

Diskussion: Positive Wirkungsweisen der Adhärenz-Interventionen können in der Literatur identifiziert werden. Weitere Forschung in Bezug auf Langzeit-Adhärenz verbessernde Interventionen ist notwendig.

Stichworte: HIV, Adhärenz, Patientenedukation, Beratung

Abstract

Background: The HIV epidemic is one of the biggest public health challenges with about 36.7 million infected people. By regular consequent intake of combination active ingredients HIV is well treatable. Individual patient counseling can help to improve the use of therapy and thereby reduce the transmission of HIV to other people. In this work it will be examined which adherence interventions are already offered to HIV-positive persons in the European Union. Evidence of their effectiveness summarizes best-practice reccommendations.

Method: A rapid review on adherence interventions in HIV-positive adults from the European Union was performed. The online databases BioMedCentral, BMJ, Cinhal, Cochrane Library, Livivo, Ovid, PsycInfo, Pubmed and Springer were searched for systematic reviews published between 2012-2017.

Results: Eight systematic reviews met the inclusion criteria. From these 17 individual studies conducted in the EU were extracted, analyzed and summarized. Statistically significant results are reported by once-a-day dosing, self-management strategies, individualized counseling, and dietary support. Eleven studies report positive adherence and/or positive clinical outcomes through cognitive-behavioral stress management, telephone calls, information-motivation-behavioral-skill model and patient-related counseling. In practice, the importance of individual patient counseling can be deduced. This may address psychosocial, financial, nutritional factors, or circumstances leading to non-adherence.

Discussion: Positive effects of adherence interventions can be identified in the literature. Further research on long-term adherence enhancing interventions is needed.

Keywords:

HIV, adherence, patient education, counseling

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1 Ein- und Ausschlusskriterien anhand des PICO-Schemas

Tabelle 2 Nebenwirkungen von Truvada®

Tabelle 3 Single Tablet Regimens

Tabelle 4 Adhärenz-Messmethoden

Tabelle 5 Schlussfolgerungen für die Praxis aus den EU-Studien

Tabelle 6 Suchstrategie

Tabelle 7 Literatursuche

Tabelle 8 Systematische Übersichtsarbeiten

Tabelle 9 Systematische Übersichtsarbeiten Teil

Tabelle 10 Datenextraktion EU Studien

Tabelle 11 exkludierte Publikationen

Tabelle 12 AMSTAR Bewertungen der systematischen Übersichtsarbeiten

Abbildungsverzeichnis

Abbildung I HIV neu diagnostizierte Personen im Jahr 2015 in der EU/EEA nach Übertragungsweg

Abbildung II HIV neu diagnostizierte Personen 2015 in der EU/EEA nach Alter und Übertragungsweg

Abbildung III HIV neu diagnostizierte Personen im Jahr 2015 nach Alter und Geschlecht in der EU/EEA

Abbildung IV HIV RNA (Viruslast) Vergleich 2002-2016

1 Einleitung

Eine Infektion mit dem Humanen Immunschwächevirus (Human Immunodeficiency Virus, HIV) ist mit der aktuellen antiretroviralen Therapie (ART) nicht heilbar, jedoch sehr gut behandelbar (vgl. Sweers et al., 2014, S. 4). Die Viruslast, das heißt die Konzentration des Virus im Blut, sinkt durch die ART unter die Nachweisgrenze, wodurch der Virus schwerer übertragen werden kann (vgl. Sweers et al., 2014, S. 6). Je höher die Viruskonzentration im Blut ist, desto schneller erfolgt die Zerstörung des Immunsystems. Die Lebenserwartung der HIV-positiven Personen ist durch konsequente Therapieeinnahme vergleichbar mit der der Allgemeinbevölkerung (vgl. Leiner, 2015, S. 29 und Spinner, 2014, S. 29). Durch die ART wird HIV zu einer gut behandelbaren chronischen Krankheit (vgl. Leiner, 2015, S. 29).

Um die bestmögliche Wirkung der ART zu erzielen ist Adhärenz, das heißt das Festhalten und Einhalten der vereinbarten Therapieziele zwischen der Medizinerin/dem Mediziner und der Patientin/dem Patienten notwendig (vgl. Bogner, 2012, S. 18). Ausschlaggebend dafür ist die Zusammenarbeit von den Betroffenen und dem Gesundheitspersonal (vgl. Laufs et al., 2011, S. 1620).

Im GuKG § 14(1) (2016) werden Beratung und Schulung der Patientin/des Patienten den pflegerischen Kernkompetenzen des gehobenen Dienstes für Gesundheits- und Krankenpflege zugeordnet. In dieser Arbeit werden unterschiedliche allgemeine Maßnahmen, die für Medikamenten Adhärenz bei HIV-positiven Personen in der Europäischen Union (EU) genutzt werden, analysiert. Gemäß § 12(2) trägt der gehobene Dienst für Gesundheits- und Krankenpflege „auf Grundlage wissenschaftlicher Erkenntnisse durch gesundheitsfördernde, präventive, kurative, rehabilitative, sowie palliative Kompetenzen zur Förderung und Aufrechterhaltung der Gesundheit, zur Unterstützung des Heilungsprozesses, zur Linderung und Bewältigung von gesundheitlicher Beeinträchtigung, sowie zur Aufrechterhaltung der höchstmöglichen Lebensqualität aus pflegerischer Sicht bei“.

Wissenschaftlich belegte Erfahrungen werden bei der evidenzbasierten Pflege (evidence based nursing, EBN) genutzt und mit den individuellen Wünschen der Pflegebedürftigen in den Pflegealltag integriert (vgl. Behrens und Langer 2004, S. 21).

Diese Arbeit analysiert Studien, die in der EU durchgeführt wurden. Die EU besteht zurzeit aus den 28 Mitgliedsstaaten Belgien, Bulgarien, Dänemark, Deutschland, Estland, Finnland, Frankreich, Griechenland, Irland, Italien, Kroatien, Lettland, Litauen, Luxemburg, Malta, Niederlande, Österreich, Polen, Portugal, Rumänien, Schweden, Slowakei, Slowenien, Spanien, Tschechische Republik, Ungarn, Vereinigtes Königreich und Zypern (vgl. Europa, 2017).

1.1 Problemdarstellung

Weltweit leben seit Beginn der HIV Epidemie bereits mehr als 70 Millionen HIV-positive Menschen, ca. 35 Millionen starben bereits daran. Ende 2016 lebten ca. 36,7 Millionen HIV-positive Personen (vgl. WHO, 2016). Im Jahr 2015 wurde in Österreich bei 428 Personen, 2016 bei 447 Personen HIV neu diagnostiziert (vgl. Aberle et al., 2016, S. 1, Aberle et al., 2017, S. 6).

Seit Ende der 80er Jahre sind antiretrovirale Substanzen verfügbar. Ab Ende der 90er Jahre wurde eine Kombination aus drei Wirkstoffen verabreicht, welche die HIV Replikation blockieren und die Progression der HIV Infektion verhindern. Dadurch hat die Gesamtmortalität um 86 Prozent abgenommen. Eine vollständige Elimination des HI-Virus und damit eine Heilung sind bislang nicht möglich (vgl. Mossdorf und Hirsch, 2006, S. 1238). Bei der ART handelt es sich um eine lebenslange Therapie, die gewissenhaft und ununterbrochen eingenommen werden muss (vgl. Bogner, 2012, S. 18). Um ein virologisches Versagen und Resistenzentwicklungen bei der HIV Therapie zu verhindern ist Adhärenz Voraussetzung (vgl. Mossdorf und Hirsch, 2006, S. 1238). Für Krolop und Jaehde (2012, S. 99) bedeutet Adhärenz Einhaltung, oder sich an die Vorgaben halten.

Um ein virologisches Versagen der Therapie zu verhindern, wird eine Adhärenz von mehr als 95 Prozent verlangt (vgl. Stellbrink, 2012, S. 1167). Gemäß Esser (2012) versagt die ART umso häufiger, je schlechter die Adhärenz ist.

Durch professionelle Patientenedukation können gemeinsam mit der Patientin/dem Patienten und deren Angehörigen Möglichkeiten erarbeitet werden, welche die Adhärenz erhöhen. Unter dem Begriff Patientenedukation werden die Bereiche Information, Schulung und Beratung zusammengefasst (vgl. Rathwallner, 2013, S. 34). Van Camp et al. (2013) weisen auf die von Krankenpflegepersonal am häufigsten durchgeführte individuelle Beratung hin, die sich als sehr wirksam bei der Verbesserung von Adhärenz erwies. Es wird von Experimenten mit elektronischen Nachrichten und Gruppensitzungen berichtet. Langzeiteffekte der Interventionen waren im Vergleich zu den Kurzzeiteffekten verstärkt. Als Erklärung dieses Ergebnisses wird auf die Verbesserung der Selbstmanagementfähigkeiten und die Entwicklung von Fähigkeiten, um mit Herausforderungen umzugehen, hingewiesen. Krankenpflegepersonal kann durch Beratungsinterventionen zur Verbesserung der Adhärenz beitragen.

Menschen setzen sich gerade bei Krankenhausaufenthalten mit den Themen Gesundheit und Krankheit auseinander, da ein gesundheitliches Defizit den Aufenthalt erforderlich macht. Diese Zeit sollte für Patientenedukation genutzt werden, um es der betroffenen Person und deren Angehörigen zu ermöglichen, eine Erkrankung in den Lebensalltag zu integrieren (vgl. Rusch, 2014, S. 36). Pflegekräfte sind meist die ersten Ansprechpartner für Pflegebedürftige, Patientinnen/Patienten und deren Angehörigen. Beratende Gespräche stellen eine wichtige Aufgabe von Pflegekräften dar, in denen Kontakte aufgebaut und aufrechterhalten werden, sowie informiert, instruiert und angeleitet wird (vgl. Wingchen, 2014, S. 8).

1.2 Zielsetzung

Ziel dieser Arbeit ist es, zu untersuchen welche Interventionen in Bezug auf Medikamenten Adhärenz bei HIV-positiven Personen in der EU bereits durchgeführt werden. Es soll analysiert werden, ob es publizierte Evidenz zur Wirksamkeit dieser Interventionen gibt, um daraus einen „best practice“-Guide zu erstellen. Dieser soll für den Pflegealltag einen Überblick über wirksame, evidenzbasierte Adhärenz-Interventionen liefern.

1.3 Fragestellung

Welche Evidenz zur Wirksamkeit von Adhärenz-Interventionen bei HIV-positiven Erwachsenen in der EU gibt es und welche „best practice“ Kriterien für die Praxis der Adhärenz-Beratung lassen sich aus den Ergebnissen ableiten?

2 Methodik in der Datenerhebung bzw. -auswertung

Es wird ein Rapid Review durchgeführt. Auf die genaue Definition eines Rapid Reviews wird im Kapitel 2.1 eingegangen. Von November 2017 bis Jänner 2018 wurden folgende Datenbanken über das DigiBib-Portal der Donau Universität Krems, nach systematischen Übersichtsarbeiten durchsucht: BioMedCentral, BMJ (Journals Evidence Based Nursing), Cinhal, Cochrane Library, Livivo, Ovid, PsycInfo, Pubmed und Springer. Die genauen Suchbegriffe je Datenbank sind im Anhang I aufgelistet. Die Qualität der eingeschlossenen acht systematischen Übersichtsarbeiten wurde bewertet, anschließend die Daten in einer Excel Tabelle extrahiert (vgl. Schmucker et al., 2012). Die genaue Vorgehensweise der Qualitätsbewertung folgt im Kapitel 2.2. Literatur in deutscher und englischer Sprache, die zwischen 2012 und 2017 publiziert wurde, wird in die Arbeit eingeschlossen. Tabelle 1 zeigt, die Ein- und Ausschlusskriterien der Literatursuche nach dem PICO-Schema (vgl. Kleibel und Mayer, 2011, S. 28, 30):

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Tabelle 1 Ein- und Ausschlusskriterien anhand des PICO-Schemas

2.1 Rapid Review

Rapid Reviews fassen systematische Übersichtsarbeiten zusammen. Systematische Übersichtsarbeiten werden als Goldstandard für Evidenzsynthesen in der evidenzbasierten Medizin bezeichnet. Sie zeichnen sich durch genau festgelegte Methodik, Suche, kritische Bewertung und Analyse von Studien aus (vgl. Nußbaumer, 2016, S. 36). Systematische Reviews fassen den aktuellen Forschungsstand eines bestimmten Themas zusammen und gehen nach definierten Kriterien bei der Ergebnisbewertung und -darstellung vor (vgl. Kleibel und Mayer, 2011, S. 18). Für Rapid Reviews gibt es noch keine einheitliche Definition und Methodik. Sie zeichnen sich durch einen schnellen Überblick über die beste verfügbare Evidenz der vorhandenen Literatur aus (vgl. Nußbaumer, 2016, S. 36). Schmucker et al. (2012, S. V) beschreiben eine Vorgehensweise bei Rapid Reviews. Daten der relevanten Artikel werden extrahiert und systematisch, in Form einer Tabelle (siehe Anhang II) als Vorlage dieser Analyse dargestellt. Eine deskriptive Beschreibung der Ergebnisse erfolgt in Kapitel 4. Die deskriptive Ergebnisdarstellung mit der Qualitätsbewertung ergibt einen Rapid bzw. Quick Review.

2.2 Qualitätsbewertung

Randomisiert kontrollierte Studien haben aufgrund ihres Designs das geringste Verzerrungsrisiko und bilden in der klinischen Forschung den Goldstandard, um etwa die Wirksamkeit oder Sicherheit von Therapien zu evaluieren. Bei systematisch Übersichtsarbeiten kann es durch die Studienauswahl, die Datenextraktion, die Biasbewertung (Verzerrungsrisiko) der Primärstudien und der Datensynthese zu Verzerrungen kommen. Potentielle Mängel von Primärstudien sollten von den Autorinnen/Autoren systematischer Übersichtsarbeiten transparent dargestellt werden (vgl. Schmucker et al., 2017, S. 8, 15).

Bevor Ergebnisse aus systematischen Übersichtsarbeiten genutzt werden, sollten sie kritisch betrachtet und hinsichtlich der Qualität bewertet werden (vgl. Kleibel und Mayer, 2011, S. 111). Durch verschiedene Instrumente lässt sich das Verzerrungsrisiko von systematischen Übersichtsarbeiten bewerten.

Ausschlaggebende Faktoren, ob die Ergebnisse von systematischen Übersichtsarbeiten übertragbar sind, sind die Studienpopulation, die angemessene Beschreibung der Interventionen bzw. Vergleichsinterventionen, die Anwendbarkeit und die Akzeptanz der Interventionen die in den Primärstudien untersucht wurden, der medizinische Kontext und die Relevanz der Endpunkte. Es gibt verschiedene Bewertungsinstrumente von systematischen Übersichtsarbeiten, die meist in Form von Checklisten auf Webseiten zur Verfügung stehen. AMSTAR (Assessment of Multiple SysTemAtic Reviews) ist ein validiertes und das am häufigsten verwendete Instrument zur Bewertung von systematischen Übersichtsarbeiten (vgl. Schmucker et al., 2017, S. 27). In dieser Arbeit wird eine leicht modifizierte deutsche Übersetzung der AMSTAR Checkliste verwendet (siehe Anhang V).

Mit AMSTAR kann die methodische Qualität einer systematischen Übersichtsarbeit bewertet werden, also die Art und Weise der Durchführung (Shea et al., 2007). Um die Relevanz von systematischen Übersichtsarbeiten zur Beantwortung der jeweiligen Fragestellung herauszufinden, sollte die Fragestellung der Übersichtsarbeit mit der Zielfragestellung übereinstimmen. Das Biasrisiko kann durch eine Bewertung der Einschlusskriterien der Studien, die Identifikation und Auswahl der Studien, die Datenextraktion und Bewertung des Verzerrungsrisikos der Studien, sowie der Datensynthese und Ergebnisse eingeschätzt werden. Außerdem wird bewertet, ob die Autorinnen/die Autoren der systematischen Übersichtsarbeiten alle Ergebnisse transparent berichten (vgl. Schmucker et al., 2017, S. 19, 20).

3 Definitionen

In diesem Kapitel wird auf die Begriffe HIV/AIDS, chronische Krankheit, Adhärenz, Patientenedukation und Evidenz eingegangen.

3.1 HIV/AIDS

Die Antikörperbildung auf das HI-Virus zeigt sich in einem positivem HIV-Antikörper Testergebnis. Diese Antikörper sind eine Immunantwort auf HI-Viren und sind drei Monate nach deren Infektion mit größter Sicherheit nachweisbar (vgl. Leichsenring et al., 2008, S. 5). Durch das HI-Virus werden verschiedene Organe verändert bzw. geschädigt wie zum Beispiel der Darm, die Nieren, die Knochen oder das Gehirn. Ohne rechtzeitiger Behandlung kommt es zur schwerwiegenden Schädigung des körpereigenen Abwehrsystems (vgl. Sweers et al., 2014, S. 5). Die CD4-Zellzahl (T4-Zellen, Helferzellen) gibt Auskunft über den Zustand des Immunsystems. Der Normalwert liegt bei 500 bis 1.500 CD4-Zellen/µl (vgl. Leichsenring et al., 2008, S. 25). HI-Viren befallen die CD4-Zellen und vermehren sich in diesen. Gelangen HI-Viren in den Körper, kommt es zu einer Abwehrreaktion, wodurch Antikörper gebildet werden. Die Immunzellen können das Virus nicht vollständig vernichten. Durch HI-Viren werden ein geringer Teil der befallenen CD4-Zellen direkt zerstört, weitere Reaktionen auf die HI-Viren können zu einer eingeschränkten und fehlgesteuerten Abwehrreaktion führen, wodurch die Zahl und Funktionsfähigkeit der CD4-Zellen verringert wird. Je weniger CD4-Zellen im Körper vorhanden sind, desto weniger ist das Immunsystem fähig, vor Krankheiten zu schützen. Ist die Abwehrschwäche weit fortgeschritten, kann es zu lebensbedrohlichen, sogenannten opportunistischen Infektionen kommen. Die HIV Infektion ohne ART entwickelt sich bei Menschen unterschiedlich. Zwischen einzelnen Krankheitsphasen liegen Zeiten ohne körperlicher Beschwerden (vgl. Sweers et al., 2014, S. 5f.). Durch Messung der Virenmenge im Blut (Viruslast, HIV RNA) kann die Aktivität der Viren, das Voranschreiten der HIV Infektion und die Effektivität der antiretroviralen Therapie überprüft werden. Eine Viruslast unter 10.000 Kopien/ml gilt als niedrig, eine Viruslast über 100.000 Kopien/ml als hoch (vgl. Leichsenring, 2008, S. 25). Kurz nach der Ansteckung mit HI-Viren vermehren sich diese sehr stark, wodurch die Ansteckungsgefahr für andere Personen sehr groß ist. In den ersten Wochen der Infektion treten häufig unspezifische Krankheitszeichen wie Fieber, Hautausschlag, Nachtschweiß, Lymphknotenschwellung, Durchfall, Abgeschlagenheit oder Geschwüre im Mund auf. Diese Symptome klingen nach ein bis zwei Wochen wieder ab. Da das Immunsystem in der Lage ist, die Virusvermehrung zu kontrollieren, folgt eine für einige Monate oder Jahre symptomfreie Phase. In dieser Zeit werden das Immunsystem und innere Organe geschädigt, die Anzahl der Helferzellen sowie deren Funktionsfähigkeit nehmen weiter ab. Nach einigen Jahren können Symptome wie z.B. Lymphknotenschwellungen an mehreren Stellen, Nachtschweiß oder lang andauernde Durchfälle auftreten. Von AIDS wird gesprochen, wenn schwere, durch HI-Viren verursachte Krankheiten auftreten wie z.B. Pneumocystis-Pneumonie, eine Form der Lungenentzündung, oder Pilzinfektionen der Speiseröhre. Es kann zu schweren Infektionen mit Herpes Simplex Viren kommen und zu virenbedingten Krebsarten wie z.B. das Kaposi-Sarkom oder Gebärmutterhalskrebs (vgl. Sweers et al., 2014, S. 5-7). Von AIDS wird auch gesprochen, wenn sich der Immunstatus einer Person dramatisch verschlechtert und die CD4-Zellzahl unter 200 Zellen/µl sinkt (vgl. Leichsenring et al., 2008, S. 5). Jede HIV-positive Person ist lebenslang potenziell ansteckungsfähig. Durch die ART wird die Viruslast im Plasma unter die Nachweisgrenze der heute verfügbaren Testverfahren, zurzeit ca. 20 Viruskopien/ml, reduziert, womit die Ansteckungsfähigkeit deutlich reduziert wird. Trotz ART wird die Verwendung von Kondomen, zur Vermeidung der HIV-Übertragung und anderer sexuell übertragbaren Infektionen, empfohlen. Bei einer effektiv behandelten HIV Infektion, d.h. die Viruslast ist seit mindestens 6 Monaten unterhalb der Nachweisbarkeitsgrenze und der Abwesenheit anderer sexuell übertragbarer Infektionen wird eine Übertragung von HIV als gering eingeschätzt (vgl. Robert Koch Institut, 2017).

3.1.1 Epidemiologie

Wie bereits erwähnt lebten weltweit seit Beginn der HIV Epidemie bereits mehr als 70 Millionen HIV-positive Menschen, ca. 35 Millionen starben bereits daran. Ende 2016 lebten weltweit ca. 36,7 Millionen HIV-positive Personen (vgl. WHO, 2016). Im Jahr 2015 wurde bei 29.747 Personen in 31 Ländern der EU bzw. European Economic Area^[1] (EEA) HIV neu diagnostiziert, etwa 810.000 HIV-positive Personen lebten Ende 2015 in der EU/EEA (vgl. ECDC, 2016, S. 1). Von 1985 bis 2016 nahmen in Österreich 8.914 HIV-positive Personen an einer Österreichischen Kohortenstudie teil (vgl. Leierer et al., 2016, S. 10).

3.1.2 Prävalenz/Inzidenz

Bei der Prävalenz handelt es sich um die „ Häufigkeit des Vorliegens eines Ereignisses, z.B. einer Erkrankung, in einer bestimmten Population innerhalb eines bestimmten Zeitraums. Die Prävalenz dient als epidemiologisches Maß zur Charakterisierung des Krankheitsgeschehens in einer bestimmten Population “ (vgl. Pschyrembel Online, 2017). In der Österreichischen Kohortenstudie befanden sich im Jahr 2016 4.541 Personen, die innerhalb der letzten 12 Monate in einem HIV Therapie-Zentrum betreut wurden. Davon erhielten 4.414 Personen, das sind 97,2 Prozent, eine ART (vgl. Leierer et al., 2016, S. 14).

Unter Inzidenz wird die Anzahl an Neuerkrankungsfälle einer bestimmten Erkrankung innerhalb eines bestimmten Zeitraumes, oder ein epidemiologisches Maß zur Charakterisierung des Krankheitsgeschehen in einer bestimmten Population verstanden (vgl. Pschyrembel, 1997, S. 775). Weltweit wurde im Jahr 2016 von 1,8 Millionen HIV-positiven Neuerkrankungen berichtet (vgl. WHO, 2017). Im Jahr 2015 wurde in Österreich bei 428 Personen und 2016 bei 447 Personen HIV neu diagnostiziert (vgl. Aberle et al., 2016, S. 1, Aberle et al., 2017, S. 6).

3.1.3 Übertragungswege

HI-Viren werden sexuell übertragen, indem die Viren auf die Schleimhaut gelangen, sowie durch Blut und Muttermilch. Am häufigsten wird HIV durch kondomlosen Sex übertragen. Das Risiko der HIV Übertragung erhöht sich, wenn bereits eine sexuell übertragbare Infektion wie Syphilis, Tripper (Gonorrhö) oder Herpes vorhanden ist. Grund dafür sind die dadurch verursachten Entzündungen und Schleimhautverletzungen die eine Ein- bzw. Austrittspforte für HIV darstellen können. Außerdem besteht ein sehr hohes Infektionsrisiko, wenn Drogen durch ein von einer anderen Person benutztes Spritzenbesteck verabreicht werden, da die HI-Viren aus infektiösen Blutresten der Spritze direkt in die Blutbahn eindringen können (vgl. Sweers et al., 2014, S. 11ff.).

Im Jahr 2015 wurde in den 31 Ländern der EU/EEA^[2] bei 29.747 Personen HIV neu diagnostiziert. Wie Abbildung 1 zeigt, variiert der Übertragungsweg von dem HI-Virus je nach Gebiet bzw. Land. In Österreich ist der Hauptübertragungsweg von HIV durch MSM (Men who have Sex with Men) mit über 55 Prozent; an zweiter Stelle durch heterosexuellen Kontakt, mit etwa 40 Prozent und an dritter Stelle, mit weniger als 10 Prozent, durch intravenösen Drogenkonsum. In Belgien z.B. sind die Hauptübertragungswege durch MSM und durch heterosexuellen Kontakt, etwa gleich hoch und die Übertragung durch intravenösen Drogenkonsum sehr gering. In Estland und Lettland ist der Hauptübertragungsweg von HIV durch heterosexuellen Kontakt, an zweiter Stelle durch intravenösen Drogenkonsum und an dritter Stelle durch MSM (vgl. ECDC, 2015, S. 1,4).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung I HIV neu diagnostizierte Personen im Jahr 2015 in der EU/EEA nach Übertragungsweg (vgl. ECDC 2015, S. 4)

Der HIV-Übertragungsweg ist auch je Altersgruppe der Personen unterschiedlich, wie Abbildung 2 zeigt. Von 23.417 Personen wurde HIV bei 12.529 Personen durch MSM, bei 9.648 durch heterosexuellen Kontakt und bei 1.240 durch intravenösen Drogenkonsum übertragen. Die Altersgruppe, wo die meisten Infektionen stattfanden ist zwischen 25-39.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung II HIV neu diagnostizierte Personen 2015 in der EU/EEA nach Alter und Übertragungsweg (vgl. ECDC 2015, S. 3)

Wie Abbildung 3 zeigt, wurde in der EU/EEA im Jahr 2015 bei mehr Männern als Frauen HIV neu diagnostiziert. Auch hier zeigt sich die Altersgruppe zwischen 25-39 mit der häufigsten HIV Übertragung (vgl. ECDC, 2015, S. 3).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung III HIV neu diagnostizierte Personen im Jahr 2015 nach Alter und Geschlecht in der EU/EEA (vgl. ECDC 2015, S. 3)

3.1.4 Therapie

Mehr als 19,5 Millionen Menschen erhalten weltweit die ART. 2016 erhielten 53 Prozent der HIV-positiven Personen die ART (vgl. WHO, 2017). Im Jahr 2016 standen bereits mehr als 25 Einzelwirkstoffe als ART zur Verfügung. Eine individualisierte Therapie wird angestrebt (vgl. Stephan, 2016 S. 48). In der Deutsch-Österreichischen Leitlinie zur antiretroviralen Therapie der HIV Infektion (2014, S. 6) wird eine ART bei einer CD4-Zellzahl von unter 350/µl empfohlen und sollte so rasch wie möglich begonnen werden.

Nukleosidische, Nukleotidische und nicht Nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren (NRTI, NtRTI, NNRTI) hemmen bzw. blockieren das Reverse Transkriptase Enzym, welches vom HI-Virus benötigt wird, um seine Erbinformation von der RNA in die DNA umzuschreiben. Protease Inhibitoren (PI) blockieren das Protease Enzym, welches notwendig ist, um aus einzelnen Bausteinen neue HI-Viren zusammenzusetzen. Durch Integrase Inhibitoren (INI) wird das Integrase Enzym gehemmt, welches notwendig ist, um die HIV Erbinformation in die DNA der infizierten Zelle einzubauen (vgl. Leichsenring, 2008, S. 23, 24). Kombinationspräparate vereinfachen die Therapie, durch Reduktion der Tablettenzahl, sowie Einnahmezeitpunkt und fördern dadurch eine notwendige langfristig hohe Adhärenz (vgl. Stellbrink, 2012, S. 1157). In der Deutsch-Österreichischen Leitlinie zur antiretroviralen Therapie (2014, S. 11ff.) werden die aktuellen Wirkstoffe der empfohlenen und alternativen Kombinationen genannt.

Ziele der antiretroviralen Substanzen sind die Viruslast unter 50 Kopien/ml abzusenken, eine Rekonstitution des Immunsystems und ein Anstieg und Stabilisierung der CD4-Zellzahl (vgl. Esser, 2012, S. 17).

Von den 4.541 Personen, die 2016 in der Österreichischen Kohortenstudie aufgenommen waren, haben 91,4 Prozent der Personen eine HIV-RNA (Viruslast) unter 400 Kopien/ml. Abbildung 4 zeigt den Verlauf der Viruslast unter ART vom Jahr 2002 bis 2016. Die Viruslast ≤ 50 Kopien/ml konnte von etwa 50 Prozent auf etwa 90 Prozent gesteigert werden (vgl. Leierer et al., 2016, S. 74).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung IV HIV RNA (Viruslast) Vergleich 2002-2016 (vgl. Leierer et al. 2016, S. 74)

3.1.5 Häufige Nebenwirkungen der ART

Da es zu umfangreich wäre, auf jeden einzelnen Wirkstoff bzw. Medikament der antiretroviralen Therapie betreffend Nebenwirkungen einzugehen, werden am Beispiel von Triumeq® und anschließend Truvada® unerwünschte Wirkungen und Nebenwirkungen erwähnt.

Es kann während einer HIV-Therapie zu einer Gewichtszunahme und zum Anstieg der Blutfette und Blutzuckerwerte kommen. Dies hängt teilweise mit einem verbesserten Gesundheitszustand und Lebensstil zusammen. Bei den Blutfetten sind manchmal die HIV-Arzneimitteln selbst der Grund. Die häufigsten Symptome von Nebenwirkungen sind: Fieber und Hautausschlag. Andere häufige Symptome sind: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauch-/Magenschmerzen, starke Müdigkeit, Gelenk- und Muskelschmerzen, Nackenschwellung, Kurzatmigkeit, Halsschmerzen, Husten, gelegentliche Kopfschmerzen, Bindehautentzündung, Geschwüre im Mund, niedriger Blutdruck, Kribbeln oder Taubheit der Hände oder Füße (vgl. Triumeq, 2017, S. 5, 6).

Tabelle 2 zeigt Nebenwirkungen von Truvada®, einem NRTI, welches auch zur Postexpositionsprophylaxe verwendet wird.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Tabelle 2 Nebenwirkungen von Truvada® (vgl. Truvada, 2017, S. 25,26)

Es gibt über 30 verschiedene Wirkstoffe/Hersteller der ART und auch Generika. Es folgt nur eine beispielhafte Auflistung der modernen „single tablet regimes“ und deren Gegenanzeigen:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Tabelle 3 Single Tablet Regimens (vgl. Gilead, 2016)

Anhand dieser Nebenwirkungen und Gegenanzeigen soll gezeigt werden, wie wichtig eine gute Aufklärung der Patientin/des Patienten durch die Ärztin/den Arzt ist. Außerdem wird auf die Wichtigkeit der Patientenedukation hingewiesen, da bei Beschwerden bzw. Nebenwirkungen die ART nicht abgebrochen, sondern sofort Kontakt mit der behandelnden Ärztin/dem behandelnden Arzt aufgenommen werden soll.

HIV zählt zu den chronischen Erkrankungen. Was generell unter einer chronischen Krankheit verstanden wird, bzw. was berücksichtigt werden sollte, auf das wird jetzt eingegangen.

3.2 Chronische Krankheit

Eine chronische Krankheit ist nicht heilbar, sondern besteht ein Leben lang (vgl. Corbin und Strauss, 2010, S. 101). Corbin und Strauss (2010, S. 21) thematisieren in ihrem Buch die sozialen und psychischen Konsequenzen chronischer Krankheit anhand einer durchgeführten Studie. Es werden die Auswirkungen, der Verlauf und der Umgang mit einer chronischen Krankheit der betroffenen Person und die Partnerin/den Partner untersucht. Die Befragung von chronisch kranken Menschen analysierte die tägliche Bewältigung der chronischen Krankheit in der Familie. Von den Erkrankten und deren Partnerin/Partner ist kontinuierliche Anpassung an die neue Lebenssituation gefordert (vgl. Corbin und Strauss, 2010, S. 27-28). Chronische Krankheiten können bei Menschen in jedem Lebensalter auftreten. Den meisten wird dies erst mit dem Einsetzten von Symptomen bewusst, wobei sich eine chronische Krankheit selten über Nacht entwickelt. Zellveränderungen sind oft schleichend und über Jahre unbemerkt (vgl. Corbin und Strauss, 2010, S. 37). Eine chronische Krankheit zu bewältigen heißt, die Krankheit zu verstehen und die damit verbundenen Einschränkungen und Folgen, bzw. Konsequenzen zu akzeptieren. In der Bewältigung einer chronischen Erkrankung werden verschiedene Phasen beschrieben wie zum Beispiel die Konfrontation, Leugnung, Wut, Trauer, Verhandlung, die Selbstkonfrontation und Akzeptanz (vgl. Corbin und Strauss, 2010, S. 90). Auf verschiedene Adhärenz Definitionen wird jetzt eingegangen.

3.3 Adhärenz

In der Literatur werden verschiedene Definitionen für Adhärenz gebraucht. Bogner (2012, S. 18) beschreibt mit dem Begriff Adhärenz die richtige und regelmäßige Medikamenteneinnahme, die in der Verantwortung der Patientin/des Patienten und der Ärzteschaft liegen. Von Reibnitz et al. (2016, S. 23) beschreiben Adhärenz als Einverständnis der Patientin/des Patienten, mit der Ärzteschaft gemeinsam eine Therapieplanung zu vereinbaren.

Es werden immer potentere Wirkstoffe zur Behandlung von HIV Infektionen entwickelt, für deren Wirksamkeit eine dauerhafte Medikamenteneinnahme Grundvoraussetzung ist. Die HIV-positiven Personen müssen bereit sein die erforderlichen Medikamente regelmäßig und planmäßig einzunehmen. Wird die Therapie nicht adäquat eingenommen, hat dies nicht nur persönliche und gesundheitliche Konsequenzen für die betroffene Person, sondern auch schwerwiegende epidemiologische und sozioökonomische Folgen. Es können Resistenzmutationen des HI-Virus entstehen, was zu klinisch-virologischem Versagen der ART führen kann. Neuinfektionen mit bereits resistenten Viren können folgen, die für die Betroffenen eine ungünstige Prognose bedeuten kann. Eine erhöhte Viruslast, aufgrund einer nicht wirksamen Therapie führt zu einer erhöhten Infektiosität, wodurch mit einer steigenden Rate an opportunistischen Infektionen zu rechnen ist. Aus gesundheitsökonomischer Sicht muss aufgrund der Zunahme von Resistenzbildungen häufig auf teurere Second-Line Therapien zurückgegriffen werden (vgl. Salzberger et al., 2011, S. 89).

Bei der Anamnese können Einflussfaktoren erfragt werden, wie die Einnahmehäufigkeit, ob die Einnahme nüchtern oder mit Mahlzeiten erfolgt, die Interaktionen mit Medikamenten, Naturheilmitteln und Nahrungsmitteln wie z.B. Grapefruit und Knoblauch (vgl. Moosdorf, Hirsch, 2006, S. 1237). Patientinnen und Patienten die eine ART einnehmen sind gefordert diese Therapie in ihrem Tagesablauf zu integrieren. Meist müssen mehrere verschiedene Medikamente mit unterschiedlichen Substanzen in korrekten Zeitabständen eingenommen werden. Oftmals sind Nahrungsrestriktionen erforderlich (vgl. Salzberger et al., 2011, S. 90).

Gemäß Stellenbrink (2012, S. 1167) gehören zur Förderung der Adhärenz das vertrauensvolle Verhältnis zwischen der behandelnden Ärztin/dem behandelnden Arzt und der Patientin/dem Patienten, eine möglichst geringe Tablettenzahl und die Minimierung von Nebenwirkungen.

Die Adhärenz wird in drei Stufen unterteilt. Bei der primären Adhärenz geht es um die Einhaltung der Anforderung, die richtige Medikamentenanzahl täglich oder im vorgeschriebenen mehrtägigen Abstand einzunehmen. Die sekundäre Adhärenz, ob die Medikation im richtigen Zeitabstand zwischen den Einnahmen eingenommen wird und die tertiäre Adhärenz, ob die Patientin/der Patient bei der Medikamenteneinnahme evtl. notwendige diätische Restriktionen einhält (vgl. Salzberger et al., 2011, S. 90).

Die WHO (World Health Organisation) beschreibt fünf Dimensionen, welche die Adhärenz beeinflussen. Zu diesen Dimensionen gehören die individuellen patientenbezogenen, die sozioökonomischen, die krankheitsbezogenen, die therapiebezogenen, sowie die Faktoren des Gesundheitssystems. Personen in Ländern mit geringem Einkommen müssen Prioritäten setzen, z.B. wofür die Familie Geld ausgibt. Signifikanten Effekt auf Adhärenz haben zum Beispiel niedriger sozioökonomischen Status, Bildungsstand, Arbeitslosigkeit, Fehlen von effektiven sozialen Netzwerken, unstabile Lebensbedingungen, große Entfernungen zu dem Therapiezentrum, hohe Transportkosten, hohe Kosten der Medikation, Wissen über die Erkrankung und Therapie, die Rasse oder auch die kulturellen Ansichten und das Alter. Zu den Faktoren des Gesundheitssystems zählen eine fehlende partnerschaftliche Patientin-/Patient-Personalbeziehung, schlechte Kenntnisse über die ART oder Auswirkungen der Adhärenz beim Personal, überarbeitetes Personal und mangelnde Zeitressourcen. Zu den persönlichen krankheitsbezogenen Faktoren gehören das Wissen, die Wahrnehmung, die Auswirkungen und die Erwartungen der Erkrankung. Zu therapiebezogenen Faktoren zählen die Komplexität des Medikamentenregimes, lange Therapiedauer, vorausgegangenes Therapieversagen, Therapieänderungen und Nebenwirkungen. Patientenbezogen sind die Ressourcen, der Wissensstand, die Einstellungen und die Motivation. Damit die Betroffenen in der Lage sind, die Therapie optimal einzunehmen sollen alle fünf Dimensionen berücksichtigt werden. (vgl. WHO, 2003, S. 27ff.).

Faktoren, die zu Nicht-Adhärenz führen sind unter anderem die Komplexität der Therapie, wie zum Beispiel die Anzahl der einzelnen Tabletten, wie oft die Therapie am Tag eingenommen, oder auch was in Bezug auf die Ernährung berücksichtigt werden muss. Auch die Nebenwirkungen der Therapie, psychische Faktoren wie Stress, Depressionen, das Glaubensgebäude und das Wissen über die Erkrankung, aber auch Vergessen und Verwirrtheit kann die Adhärenz beeinflussen (vgl. WHO, 2013, S. 97ff.). Um die Einnahme der Medikamente zu verbessern, sollten die Gründe für eine Nicht-Adhärenz herausgefunden werden. (vgl. Laufs et al., 2011, S. 1617).

Die Adhärenz kann gemessen werden, um zu erkennen wie regelmäßig die ART eingenommen wird. Es gibt unterschiedliche Messmethoden der Adhärenz. In Tabelle 4 werden einige Messmethoden und deren Vor- und Nachteile kurz beschrieben. Die Messmethoden reichen von subjektiven Selbstberichten, Zählen der Tabletten, klinischen Werten bis zur beobachteten Medikamenteneinnahme.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Tabelle 4 Adhärenz-Messmethoden (vgl. Osterberg, 2005:13, zitiert n. Schäfer-Keller et al., 2010, S. 284)

Eine Studie mit 1763 Teilnehmerinnen und Teilnehmern ergab folgende Gründe für Nicht-Adhärenz. Im ersten Monat das Vergessen (40,4 %), Reisen (19,3 %), das Vermeiden von Nebenwirkungen (17,0 %), zu beschäftigt mit anderen Dingen (9,4 %), Krankheit bzw. gesundheitliche Probleme (8,2 %) und zu wenige Tabletten (6,4 %). Nach einem Jahr waren die Gründe das Vergessen (45,1 %), zu beschäftigt mit anderen Dingen (20,7 %), Reisen (22,6 %) und zu wenige Tabletten (14%) (vgl. Safren et al., 2015, S. 238). Ähnliches Ergebnis zeigt die Arbeit von Shubber et al. (2016) wo 125 Studien, mit insgesamt 19.016 Teilnehmerinnen und Teilnehmern betrachtet wurden, um Barrieren für die Adhärenz festzustellen. In 62 Prozent der Studien wurden die Daten mit validierten Fragebögen erhoben. Bei 14 Prozent der Studien wurden objektive Methoden, wie das Zählen der Tabletten, Apotheken-Aufzeichnungen und die Viruslast zum Messen der Adhärenz verwendet. Meist wurde als Definition von Adhärenz keine verpasste und > 95 Prozent eingenommene Dosis gebraucht. Als häufigste Barrieren für Adhärenz bei Erwachsenen wurde das Vergessen (41,4 %), nicht zu Hause zu sein (30,4 %), zu beschäftigt zu sein (29,4 %) und ein Wechsel der täglichen Routine (28,0 %) angegeben. Bei mehr als 15 Prozent der Teilnehmerinnen/Teilnehmer wurde Depression als Barriere berichtet. Außerdem ist eine lange Distanz zur Klinik ein Risikofaktor für eine regelmäßige Betreuung. Da häufig mehrere Barrieren zu überwinden sind wird keine einzige Intervention ausreichen, um eine gute Adhärenz und Virussuppression zu erreichen. Zuerst sollten laut Shubber et al. die Risikofaktoren der Patientin/des Patienten identifiziert werden und dann Unterstützung geboten werden, um die wichtigsten Barrieren zu überwinden.

Nebenwirkungen können sich als eine Barriere darstellen. In einer internationalen systematischen Übersichtsarbeit zeigte sich der Zusammenhang von ART-Adhärenz und spezifischen Nebenwirkungen wie Fatigue, Verwirrtheit, Geschmacksstörungen und Übelkeit. Teilnehmerinnen und Teilnehmer, die diese Symptome bemerkten waren signifikant weniger wahrscheinlich ART adhärent, verglichen mit Teilnehmerinnen/Teilnehmer ohne dieser Nebenwirkungen. Patientinnen und Patienten sollten über die behandlungsbedingten Risiken von Nebenwirkungen zur Beginn oder Änderung der Therapie aufgeklärt werden und eine bestmögliche individuelle Behandlung erhalten (vgl. Al-Dakkak et al., 2013).

Oft wird in Verbindung mit der Medikamenteneinnahme auch der Begriff Compliance verwendet, worunter in erster Linie die Bereitschaft der Patientin/des Patienten, an diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen zuverlässig mitzuwirken verstanden wird (vgl. Salzberger et al., 2011, S. 89). Compliance wird auch mit einer fraglosen Befolgung von ärztlichen Anweisungen durch die Patientin/den Patienten übersetzt und kann auf eine patriarchalisch strukturierte medizinische Versorgung hinweisen (vgl. London, 2010, S. 224, 225).

Was alles zur Patientenedukation gehört, und was bei Beratungen berücksichtigt werden sollte wird jetzt erläutert.

3.4 Patientenedukation

Wie bereits erwähnt, setzt sich die Patientenedukation aus den drei Bereichen Information, Schulung und Beratung zusammen (vgl. London, 2010, S. 21). Oft informieren, schulen und beraten Pflegepersonen, ohne sich dieser Tatsache bewusst zu sein (vgl. Rusch, 2014, S. 36). Patientenedukation kann betroffenen Personen helfen, mit ihrer krankheitsbedingt veränderten Lebenssituation selbständig umzugehen (vgl. Adler, 2013, S. 55). Brenner (2015, S. 109) führte eine Studie zu den Einflussfaktoren und Bedürfnissen der Patientenedukation an 75 Pflegepersonen durch. Trotz positiver Einstellung zur Patientenedukation wird diese oft unsystematisch und unregelmäßig durchgeführt. Eine Ausnahme bildet die Entlassungsvorbereitung, welche systematisch und regelmäßig durchgeführt wird. Als hindernde Faktoren werden Zeitmangel, fehlendes Schulungsmaterial, sowie mangelndes pflegerisches und pädagogisches Fachwissen angegeben. Jetzt wird kurz auf die Unterschiede dieser drei Bereiche eingegangen.

Unter Information wird Wissensweitergabe oder Mitteilung, unter Zuhilfenahme verschiedener Medien verstanden (vgl. London, 2010, S. 21). Schriftliche Informationen können zum Beispiel bei Diagnosestellung, während eines Behandlungsprozesses und bei der Entlassung oder Nachsorge eingesetzt werden. Diese können zum Beispiel Tipps für möglicherweise auftretende Probleme enthalten, oder Zeichen und Symptome einer Krankheit, sowie Nebenwirkungen von Medikamenten beschreiben. Medizinische Tests oder Untersuchungen können erklärt werden, außerdem kann darauf hingewiesen werden, wann eine Ärztin/ein Arzt zu kontaktieren ist (vgl. London, 2010, S. 123).

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^[1] ECDC (das European Centre for Disease Prevention and Control) zählt zur European Economic Area: Belgien, Bulgarien, Dänemark, Deutschland, Estland, Finnland, Frankreich, Griechenland, Irland, Island, Italien, Kroatien, Lettland, Liechtenstein, Litauen, Luxemburg, Malta, Niederlande, Norwegen, Österreich, Polen, Portugal, Rumänien, Schweden, Spanien, Tschechische Republik, Slowakei, Slowenien, Ungarn, Vereinigtes Königreich, Zypern

^[2] WHO European Region: EU/EEA: Belgien, Bulgarien, Dänemark, Deutschland, Estland, Finnland, Frankreich, Griechenland, Irland, Island, Italien, Kroatien, Lettland, Liechtenstein, Litauen, Luxemburg, Malta, Niederlande, Norwegen, Österreich, Polen, Portugal, Rumänien, Schweden, Slowakei, Slowenien, Spanien, Tschechische Republik, Ungarn, Vereinigtes Königreich, Zypern Non-EU/EEA: Albanien, Andorra, Armenien, Aserbaidschan, Bosnien und Herzegowina, Georgien, Israel, Kasachstan, Kirgistan, Kosovo, Mazedonien, Moldawien, Monaco, Montenegro, Russland, San Marino, Schweiz, Serbien, Tadschikistan, Türkei, Turkmenistan, Ukraine, Usbekistan, Weißrussland,